本发明属于有机化学技术领域，涉及一种医药中间体的制备工艺，具体涉及化合物2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法。
背景技术：
2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯是药物合成领域一种重要的结构单元，广泛存在于众多药物结构中，可进一步与醇反应制备2-乙酰基-2-氨基酸类化合物，或合成2-氨基醇类化合物等。目前，化合物2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法较少，如下述方法：tetrahedronletters，第3期，第191-194页，1976年：
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术存在的不足，提供一种2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的新合成方法。本发明的路线是以价格便宜的氨基丙二酸二乙酯为原料经氨基保护，取代，脱单酯、氨基保护基，乙酰化得到目标产物，该路线原料价廉易得，选择性好，原子经济性好，总收率高，非常适合工业化生产。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法，包括以下反应步骤：
具体为：第一步：化合物i氨基丙二酸二乙酯与二碳酸二叔丁酯进行氨基保护得到化合物ii二乙基2-boc-氨基丙二酸；
第二步：化合物ii与溴苄反应得到化合物iii2-(n-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯；
第三步：化合物iii脱去单酯获得化合物iv2-(n-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯；
第四步：化合物iv脱氨基保护基得到化合物v2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯；
第五步：化合物v经乙酰化反应制得化合物vi2-(n-乙酰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯。
更具体地，通过以下步骤制备2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯：
第一步：化合物i氨基丙二酸二乙酯与二碳酸二叔丁酯在第一反应溶剂中进行氨基保护得到化合物ii二乙基2-boc-氨基丙二酸；
第二步：化合物ii在第二反应溶剂中、碱存在下与溴苄反应得到化合物iii2-(n-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯；
第三步：化合物iii在第三反应溶剂中且在碱作用下脱去单酯获得化合物iv2-(n-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯；
第四步：化合物iv脱氨基保护基得到化合物v2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯；
第五步：化合物v在第五反应溶剂中且在乙酰化试剂存在下经乙酰化反应制得化合物vi2-(n-乙酰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯。
其中，所述第一步的第一反应溶剂为醇类溶剂、二氯甲烷、丙酮、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、水中的一种或几种；反应温度为0-60℃，优选室温；所述化合物i与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1-3；该步反应可在碱如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、n-乙基二异丙胺等存在下进行。反应完毕后反应液浓缩、有机溶剂萃取、洗涤、干燥、浓缩得无色油状物。
所述第二步碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠；第二反应溶剂为极性溶剂，如甲醇、乙醇等醇类溶剂，乙腈、丙酮、dmf、dmso、nmp、thf等；所述反应温度10-30℃，优选室温；反应时间为15-24小时，式ii化合物与溴苄的摩尔比为1:1～2，优选1:1.2；后处理步骤为反应毕除去溶剂，加入碱溶液，有机溶剂萃取，合并有机相，干燥、除溶剂得目标产品。
所述第三步中碱为无机碱，如氢氧化钾、氢氧化钠，第三反应溶剂为甲醇、乙醇、水或其混合物；所述反应温度为-5℃-室温；化合物iii与碱的摩尔比为1:1-2；后处理步骤为反应结束后除去溶剂，有机溶剂(二氯甲烷)萃取，水相酸化至ph值为2，随后二氯甲烷萃取、干燥、浓缩得目标产品。
所述第四步脱氨基保护基试剂为三氟乙酸(tfa)或氯化氢气体，所述第四反应溶剂为二氯甲烷，化合物iv与脱氨基保护基试剂的摩尔比为1：1-3；反应温度为0℃-室温；后处理为反应结束后加入碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，洗涤、浓缩得目标产物。
所述第五步乙酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯；所述反应中还可以存在缚酸剂，如三乙胺、碳酸钾、碳酸铯等，所述第五反应溶剂为二氯甲烷、水，化合物iv与乙酰化试剂的摩尔比为1:1.1-2；反应温度为室温；后处理为反应完毕，加入二氯甲烷、少量酸洗涤，有机相干燥浓缩得目标产品。
相对于现有技术，本发明提供的2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法具有如下优势：本发明原料易得、成本低、反应简单、收率高，可操作性强，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合优选实施例对本发明进行详细说明，但本发明不仅限于以下实施例。
实施例1
冰浴下，将氨基丙二酸二乙酯(17.5g，0.1mol)和三乙胺(20g，0.2mol)、250ml二氯甲烷、二碳酸二叔丁酯(26g，0.12mol)加入三颈瓶中，逐渐升至室温并于该温度下搅拌反应，tlc监测反应结束。反应毕，减压蒸除溶剂，残余物中加入二氯甲烷萃取(200ml×2)，所得有机相经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得无色油状二乙基2-boc-氨基丙二酸27g(收率98％)。
冰浴下，将二乙基2-boc-氨基丙二酸(27.5g，0.1mol)、dmf(200ml)加入三颈瓶中，随后搅拌下分批加入氢化钠(4.8g，0.12mol)，随后将混合液升至室温，加入溴苄(19g，0.11mol)，该反应液在室温下搅拌5小时，tlc监测反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，二乙醚萃取(150ml×2)，合并有机相，经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得目标产品2-(n-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯29.5g(收率80％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.28(t,j＝7.1hz,6h),1.48(s,9h),3.62(s,2h),4.17-4.35(m,4h),5.74(brs,1h),7.04-7.06(m,2h),7.21-7.30(m,3h)。
2-(n-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯(36.5g，0.1mol)，乙醇(100ml)于0℃加入三颈瓶中，随后逐滴加入氢氧化钾水溶液(0.12mol)，升至室温反应1小时，待反应毕，减压除去溶剂，浓缩物用水(100ml)稀释，二氯甲烷萃取(200ml×2)移除未反应的二酯化物，水相用盐酸酸化至ph为2，随后再用二氯甲烷萃取(150ml×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩得白色固体状2-(n-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯44.3g(收率96％)。mp64℃.1hnmr(400mhz,meod)δ1.27(t,j＝7.0hz,3h),1.48(s,9h),3.50-3.55(m,2h),4.15-4.31(m,2h),7.06-7.08(m,2h),7.19-7.24(m,3h)。
将2-(n-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯(46.1g，0.1mol)的二氯甲烷溶液(150ml)加入三颈瓶中，随后加入三氟乙酸(12.54g，0.11mol)，所得混合液室温搅拌10小时，反应结束后用碳酸氢钠溶液淬灭(100ml)，随后用二氯甲烷(150ml×2)萃取，所得有机相经碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得目标产品2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯34.3g(收率95％)1hnmr(400mhz,meod)δ1.06(t,j＝7.0hz,3h),2.49(q,j＝7.0hz,2h),3.15-3.40(m,2h),6.99-7.24(m,2h),7.24-7.40(m,3h)。
0℃下，二氯甲烷(200ml)加入三颈瓶中，随后加入2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯(36.1g，0.1mol)、三乙胺(30.3g，0.3mol)，再加入乙酰氯(7.85g，0.1mol)，升至室温搅拌至反应完全。待反应毕，反应液中加入二氯甲烷(100ml)稀释、1m盐酸洗涤，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩纯化得白色固体状目标产品26.5g(收率96％,纯度98.2％)。mp126℃,1hnmr(400mhz,cd3od)δ1.26(t,j＝7.1hz,3h),1.99(s,3h),3.54[a(ab),jab＝13.8hz,1h],3.60[b(ab),jab＝13.8hz,1h],4.17-4.28(m,2h),7.04-7.06(m,2h),7.18-7.27(m,3h)。
实施例2
冰浴下，将氨基丙二酸二乙酯(17.5g，0.1mol)和三乙胺(20g，0.2mol)、250ml甲醇、二碳酸二叔丁酯(26g，0.12mol)加入三颈瓶中，逐渐升至室温并于该温度下搅拌反应，tlc监测反应结束。反应毕，减压蒸除溶剂，残余物中加入二氯甲烷萃取(200ml×2)，所得有机相经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得无色油状二乙基2-boc-氨基丙二酸26.7g。
冰浴下，将二乙基2-boc-氨基丙二酸(27.5g，0.1mol)、nmp(200ml)加入三颈瓶中，随后搅拌下分批加入氢化钠(4.8g，0.12mol)，随后将混合液升至室温，加入溴苄(19g，0.11mol)，该反应液在室温下搅拌5小时，tlc监测反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，二乙醚萃取(150ml×2)，合并有机相，经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得目标产品2-(n-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯29.3g。
2-(n-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯(36.5g，0.1mol)，乙醇-水(100ml，1:1)于0℃加入三颈瓶中，随后逐滴加入氢氧化钾水溶液(0.12mol)，升至室温反应1小时，待反应毕，减压除去溶剂，浓缩物用水(100ml)稀释，二氯甲烷萃取(200ml×2)移除未反应的二酯化物，水相用盐酸酸化至ph为2，随后再用二氯甲烷萃取(150ml×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩得白色固体状2-(n-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯44g。
将2-(n-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯(46.1g，0.1mol)的二氯乙烷溶液(150ml)加入三颈瓶中，随后加入三氟乙酸(12.54g，0.11mol)，所得混合液室温搅拌9小时，反应结束后用碳酸氢钠溶液淬灭(120ml)，随后用二氯甲烷(150ml×2)萃取，所得有机相经碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得目标产品2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯33.9g。
0℃下，二氯甲烷(200ml)加入三颈瓶中，随后加入2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯(36.1g，0.1mol)、碳酸钾(30.3g，0.3mol)，再加入乙酰氯(7.85g，0.1mol)，升至室温搅拌至反应完全。待反应毕，反应液中加入二氯甲烷(100ml)稀释、1m盐酸洗涤，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩纯化得白色固体状目标产品26.3g(收率95.2％,纯度98％)。
实施例3
冰浴下，将氨基丙二酸二乙酯(17.5g，0.1mol)和n-乙基二异丙胺(25.8g，0.2mol)、200ml乙醇、二碳酸二叔丁酯(26g，0.12mol)加入三颈瓶中，逐渐升至室温并于该温度下搅拌反应，tlc监测反应结束。反应毕，减压蒸除溶剂，残余物中加入二氯甲烷萃取(200ml×2)，所得有机相经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得无色油状二乙基2-boc-氨基丙二酸26.5g。
冰浴下，将二乙基2-boc-氨基丙二酸(27.5g，0.1mol)、甲醇(200ml)加入三颈瓶中，随后搅拌下分批加入甲醇钠(6.48g，0.12mol)，随后将混合液升至室温，加入溴苄(19g，0.11mol)，该反应液在室温下搅拌5小时，tlc监测反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，乙酸乙酯萃取(150ml×2)，合并有机相，经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得目标产品2-(n-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯29.1g。
2-(n-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯(36.5g，0.1mol)，甲醇(100ml)于0℃加入三颈瓶中，随后逐滴加入氢氧化钾水溶液(0.12mol)，升至室温反应1小时，待反应毕，减压除去溶剂，浓缩物用水(100ml)稀释，二氯甲烷萃取(200ml×2)移除未反应的二酯化物，水相用盐酸酸化至ph为2，随后再用二氯甲烷萃取(150ml×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩得白色固体状2-(n-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯44g。
将2-(n-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯(46.1g，0.1mol)的二氯乙烷溶液(150ml)加入三颈瓶中，随后加入三氟乙酸(12.54g，0.11mol)，所得混合液室温搅拌10小时，反应结束后用碳酸氢钠溶液淬灭(100ml)，随后用二氯甲烷(150ml×2)萃取，所得有机相经碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得目标产品2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯34.3g。
三颈瓶中加入2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯(36.1g，0.1mol)、乙酸酐(10.2g，0.1mol)，水100ml，室温搅拌3小时至反应完全。待反应毕，反应液中用乙酸乙酯萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩纯化得白色固体状目标产品25.6g(收率92.7％，纯度98％)。
以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域技术人员应当理解，对本发明在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。