本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法。
背景技术：
4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是治疗痛风药物非布索坦，头孢托仑匹酯的关键中间体，现阶段制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯主要有以下几种方法：将二硫化碳和氨气首先反应生成氨基甲磺酸盐，然后和2-氯乙酰乙酸乙酯反应，生成含硫中间体，最后用双氧水氧化含硫中间体得到4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，该路线使用到易燃易爆的二硫化碳和氨气，同时双氧水氧化易产生副产物；以2-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，在乙醇中和硫脲进行反应，生成2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，然后进行重氮化反应得到4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，该路线使用含磷化合物，大规模处理环保难度大。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种操作方便、成本低的合成4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)硫代甲酰胺合成：四氢呋喃和五硫化二磷在室温下搅拌，待五硫化二磷分散溶解，冷却至室温后投入甲酰胺，室温搅拌1～2小时，反应液浓缩至干，加入稀氢氧化钠调ph＝8～9溶解固体，处理溶解液得黄色油状液体硫代甲酰胺；
(2)环合：在反应瓶中投入硫代甲酰胺、无水乙醇和2-氯乙酰乙酸乙酯，升温至回流2～3小时，反应液浓缩至干，加水溶解固体，处理溶解液得白色固体4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
进一步的，步骤1中加入五硫化二磷和甲酰胺的摩尔比为1：2～5。
进一步的，步骤1的处理溶解液采用以下步骤：用乙酸乙酯提取5次，合并有机层，用饱和食盐水漂洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状液体硫代甲酰胺。
进一步的，步骤2中加入硫代甲酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1～2。
进一步的，步骤2的处理溶解液采用以下步骤：用乙酸乙酯提取2～3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得红色油状液体；减压精馏，去前馏份，正馏份加少量石油醚，冷冻析晶，过滤，得白色固体4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
本发明提供了一种成本低，操作方便的合成4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法。该路线避免使用到易燃易爆的二硫化碳和氨气，同时避免了双氧水氧化产生副产物。
附图说明
图1是实施例1制备的4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
3l反应瓶配机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗，在冰水浴下加入2.5l四氢呋喃、135.6g硫化磷，控制温度在10℃以下，滴加50g甲酰胺，升温至室温，反应2小时。减压浓缩至干。用5％naoh溶液溶解固体，用乙酸乙酯提取5次，每次300ml。合并有机层，用饱和食盐水漂洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状液体53g。
2l反应瓶配机械搅拌，冷凝管和温度计，加入53g硫代甲酰胺，178g2-氯乙酰乙酸乙酯和1000ml无水乙醇，升温至回流，保温3小时。减压浓缩至干，加水溶解固体，用乙酸乙酯提取3次，每次200ml。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得红色油状液体。减压精馏，去前馏份，正馏份加少量石油醚，冷冻析晶，过滤。得白色固体4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯138g，摩尔收率：57.1％。
所制得产物的质谱图见图1，质谱图显示，10.28分钟目标离子[es+]质核比为172.3，与分子量171.22一致。
实施例2
3l反应瓶配机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗，在冰水浴下加入2.5l四氢呋喃、135.6g硫化磷，控制温度在10℃以下，滴加50g甲酰胺，升温至室温，反应2小时。减压浓缩至干。用5％naoh溶液溶解固体，用乙酸乙酯提取5次，每次300ml。合并有机层，用饱和食盐水漂洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状液体55g。
2l反应瓶配机械搅拌，冷凝管和温度计，加入55g硫代甲酰胺，185g2-氯乙酰乙酸乙酯和1000ml无水乙醇，升温至回流，保温3小时。减压浓缩至干，加水溶解固体，用乙酸乙酯提取3次，每次200ml。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得红色油状液体。减压精馏，去前馏份，正馏份加少量石油醚，冷冻析晶，过滤。得白色固体142g，摩尔收率：58.7％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式的限制。凡是依据本发明的技术和方法实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明的技术和方法方案的范围内。