本申请是申请号为201480048856.4，申请日为2014年08月19日，发明名称为“c-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用”的中国专利申请的分案申请。本发明属于药物
技术领域：
，具体涉及一种c-芳基葡糖苷衍生物，其制备方法及其在医药上的应用。
背景技术：
：糖尿病是一种代谢紊乱，复发性或持续性的高血糖症。血糖水平异常可导致严重的长期并发症，包括心血管疾病、慢性肾功能衰竭、视网膜损伤、神经损伤、微血管损伤和肥胖。在糖尿病治疗的早期阶段，饮食控制和运动疗法是首选的血糖控制方案。当这些方法难以实现对血糖的控制时，则需要使用胰岛素或者口服降糖类药物进行治疗。目前己有多种降糖药物用于临床治疗，包括双胍类化合物，磺酰脲类化合物，胰岛素耐受改善剂以及α-葡糖苷酶抑制剂等。但上述药物由于各自不同的副作用，均无法满足长期治疗的需要。例如，双胍类化合物易引起乳酸性酸中毒；磺酰脲类化合物会导致低血糖症状；胰岛素耐受改善剂易诱发水肿及心脏衰竭，而α-葡糖苷酶抑制剂会引起腹痛、腹胀、腹泻等症状。鉴于上述情况，人们迫切希望开发出一种更为安全有效的新型降糖药物用以满足糖尿病的治疗需要。研究发现，细胞对葡萄糖转运过程的调节主要通过促葡萄糖转运蛋白(gluts)(被动转运)和钠依赖型葡萄糖共转运蛋白(sglts)(主动转运)这两个蛋白家族成员来实现。其中sglts家族中具有葡萄糖转运功能的成员主要分布于肠道和肾脏的近端小管等部位，进而推断其在肠葡萄糖的吸收和肾脏葡萄糖的重摄取等过程中均发挥着关键作用，因而使其成为治疗糖尿病的理想潜在靶点之一。具体而言，家族成员sglt-1蛋白主要分布于小肠的肠道粘膜细胞，在心肌和肾脏中也有少量表达。它主要协同gluts蛋白调节葡萄糖的肠道吸收过程。而另一成员sglt-2，因其在肾脏中的高水平表达，主要负责葡萄糖肾脏重摄取过程的调节，即尿液中的葡萄糖在经过肾小球过滤时可主动附着于肾小管上皮细胞并通过sglt-2蛋白转运进胞内被重新利用。在这一过程中，sglt-2负责了90％的重吸收过程，剩余的10％则由sglt-1完成。sglt-2作为主要转运蛋白这一理论在动物试验中也得到了进一步证实。通过使用特异性sglt-2反义寡聚核苷酸抑制大鼠肾皮质细胞中的sglt-2mrna水平，可以明显抑制大鼠的肾葡萄糖重摄取过程。基于这些研究发现可以推断，如果开发出一种sglts(sglt-1/sglt-2)蛋白抑制剂，就有可能通过调节其葡萄糖转运功能，一方面能实现控制肠道葡萄糖的吸收，另一方面则能抑制肾脏葡萄糖的重摄取，加强葡萄糖从尿液中的排出，发挥较为系统性的降糖作用，从而成为治疗糖尿病的理想药物。此外，研究还发现sglts蛋白抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗，如视网膜病变、神经病、肾病、葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、高胰岛素血症、高血脂、肥胖等。同时sglts蛋白抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，在不影响药效的情况下，降低用药剂量，从而避免或减轻了不良反应的发生，提高了患者对治疗的顺应性。综上所述，作为新型的糖尿病治疗药物，sglts蛋白抑制剂有着良好的开发前景。因此，急需开发出一种疗效、药代性质良好，安全性高的化合物用于糖尿病及相关代谢紊乱疾病的治疗。技术实现要素：本发明的目的在于解决上述技术问题，一方面提供一种如通式i所示的化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐：其中：环a选自与苯基稠合成的5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元芳基或5-7元杂芳基，其中5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元芳基或5-7元杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代，其中所述c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基或5-10元杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代；r1、r2、r3、r4各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基、c3-8环烷氧基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12；其中所述c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基或5-10元杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代；或者，r1和r2或者r2和r3与相连接的苯基稠合成5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元芳基或5-7元杂芳基，其中5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元芳基或5-7元杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代；r5和r6各自独立地选自氢、氘原子、卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷氧基、三卤甲基、二卤甲基；r7、r8各自独立地任选进一步被一个或多个选自氢、氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代，其中所述c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基或5-10元杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代；r9、r10各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基、c3-8环烷氧基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12；或者，r9和r10与相连接的环稠合成5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元芳基或5-7元杂芳基，其中5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元芳基或5-7元杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代；r11、r12、r13选自氢或cl-4烷基；x选自氧或硫；m、n、p为0、1或2。作为进一步优选的方案，其中包括如通式i所示的化合物的立体异构体，如通式i’所示的化合物或其可药用的盐：其中：环a、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、x、m、n、p的定义如通式i中所述。作为进一步优选的方案，所述环a与苯基稠合成的5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元芳基或5-7元杂芳基和相连的苯基共同形成的结构优选自如下结构：r1和r2与相连接的苯基稠合成5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元芳基或5-7元杂芳基和相连的苯基共同形成的结构优选自如下结构：r2和r3与相连接的苯基稠合成5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元芳基或5-7元杂芳基和相连的苯基共同形成的结构优选自如下结构：r9和r10与相连接的环稠合成5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元芳基或5-7元杂芳基和相连的环基共同形成的结构优选自如下结构：作为通式i的化合物或通式i’的化合物进一步优选的方案，其中包括如通式i-a所示的化合物或其可药用的盐：其中：r9和r10共同选自-o-(ch2)l-，r9和r10与相连接的环稠合成如式i-a中对应位置上的5-7元杂环基，其中5-7元杂环基各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代；环a、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、x、m、n、p的定义如通式i中所述，l为1、2或3；条件是当x为氧并且环a选自与苯基稠合成的5元杂环基、5元杂芳基时，环a和相连的苯基共同形成的结构不包括如下结构：更进一步优选的，其中包括如通式i-a1所示的化合物或其可药用的盐：其中：环a、r1、r2、r3、r5、r6、r8、r11、r12、r13、x、m、p的定义如通式i中所述；条件是当x为氧并且环a选自与苯基稠合成的5元杂环基、5元杂芳基时，环a和相连的苯基共同形成的结构不包括如下结构：更进一步优选的，其中包括如通式i-a2所示的化合物或其可药用的盐：其中：环a、r1、r2、r3、r8、r11、r12、r13、m、p的定义如通式i中所述；条件是当x为氧并且环a选自与苯基稠合成的5元杂环基、5元杂芳基时，环a和相连的苯基共同形成的结构不包括如下结构：更进一步优选的，其中包括如通式i-a3所示的化合物或其可药用的盐：其中：r1、r2、r3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基、c3-8环烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12；r11、r12、r13、p的定义如通式i中所述。作为本发明通式(i、i’、i-a、i-a1、i-a2或i-a3)化合物所示的优选化合物包括但不限于如下化合物：作为通式i的化合物进一步优选的方案，其中包括如通式i-b所示的化合物或其可药用的盐：其中：r1和r2共同选自-o-(ch2)l-，r1和r2与相连接的苯基稠合成如式i-b中对应位置上的5-7元杂环基，其中5-7元杂环基各自独立地任选被一个或多个选自卤素、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代；r9或r10各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基、c3-8环烷氧基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12；环a、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、x、m、n、p的定义如通式i中所述，l为1、2或3。作为更进一步优选的方案，其中包括如通式i-b1所示的化合物或其可药用的盐：其中：r9、r10各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基、c3-8环烷氧基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12；环a、r3、r5、r6、r8、r11、r12、r13、x、m、p的定义如通式i中所述。更进一步优选的，其中包括如通式i-b2所示的化合物或其可药用的盐：其中：环a、r3、r8、r11、r12、r13、x、m、p的定义如通式i中所述。更进一步优选的，其中包括如通式i-b3所示的化合物或其可药用的盐：其中：r3、r11、r12、r13、p的定义如通式i中所述。作为本发明通式(i、i’、i-b、i-b1、i-b2或i-b3)化合物所示的优选化合物包括但不限于如下化合物：作为通式i的化合物进一步优选的方案，其中包括如通式i-c所示的化合物或其可药用的盐：其中：r1、r2、r3、r4各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基、c3-8环烷氧基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12；其中所述c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基或5-10元杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代；r9、r10各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基、c3-8环烷氧基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12；r5、r6、r7、r11、r12、r13、x、n、p的定义如通式i中所述。更进一步优选的，其中包括如通式i-c1所示的化合物或其可药用的盐：其中：r1、r2、r3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基、c3-8环烷氧基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12；r11、r12、r13、p的定义如通式i中所述。作为更进一步优选的方案，其中r1、r2、r3各自独立地选自氢、氟、溴、碘、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12；r11、r12、r13、p的定义如通式i中所述。作为本发明通式(i、i’、i-c、i-c1)化合物所示的优选化合物包括但不限于如下化合物：本发明另一方面提供一种如通式i所示的化合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：式ii的化合物与式iii的化合物缩合以得到式iv的化合物，式iv的化合物根据r9、r10的不同定义转换成式v的化合物，然后脱保护基得到式i的化合物，其合成路线如下：其中：z为卤素，pg1、pg2、pg3、pg4为羟基保护基，各保护基可以相同，也可以不同，pg5选自氢或羟基保护基；环a、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、x、m、n、p的定义如通式i中所述。作为更进一步优选的方案，z选自溴或碘，pg1、pg2、pg3、pg4各自独立地选自苄基、三甲基硅烷基或乙酰基；pg5选自氢或c1-3烷基。本发明又一方面提供一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的如通式i所示的化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐及可药用的载体。本发明又一方面提供如通式i所示的化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐在制备sglts蛋白抑制剂(钠依赖性葡糖转运蛋白抑制剂)药物中的应用。进一步的，如通式i所示的化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐在制备sglt-1蛋白抑制剂、sglt-2蛋白抑制剂、sglt-1和sglt-2蛋白双重抑制剂药物中的应用。本发明又一方面提供如通式i所示的化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，或前述药物组合物在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、x综合征、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。本发明还涉及一种治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、x综合征、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的如通式i所示的化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐。经过深入研究，发明人惊奇地发现如通式i所示的化合物表现出优异的钠依赖性葡糖转运蛋白抑制(sglts蛋白抑制剂)效果和降糖作用。本发明的化合物除了在抑制sglt-2方面表现出突出的抑制效果以外，在抑制sglt-1方面也具有较好的抑制效果，可以用于制备一种sglt-2和sglt-1蛋白双抑制剂，也可以用于制备一种sglt-2蛋白抑制剂或用于制备一种sglt-1蛋白抑制剂。具体实施方式发明的详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。“c1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代。其中所述c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基或5-10元杂芳基还可以各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代。“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃取代基，“c3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，“5-7元环烷基”指包括5至7个碳原子的环烷基，例如：单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代。“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或s(o)p(其中p是整数0、1或2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。“5-7元杂环基”指包含5至7个环原子的环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的环基。单环环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或s(o)p(其中p是整数0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺环烷基的非限制性实施例包含：“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或s(o)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基的非限制性实施例包含：“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或s(o)p(其中p是整数0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代。“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，“c5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-7元芳基”指含有5-7个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代。“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和s(o)p(其中p是整数0、1或2)的杂原子，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代。“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，c2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立选自氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代。“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，c2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立选自氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代。“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。c1-8烷氧基指含1-8个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘原子、卤素、羟基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代。“环烷氧基”指和-o-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。c3-8环烷氧基指含3-8个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立选自氘原子、卤素、羟基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、-s(o)pr11、-c(o)r11、-c(o)or11、-nr12r13或-c(o)nr12的取代基所取代。“氘原子”也称重氢，是氢的一种稳定形态同位素，元素符号为“d”。“卤素”指氟、氯、溴或碘。“-s(o)pr11”指r11取代的硫、亚磺酰基、磺酰基。“-c(o)r11”指r11取代的羰基。“-c(o)or11”指r11取代的氧甲酰基。“-nr12r13”指r12、r13取代的氨基。“-c(o)nr12”指r12取代的氨甲酰基。指α-构型、β-构型产物比例不确定的混合物，优选以α-构型为主的混合物，更优选为α-构型重量占比大于90％的混合物，所述“α-构型”也可用β-构型也可用表示。“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学上/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。本发明化合物结构是通过核磁共振(nmr)或/和液质联用色谱(lc-ms)来确定的。nmr位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。nmr的测定是用brukeravance-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)、氘代氯仿(cdcl3)、氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)。lc-ms的测定用agilent1200infinityseries质谱仪。hplc的测定使用agilent1200dad高效液相色谱仪(sunfirec18150×4.6mm色谱柱)。薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自abcrgmbh&co.kg、acrosorganics、aldrichchemicalcompany、韶远化学科技(accelachembioinc)、达瑞化学品等公司。氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氩气或氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氢气气球。加压氢化反应使用parr3916ekx型氢化仪和清蓝ql-500型氢气发生器或hc2-ss型氢化仪。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。微波反应使用antonpaarmonowave300型微波反应器。实施例中无特殊说明，反应在氮气氛或氩气氛下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(tlc)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：a：二氯甲烷和甲醇体系，b：正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。实施例1：(1s,2s,3s,4r,5s)-5-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基)苯基)-1-羟甲基-6,8-二氧杂-二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇第一步：5-碘-2-氯苯甲酰氯取一干燥瓶子中，加入5-碘-2-氯苯甲酸(20.0g,70.8mmol)和60ml二氯甲烷，搅拌后为悬浮液，再加入草酰氯(9.8g,77.9mmol)和dmf(0.2ml，缓慢滴加，有气泡冒出)。室温下搅拌7小时，旋转蒸发除去溶剂和过量草酰氯，得灰色固体，不作纯化，直接用于下一步反应。第二步：(5-碘-2-氯苯基)-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-甲酮将上述5-碘-2-氯苯甲酰氯粗品溶解于60ml二氯甲烷中，加入2,3-二氢苯并[1,4]二噁英(9.9g,73mmol)，冰水浴下搅拌，分批加入三氧化铝(10.1g,77mmol)。室温下反应16小时。将反应液倒入冰水中，分出有机相，水相用etoac萃取，合并有机相，依次用1m盐酸，1mkoh水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得产品(28g,两步收率：98.7％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.72(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.83(d,j＝1.6hz，1h)，7.35(s,1h),7.32(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.16(d,j＝8.4hz,1h),6.92(d,j＝8.4hz,1h),4.31(m,4h)第三步：6-(5-碘-2-氯苯基)甲基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英将(5-碘-2-氯苯基)-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-甲酮(28g,69.9mmol)溶解于30ml二氯甲烷和100ml乙腈的混合溶剂中，加入三乙基硅烷(45ml,282mmol)，冰水浴，氮气保护，滴加bf3·et2o(18ml,143mmol)，然后在50℃下反应16小时。冷却后，加入4mkoh水溶液，分出有机相，水相用etoac萃取，合并有机相，依次用2mkoh水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物26.2g，收率：97％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(m,2h),7.08(d,j＝8.4hz,1h),6.80(d,j＝8.4hz,1h),6.65(m,2h),4.24(s,4h),3.92(s,2h)第四步：(3r,4s,5s,6r)-2-[4-氯-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-羟甲基-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇将6-(5-碘-2-氯苯基)甲基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英(5.0g,12.95mmol)溶解于20mlthf和20ml甲苯的混合溶剂中，冷却至-78℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(1.6m,12.5ml,20mmol),然后继续在该温度下搅拌40分钟。将(3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三(三甲基硅烷氧基)-6-三甲基硅烷氧基甲基四氢吡喃-2-酮(6.5g,14.25mmol)的甲苯溶液(15ml)，滴加到上述体系中，继续在-78℃下反应两个小时。加入msoh(3.0g,31.2mmol)的甲醇溶液(6ml)，室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用etoac萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析。得产物2.4g，收率：41％。1hnmr(400mhz,meod)δ7.37(s,1h),7.22(m,2h),6.70(d,j＝8.0hz,1h),6.60(m,2h),4.06(s,4h),3.90(m,5h),3.54(m,2h),3.18(d,j＝8.0hz,1h),2.89(s,3h)第五步：(3r,4s,5s,6r)-6-叔丁基二甲基硅烷氧基甲基-2-[4-氯-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇将(3r,4s,5s,6r)-2-[4-氯-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-羟甲基-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇(2.3g,5.1mmol)溶于20ml二氯甲烷中，加入dmap(0.061g,0.51mmol)和咪唑(1.05g,15.5mmol)，氮气氛下，分批加入tbscl(1.2g,7.65mmol)，加毕，室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液，分出有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物2.28g，收率：79％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(m,3h),6.75(dd,j＝7.6,1.2hz),4.21(s,4h),3.95(m,5h),3.66(m,2h),3.22(m,2h),3.09(s,3h),2.87(br,1h),2.28(br,1h),0.91(s,9h),0.12(s,3h),0.09(s,3h)第六步：叔丁基-二甲基-{(2r,3r,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-甲氧基四氢吡喃-2-基甲氧基}-硅烷将(3r,4s,5s,6r)-6-叔丁基二甲基硅烷氧基甲基-2-[4-氯-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇(2.4g,4.23mmol)溶解于21mlthf和7mldmf的混合溶剂中，于0℃下加入60％的氢化钠(761mg,19.1mmol)，室温下反应30分钟，溴化苄(3.6g,21.2mmol)，室温下反应5小时。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得3.3g，收率：93％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53-6.93(m,16h),7.00(dd,j＝7.6,1.6hz,2h),6.66(m,3h),4.95-4.83(m,3h),4.72(d,j＝10.7hz,1h),4.50(d,j＝10.5hz,1h),4.23-3.60(m,13h),3.06(s,3h),0.93(s,9h),0.11(s,3h),0.78(s,3h)第七步：{(2r,3r,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-甲氧基四氢吡喃-2-基}-甲醇将叔丁基-二甲基-{(2r,3r,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-甲氧基四氢吡喃-2-基甲氧基}-硅烷(2.5g,3.0mmol)溶解于8ml甲醇中，加入乙酰氯(38mg,0.45mmol)，室温下反应1小时。减压浓缩反应液，柱层析得到标题产物{(3r,4s,5r,6s)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基}-甲醇(1.6g,收率:73.7％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(m,13h),7.20(m,3h),6.97(m,2h),6.73(d,j＝8.4hz,1h),6.65(m,2h),4.89(m,3h),4.68(d,j＝10.8hz,1h),4.46(d,j＝10.8hz,1h),4.20(s,4h),4.18(m,1h),3.80(m,7h),3.29(d,j＝9.2hz,1h),3.08(s,3h).第八步：(2s,3s,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基甲基)苯基]-6-甲氧基四氢吡喃-2-甲醛将草酰氯(263mg,1.38mmol)溶解于3ml二氯甲烷中，冷至-78℃，滴加dmso(215mg,2.76mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)，然后继续在该温度下搅拌30分钟，再滴加{(2r,3r,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-甲氧基四氢吡喃-2-基}-甲醇(1.0g,1.38mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)。滴加完毕后，继续在-78℃下搅拌1小时。然后滴加三乙胺(697mg,6.9mmol)，加毕，缓慢升温至室温，在室温下搅拌30分钟。反应完毕后，冰水浴下加入1m盐酸，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物902mg，收率：90％。第九步：{(3s,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基甲基)苯基]-2-羟甲基-6-甲氧基四氢吡喃-2-基}-甲醇将(2s,3s,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-甲氧基四氢吡喃-2-甲醛(200mg,0.28mmol)溶解于10ml1,4-二氧六环中，搅拌，氮气氛下加入多聚甲醛(40mg,1.5mmol)和85％koh水溶液(含koh(68mg,1.2mmol))加毕，升温至50℃，反应2小时。静止冷却，过滤，滤液用旋蒸蒸发浓缩(水浴温度低于50℃)。残余物用二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得目标产物116mg，收率：55％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44-7.16(m,16h),7.02(m,2h),6.77(d,j＝8.2hz,1h),6.59(m,2h),4.95(m,3h),4.64(m,2h),4.41(m,2h),4.22(s,4h),4.00(m,4h),3.83(m,3h),3.66(t,j＝11.4hz,1h),3.24(d,j＝9.9hz,1h),3.07(s,3h),2.95(dd,j＝11.4,2.2hz,1h).第十步：(1s,2s,3s,4r,5s)-5-(4-氯-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基)-1-羟甲基-6,8-二氧杂-二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇将{(3s,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-2-羟甲基-6-甲氧基四氢吡喃-2-基}-甲醇(50mg,0.066mmol)溶解于0.5ml四氢呋喃和5ml甲醇的混合溶剂中，再加入邻二氯苯(147mg,1mmol)。氮气氛下加入钯/碳催化剂(25mg,10％)，氢气置换三次，常温常压氢气氛下，反应3小时。反应液用硅藻土过滤，浓缩滤液，残余物用柱层析提纯，得最终产物21.7mg，收率：73％。msm/z(esi):450.8[m+1]1hnmr(400mhz,meod)δ7.36(d,j＝2.0hz,1h),7.27(m,2h),6.59(dd,j＝11.6,1.2hz),6.53(m,2h),4.07(s,4h),4.04(d,j＝7.8hz,1h),3.87(s,2h),3.73(m,2h),3.53(m,4h).实施例2：(1s,2s,3s,4r,5s)-5-[4-环丙基-3-((2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基)苯基]-1-羟甲基-6,8-二氧杂-二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇第一步：2-溴-5-碘苯甲酰氯取50ml支口瓶，加入2-溴-5-碘苯甲酸(50g,150mmol)及搅拌子，抽换n2三次，加入无水二氯甲烷(500ml)，冷却至0℃，加入催化量dmf(2.0ml)，而后缓慢加入草酰氯(19.4ml,229mmol)，滴完后升至室温搅拌3小时，反应液变为澄清溶液，停止搅拌，旋蒸除去二氯甲烷及多余草酰氯，直接进行下一步。第二步：(2-溴-5-碘-苯基)-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-甲酮将上述所得粗产品抽换n2后，重新溶解于无水二氯甲烷(500ml)，然后加入苯并二氧六环(21.9ml，181mmol)，冷却至0℃，然后分批加入alcl3(24g)，缓慢升至室温搅拌过夜，将反应液倾于冰中，二氯甲烷萃取(300ml*3)，旋干得白色固体68g，直接进行下一步反应。第三步：6-(2-溴-5-碘苯基)甲基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英将所得(2-溴-5-碘-苯基)-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-甲酮(68g)溶于乙腈(500ml)，而后冷却至0℃，加入三乙基硅(76.8ml，481mmol)，而后缓慢加入三氟化硼乙醚(58.8ml，464mmol)，室温搅拌过夜，用nahco3饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯(300ml*3)萃取，旋干，柱层析，而后乙酸乙酯石油醚重结晶得白色固体40g，三步总收率62％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43(d,j＝2.2hz,1h),7.37(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),7.24(d,j＝2.7hz,1h),6.82-6.76(m,1h),6.69-6.61(m,2h),4.23(s,4h),3.92(s,2h).第四步：(3r,4s,5s,6r)-2-[4-溴-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-羟甲基-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇将6-(2-溴-5-碘苯基)甲基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英(5g,11.6mmol)溶于thf(20ml)和甲苯(20ml)的混合溶剂中，干冰丙酮浴，缓慢滴加n-buli(1.6m,正己烷溶液,11ml,17.6mmol)，滴加完毕，继续在这温度下搅拌1小时。再缓慢滴加(3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三(三甲基硅烷氧基)-6-三甲基硅烷氧基甲基四氢吡喃-2-酮(6g,12.8mmol)的甲苯溶液(10ml)，滴加完，再继续在-70℃搅拌2小时。加入msoh(2.7g,27.8mmol)的甲醇溶液(5ml)，自然升温至室温，并搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液，水相用etoac萃取，有机相用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得淡黄色泡沫状固体2.52g，收率：43.7％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.47(d,j＝8.3hz,1h),7.34(t,j＝11.0hz,1h),7.18(d,j＝8.2hz,1h),6.75(d,j＝8.1hz,1h),6.65(dd,j＝10.5,2.1hz,2h),4.17(d,j＝30.4hz,4h),4.06–3.78(m,5h),3.62(dt,j＝19.7,9.4hz,2h),3.23(d,j＝9.3hz,1h),2.97(s,3h).第五步：(3r,4s,5s,6r)-6-乙酰氧基甲基-2-[4-溴-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯将(3r,4s,5s,6r)-2-[4-溴-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-羟甲基-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇(2.5g,5mmol)溶于20ml二氯甲烷中，先后加入吡啶(3.2g,40mmol)，ac2o(4.1g,40mmol)和dmap(61mg,0.5mmol)，室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，用etoac溶解，用1m盐酸洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色泡沫状固体2.9g，收率：87.2％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(dd,j＝14.0,7.3hz,1h),7.17-7.06(m,2h),6.71(d,j＝8.2hz,1h),6.63-6.45(m,2h),5.49(t,j＝9.7hz,1h),5.15(t,j＝9.8hz,1h),4.87(d,j＝10.0hz,1h),4.27(dd,j＝12.2,5.0hz,1h),4.20-4.10(m,5h),3.02(s,3h),2.04(s,3h),1.98(d,j＝2.8hz,3h),1.89(d,j＝8.3hz,3h),1.75(s,3h).第六步：(3r,4s,5s,6r)-6-乙酰氧基甲基-2-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯将(3r,4s,5s,6r)-6-乙酰氧基甲基-2-[4-溴-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯(595mg,0.894mmol)、环丙基硼酸(100mg,1.16mmol)、醋酸钯(10mg,0.0447mmol)、k3po4(663mg,3.13mmol)，溶于4ml甲苯和0.2ml水的混合溶剂中，氮气鼓泡15分钟，再加入pcy3(25mg,0.0894mmol)，继续氮气鼓泡30分钟，然后100℃下封管反应6小时。冷却，加etoac稀释，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得白色泡沫状固体415mg，收率:74％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.33-7.23(m,1h),7.15(d,j＝1.8hz,1h),6.98(d,j＝8.1hz,1h),6.75(d,j＝8.2hz,1h),6.61-6.52(m,2h),5.58(t,j＝9.7hz,1h),5.28-5.18(m,1h),4.97(d,j＝10.0hz,1h),4.34(dd,j＝12.2,4.9hz,1h),4.29-4.17(m,5h),4.03(m,3h),3.11(s,3h),2.10(s,3h),2.06(s,3h),1.95(s,3h),1.89-1.74(m,4h),0.91-0.76(m,2h),0.70-0.50(m,2h).第七步：(3r,4s,5s,6r)-2-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-羟甲基-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇将(3r,4s,5s,6r)-6-乙酰氧基甲基-2-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯(1.65g,2.63mmol)溶于thf(9ml)、甲醇(6ml)和水(3ml)的混合溶剂中，加入lioh·h2o(122mg,2.9mmol)，室温下反应2小时。减压除去有机溶剂，用etoac稀释，先后用5％nahso4水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色泡沫状固体1.22g，收率：100％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39-7.16(m,2h),7.00(d,j＝8.1hz,1h),6.76(d,j＝8.6hz,1h),6.68-6.53(m,2h),4.22(s,4h),4.17-3.84(m,5h),3.79-3.59(m,2h),3.24(d,j＝9.3hz,1h),3.14(s,3h),1.89-1.74(m,1h),0.87(d,j＝6.9hz,2h),0.63(t,j＝5.2hz,2h).第八步：(3r,4s,5s,6r)-6-叔丁基二甲基硅烷氧基甲基-2-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇将(3r,4s,5s,6r)-2-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-羟甲基-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇(1.22g,2.66mmol)溶于15ml二氯甲烷中，加入咪唑(543mg,7.98mmol)、dmap(33mg,0.27mmol)，氮气氛围下分批加入tbscl(420mg,2.79mmol)，室温下反应过夜。加入饱和氯化铵水溶液，分出有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色泡沫状固体1.26g，收率：82.7％1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29(m,2h),6.99(d,j＝7.7hz,1h),6.74(d,j＝8.5hz,1h),6.60(m,2h),4.22(s,4h),4.18-3.86(m,5h),3.69(d,j＝3.8hz,2h),3.27(dd,j＝9.2,7.6hz,1h),3.13(s,3h),1.80(m,1h),1.02-0.80(m,11h),0.62(m,2h),0.18(s,3h),0.07(s,3h).第九步：叔丁基-二甲基-{(2r,3r,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-甲氧基四氢吡喃-2-基甲氧基}-硅烷将(3r,4s,5s,6r)-6-叔丁基二甲基硅烷氧基甲基-2-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇(1.26g,2.2mmol)溶于thf(12ml)和dmf(4ml)的混合溶剂中，冰水浴，分批加入nah(60％,396mg,9.9mmol)，加毕，升温至室温，搅拌30分钟。冰水浴下滴加bnbr(1.88g,11mmol)，然后升至室温，搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液和etoac，分出有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得白色粘稠物1.38g，收率：74％。第十步：{(2r,3r,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-甲氧基四氢吡喃-2-基}-甲醇将叔丁基-二甲基-{(2r,3r,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-甲氧基四氢吡喃-2-基甲氧基}-硅烷(1.38g,1.6mmol)溶于15ml甲醇中，冰水浴下，加入accl(0.02ml,0.25mmol))，自然升温至室温，并继续搅拌1小时。减压浓缩得黄色泡沫状固体(1.2g,100％)。第十一步：(2s,3s,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-甲氧基四氢吡喃-2-甲醛室温下，将草酰氯(52mg,0.41mmol)溶于1.5mldcm中，干冰-丙酮浴，滴加dmso(42mg,0.54mmol)的dcm溶液(1.5ml)，滴加过程控制温度在-70℃左右，滴毕，搅拌25分钟，再滴加入{(2r,3r,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-甲氧基四氢吡喃-2-基}-甲醇(200mg,0.27mmol)的dcm溶液(2ml)。然后继续在-70℃下搅拌1小时。滴加三乙胺(136mg，1.35mmol)，加毕，室温下搅拌30分钟。冰水浴下，加入1m盐酸，用dcm萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色泡沫状固体，直接用于下一步反应。第十二步：{(3s,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基甲基)苯基]-2-羟甲基-6-甲氧基四氢吡喃-2-基}-甲醇将(2s,3s,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-甲氧基四氢吡喃-2-甲醛(170mg,0.23mmol)溶解于6ml1,4二氧六环中，n2保护下加入多聚甲醛溶液(33mg,1.1mmol)和氢氧化钾(55mg,0.98mmol)，反应加热至50℃反应2小时。将反应液静止，过滤，滤液在50℃以下浓缩，向残余物中加入50ml二氯甲烷搅拌溶解，用饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(洗脱剂为pe:ea＝5:1～3:1)，得到标题产物{(3s,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-2-羟甲基-6-甲氧基四氢吡喃-2-基}-甲醇(100mg,黄色油状物)，产率:56％。1hnmr(400hz,cdcl3):δ7.22-7.47(m,15h),7.08-7.14(m,2h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),6.69(d,j＝8.0hz,1h),6.58-6.67(m,2h),4.90(m,3h),4.73(q,j＝8.0hz,1h),4.56(d,j＝8.0hz,1h),4.35-4.48(m,2h),4.17-4.26(m,6h),4.15(t,j＝4.0hz,1h),4.07(d,j＝9.6hz,1h),3.92-4.02(m,2h),3.90(s,2h),3.69-3.77(m,1h),3.33(d,j＝9.6hz,1h),3.16(s,3h),1.84-1.93(m,1h),0.87-1.00(m,2h),0.63-0.73(m,2h).第十三步：(1s,2s,3s,4r,5s)-5-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-1-羟甲基-6,8-二氧杂-二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇将{(3s,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-2-羟甲基-6-甲氧基四氢吡喃-2-基}-甲醇(50mg,0.066mmol)溶解于6ml四氢呋喃和甲醇(v:v＝l:5)的混合溶剂中，加入10％钯碳(25mg)，氢气置换三次，室温下反应3小时。过滤，减压浓缩滤液，柱层析(ch2cl2:meoh＝25:1～15:1)纯化所得残余物，得到标题产物(1s,2s,3s,4r,5s)-5-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-1-羟甲基-6,8-二氧杂-二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(25mg，白色固体)，产率:83％。msm/z(esi):457.0[m+1].1hnmr(400hz,cd3od):δ7.31-7.36(m,2h),6.97(d,j＝8.4hz,1h),6.69(d,j＝8.0hz,1h),6.56-6.63(m,2h),4.17(s,4h),4.15(d,j＝7.2hz,1h),4.05(s,2h),3.76-3.87(m,2h),3.57-3.72(m,4h),1.78-1.88(m,1h),0.81-0.87(m,2h),0.53-0.58(m,2h).实施例3:(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[7-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]-6-羟甲基四氢噻喃-3,4,5-三醇第一步：5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰氯取50ml支口瓶，加入5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(1.0g,4.1mmol)及搅拌子，抽换n2三次，加入无水二氯甲烷(15ml)，冷却至0℃，加入催化量dmf(1滴)，而后缓慢加入草酰氯(0.53ml,6.1mmol)，滴完后升至室温搅拌3小时，反应液变为澄清溶液，停止搅拌，旋蒸除去二氯甲烷及多余草酰氯，直接进行下一步。第二步：(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-甲酮将上述所得粗产品抽换n2后，重新溶解于无水二氯甲烷(20ml)，然后加入苯并二氧六环(0.6ml，5.0mmol)，冷却至0℃，然后分批加入alcl3(0.65g，5.0mmol)，缓慢升至室温搅拌过夜，将反应液倾于冰中，二氯甲烷萃取(30ml*3)，旋干，柱层析得白色固体1g，收率68％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37-7.31(m,3h),7.29(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),6.83(d,j＝8.4hz,1h),4.53(t,j＝8.8hz,2h),4.23(ddd,j＝8.1,6.1,2.8hz,4h),3.16(t,j＝8.8hz,2h).第三步：6-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英将所得(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-甲酮(1g，2.8mmol)溶于乙腈(20ml)，而后冷却至0℃，加入三乙基硅烷(1.4ml，9.0mmol)，而后缓慢加入三氟化硼乙醚(1.1ml，9.0mmol)，室温搅拌过夜，用nahco3饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯(30ml*3)萃取，旋干，柱层析得无色油状液体810mg，收率：85％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.18-7.08(m,1h),6.97(dd,j＝6.9,5.5hz,1h),6.81-6.73(m,1h),6.72-6.64(m,2h),4.55(dd,j＝10.8,6.7hz,2h),4.30-4.17(m,4h),3.74(s,2h),3.18(t,j＝8.7hz,2h).第四步：(3r,4s,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[7-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]四氢噻喃-2-醇取50ml支口瓶加入上步所得产物(400mg，1.16mmol)及搅拌子，抽换n2三次后，加入无水thf(15ml)溶解，用干冰丙酮浴冷却，而后缓慢滴入n-buli溶液(1.2mmol)，滴完搅拌1.0h，沿瓶壁缓慢滴入6-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英(664mg，1.2mmol)的甲苯(5.0ml)溶液，滴完后缓慢回复室温搅拌3h，用氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(30ml*3)萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干，柱层析得无色油状液体190mg，收率：20％。第五步：6-[5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢噻喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基]甲基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英于25ml支口瓶中加入上步所得产物(190mg，0.25mmol)及搅拌子，抽换n2三次后，用乙腈(10ml)溶解，冰盐浴冷却后，加入三乙基硅烷(0.35ml，2.25mmol)，缓慢加入三氟化硼乙醚(0.2ml，1.5mmol)，搅拌2.0h，用nahco3饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干，柱层析分离得无色油状液体80mg，收率43％。第六步：(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[7-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]-6-羟甲基四氢噻喃-3,4,5-三醇于25ml支口瓶中加入上步所得产物(80mg，0.1mmol)及五甲基苯(280mg，1.5mg)，抽换n2三次后，加入无水二氯甲烷(10ml)溶解，干冰丙酮浴冷却，缓慢滴入三氯化硼(0.8ml，0.6mmol)，反应2.0h，加入甲醇(10ml)淬灭反应，直接旋干，柱层析得产物4.5mg，收率10％。1hnmr(400mhz,meod)δ7.05(s,1h),6.87(s,1h),6.71-6.62(m,3h),4.53(t,j＝8.7hz,2h),4.19(s,4h),3.98-3.89(m,1h),3.57(dd,j＝10.2,9.1hz,1h),3.34(s,2h),3.26-3.13(m,3h),2.96(ddd,j＝10.2,6.4,3.7hz,1h).ms:计算值(c23h26o7s)(m+hcoo-):491.1376；实测值:490.9.实施例4:(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基-4-甲基苯基]-6-羟甲基四氢噻喃-3,4,5-三醇具体实验操作与实施例3基本相同。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.11(m,3h),6.75(d,j＝8.0hz,1h),6.58-6.56(m,2h),4.19(s,4h),3.92-3.77(m,8h),3.71(s,1h),3.42(t,j＝8.4hz,1h),3.10-3.07(m,1h),2.85(s,1h),2.79(s,1h),2.19(s,3h).实施例5：(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-羟甲基四氢噻喃-3,4,5-三醇第一步：2-溴-5-碘苯甲酰氯将化合物2-溴-5-碘苯甲酸(5.0g,15.3mmol)、草酰氯(4.0ml,46.5mmol)溶在二氯甲烷(30ml)中，冷却至0℃，缓慢加入2滴n,n-二甲基甲酰胺。自然条件下回至室温，1小时后，体系变澄清，减压除去溶剂和过量的草酰氯，真空干燥可得2-溴-5-碘苯甲酰氯(浅黄色油状物5.25g)，收率近100％。第二步：(2-溴-5-碘-苯基)-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-甲酮将2-溴-5-碘苯甲酰氯(5.25g,15.2mmol)溶在二氯甲烷(20ml)中，加入1,4-苯并二噁英(2.14g,15.7mmol)。置于冰浴下，分批加入三氯化铝(2.4g,18mmol)。自然条件下回至室温，体系变黑。反应3小时，将体系倾入冰水中，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水碳酸钾干燥，滤掉干燥剂，浓缩可得化合物(2-溴-5-碘-苯基)-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-甲酮(6.95g,浅黄色油状物)，收率近100％。第三步：6-(2-溴-5-碘-苯基)甲基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英将(2-溴-5-碘-苯基)-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-甲酮(6.95g,15.6mmol)溶于二氯甲烷(60ml)和乙腈的(60ml)混合溶剂中，抽换氮气。在冰浴下，往其中加入三乙基硅烷(9ml,56mmol)的水溶液。然后再缓慢往里滴加三氟化硼乙醚(7ml,55mmol)。自然条件下回至室温，反应体系慢慢变澄清。4小时后，将溶剂和过量的三乙基硅烷除去，粗品经柱层析(石油醚)后得到6-(2-溴-5-碘-苯基)甲基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英(6.1g,白色固体)，收率近91％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.45(s,1h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),7.27(s,1h),6.80(d,j＝8.7hz,1h),6.66(d,j＝6.8hz,2h),4.25(s,4h),3.93(s,2h).第四步：(3r,4s,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-溴-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]四氢噻喃-2-醇向100ml单口瓶中加入6-(2-溴-5-碘-苯基)甲基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英(1.68g，3.89mmol)，抽换氮气，加入10mlthf和10ml甲苯作溶剂，置于干冰丙酮浴下，5分钟后慢慢滴加正丁基锂(2.5ml，3.90mmol)，0.5小时后加入(3r,4s,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢噻喃-2-酮(1.80g，3.24mmol)的四氢呋喃溶液。3小时后，将溶剂除去，加入硅胶拌样，快速柱层析后得到(3r,4s,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-溴-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]四氢噻喃-2-醇(1.58g，泡沫状固体)，收率为55％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.56-7.46(m,2h),7.38-7.23(m,14h),7.15(dt,j＝15.3,7.6hz,5h),6.71(dd,j＝13.8,6.6hz,4h),6.61(d,j＝8.2hz,1h),4.95-4.77(m,3h),4.64(d,j＝10.7hz,1h),4.51(s,2h),4.46(d,j＝10.4hz,1h),4.16(d,j＝11.8hz,4h),4.12(d,j＝7.1hz,1h),4.05(dd,j＝16.8,8.6hz,2h),3.94(dd,j＝17.0,8.4hz,3h),3.85(d,j＝10.3hz,1h),3.61(d,j＝9.8hz,1h),3.49(d,j＝10.4hz,1h).第五步：6-[2-溴-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢噻喃-2-基)苯甲基]-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英向50ml圆底烧瓶中加入(3r,4s,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-溴-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]四氢噻喃-2-醇(2.0g，2.30mmol)，抽换氮气，加入15ml二氯甲烷和15ml乙腈作溶剂，置于冰浴下，10分钟后加入三乙基硅烷(3.0ml，18.8mmol)和三氟化硼乙醚(1.8ml，14.3mmol)，3小时后，将溶剂除去，加入硅胶拌样，快速柱层析后得到6-[2-溴-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢噻喃-2-基)苯甲基]-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英(1.20g，油状物)，收率为62％。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm):δ7.51(d,j＝8.2hz,1h),7.35-7.24(m,15h),7.19-7.09(m,5h),6.74-6.66(m,4h),6.60(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),4.93-4.84(m,3h),4.60(t,j＝8.5hz,1h),4.50(d,j＝10.9hz,3h),4.26-4.15(m,4h),4.04(d,j＝15.4hz,1h),3.89(ddd,j＝15.2,13.5,9.0hz,4h),3.82-3.75(m,2h),3.69(dd,j＝9.7,2.8hz,1h),3.51(t,j＝8.9hz,1h),3.09(ddd,j＝10.4,5.2,2.9hz,1h).第六步：6-[2-环丙基-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢噻喃-2-基)苯甲基]-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英向25ml三颈瓶中加入6-[2-溴-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢噻喃-2-基)苯甲基]-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英(0.4g，0.47mmol)、环丙基硼酸(60mg，0.62mmol)、三环己基膦(60mg，0.22mmol)、磷酸钾(365mg，1.72mmol)，抽换氮气，加入8ml甲苯和0.4ml水作为溶剂，在氮气氛围下加入醋酸钯(30mg，0.13mmol)，升至100℃回流过夜，将反应体系倾入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，快速柱层析可得化合物6-[2-环丙基-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢噻喃-2-基)苯甲基]-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英(260mg，油状物)，收率69％。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm):δ7.34-7.23(m,16h),7.21-7.08(m,4h),6.98(d,j＝7.9hz,1h),6.70-6.62(m,4h),6.55(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),4.93-4.84(m,3h),4.60(d,j＝10.8hz,1h),4.54-4.45(m,4h),4.25-4.11(m,4h),4.05(d,j＝38.2hz,1h),3.92(td,j＝15.5,7.4hz,3h),3.81(dt,j＝8.4,6.3hz,2h),3.74-3.66(m,1h),3.51(t,j＝9.0hz,1h),3.09(ddd,j＝10.3,5.2,2.9hz,1h),1.85(m,1h)0.87(dt,j＝15.8,7.1hz,2h),0.62(dd,j＝5.4,1.7hz,2h).第七步：(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-羟甲基四氢噻喃-3,4,5-三醇向50ml圆底烧瓶中加入6-[2-环丙基-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢噻喃-2-基)苯甲基]-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英(260mg，0.32mmol)、五甲基苯(715mg，4.81mmol)。抽换氮气，加入10ml二氯甲烷作为溶剂，置于干冰丙酮浴下，10分钟后慢慢加入三氯化硼(2.0ml，2.0mmol)。3小时后，加入无水甲醇淬灭反应，体系变成黄色。0.5小时后，将溶剂除去，反相柱层析后得到(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-羟甲基四氢噻喃-3,4,5-三醇(65mg，油状物)，收率为45％。msm/z(esi):427.01hnmr(400mhz,meod):δ7.07-6.97(m,2h),6.84(d,j＝7.9hz,1h),6.59(d,j＝8.3hz,1h),6.52-6.45(m,2h),4.06(s,4h),3.92(s,2h),3.84(dd,j＝11.5,3.6hz,1h),3.71-3.56(m,3h),3.54-3.47(m,1h),3.15(t,j＝8.4hz,1h),2.89(ddd,j＝10.1,6.4,3.7hz,1h),1.71(tt,j＝8.4,5.4hz,1h),0.82-0.63(m,2h),0.53-0.34(m,2h).实施例6：(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基-2-羟基-4-甲基苯基]-6-羟甲基四氢噻喃-3,4,5-三醇第一步：4-苄氧基-2-甲基-苯甲酸苯甲酯将化合物2-甲基-4-羟基苯甲酸(20.0g,0.13mol)、苄溴(58.5g,0.34mol)、碳酸钾(46.9g,0.34mol)溶在丙酮(500ml)中，加热至60℃，回流过夜。回至室温，滤掉无水碳酸钾，浓缩，得到浅黄色固体，重结晶后得到4-苄氧基-2-甲基-苯甲酸苯甲酯(34g，白色固体)，产率79％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.98(d,j＝8.7hz,1h),7.49-7.29(m,10h),6.87-6.77(m,2h),5.31(s,2h),5.10(s,2h),2.61(s,3h).第二步：4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲酸苯甲酯和4-苄氧基-3-溴-2-甲基苯甲酸苯甲酯将4-苄氧基-2-甲基-苯甲酸苯甲酯(34g,0.1mol)、溴化钠(11.64g,0.11mol)、过硫酸氢钾(70g,0.11mol)溶在丙酮(250ml)和水(250ml)中，在室温下搅拌，3小时后体系由红色变成白色。加入亚硫酸钠溶液和乙酸乙酯，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到混合物4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲酸苯甲酯和4-苄氧基-3-溴-2-甲基苯甲酸苯甲酯(35g，油状物)，收率85％。第三步：4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲酸将混合物4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲酸苯甲酯和4-苄氧基-3-溴-2-甲基苯甲酸苯甲酯(35g,85.2mmol)溶于四氢呋喃(50ml)和氢氧化钠溶液(150ml)中，加热至100℃回流过夜。降至室温，加入盐酸水溶液，然后加入乙酸乙酯，分出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得浅黄色固体。加入乙酸乙酯进行重结晶，可得到4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲酸(13g，白色固体)，收率48％。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.77(s,1h),8.03(s,1h),7.49(d,j＝7.1hz,2h),7.42(t,j＝7.4hz,2h),7.35(t,j＝7.2hz,1h),7.15(s,1h),5.27(s,2h),3.36(s,3h).第四步：4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯向100ml单口瓶中加入4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲酸(4.3g，13.4mmol)和甲醇(30ml)，10滴浓硫酸作催化剂，加热至80℃回流过夜。降至室温，除去溶剂，加入乙酸乙酯，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩可得白色固体。快速柱层析可得4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(3.4g，白色固体)，收率75％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.11(s,1h),7.40(d,j＝7.0hz,2h),7.37-7.30(m,2h),7.30-7.23(m,1h),6.71(s,1h),5.13(s,2h),3.79(d,j＝3.1hz,3h),2.50(s,3h).第五步：4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲醇向50ml两口瓶中加入4-苄氧基-5-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(2.0g，6.0mmol)，抽换氮气，加入二氯甲烷(40ml)作溶剂，置于干冰丙酮浴下，10分钟后，慢慢滴加二异丁基氢化铝(12ml，12mmol)。1.5小时后，加入甲醇5ml搅拌。5分钟后，加入酒石酸钠钾饱和溶液，室温搅拌。0.5小时后，加入乙酸乙酯和水，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩可得4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲醇(1.88g，白色固体)，收率近100％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.46(s,1h),7.41(d,j＝7.3hz,2h),7.36-7.29(m,2h),7.19(s,1h),6.70(s,1h),5.07(s,2h),4.53(s,2h),2.23(s,3h).第六步：4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲醛向100ml圆底烧瓶中加入4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲醇(1.88g，6mmol)、2-碘酰基苯甲酸(3.4g，12mmol)，以20ml二甲基亚砜和20ml四氢呋喃作为溶剂。升至40℃，2小时后，加入水合乙酸乙酯，分出有机相，有机相用水、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，浓缩可得到4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲醛(1.82g，白色固体)，收率近100％。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm):δ10.01(s,1h),7.93(s,1h),7.41(d,j＝6.9hz,2h),7.38-7.28(m,2h),7.19(s,1h),6.71(s,1h),5.16(s,2h),2.55(s,3h).第七步：(4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯基)-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-甲醇向50ml三颈瓶中加入新制镁条(100mg，4.2mmol)，抽换氮气，加入四氢呋喃4ml和少量碘。然后加入少量6-溴-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英的四氢呋喃溶液。加热至40℃，待反应引发成功后，滴加剩下的6-溴-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英(645mg，3mmol)。反应约40分钟后，在冰浴下将其加入到4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲醛(305mg，1mmol)的四氢呋喃溶液中。3小时后，将反应体系过硅胶短柱滤掉无机物，浓缩，快速柱层析可得到(4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯基)-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-甲醇(430mg，油状物)，收率近97％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.73(s,1h),7.48(d,j＝7.1hz,2h),7.39(dd,j＝10.0,4.7hz,2h),7.32(t,j＝7.3hz,1h),6.85–6.74(m,3h),6.72(d,j＝5.6hz,1h),5.79(s,1h),5.14(d,j＝7.5hz,2h),4.24(s,4h),2.15(s,3h)第八步：6-(4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲基)-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英将化合物(4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯基)-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-甲醇(430mg,0.98mmol)溶于二氯甲烷(8ml)和乙腈的(7ml)混合溶剂中，抽换氮气。在冰浴下，往其中加入三乙基硅烷(1ml,6.26mmol)。然后再缓慢往里滴加三氟化硼乙醚(0.6ml,4.75mmol)。自然条件下回至室温，反应体系颜色慢慢变浅。2小时后，将溶剂和过量的三乙基硅烷除去，粗品经柱层析(12％乙酸乙酯)后得到6-(4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲基)-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英(200mg,白色固体)，收率近48％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.48(d,j＝7.2hz,2h),7.39(dd,j＝10.1,4.7hz,2h),7.31(dd,j＝13.4,6.1hz,1h),7.27(d,j＝6.1hz,1h),6.80-6.73(m,2h),6.59(dd,j＝5.6,2.1hz,2h),5.12(s,2h),4.23(s,4h),3.77(s,2h),2.17(s,3h).第九步：(3r,4s,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-2-[2-苄氧基-5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基-4-甲基苯基]-6-苄氧基甲基四氢噻喃-2-醇向50ml单口瓶中加入6-(4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲基)-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英(400mg，0.94mmol)，抽换氮气，加入4mlthf和4ml甲苯作为溶剂，置于干冰丙酮浴下，5分钟后慢慢滴加正丁基锂(0.75ml，1.5mmol)，0.5小时后加入(3r,4s,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢噻喃-2-酮(573mg，1.03mmol)的四氢呋喃溶液。2小时后，将溶剂除去，加入硅胶拌样，快速柱层析后得到(3r,4s,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-2-[2-苄氧基-5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基-4-甲基苯基]-6-苄氧基甲基四氢噻喃-2-醇(210mg，泡沫状固体)，收率为25％。第十步：6-[4-苄氧基-2-甲基-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢噻喃-2-基)苯甲基]-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英向50ml圆底烧瓶中加入(3r,4s,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-2-[2-苄氧基-5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基-4-甲基苯基]-6-苄氧基甲基四氢噻喃-2-醇(210mg，0.23mmol)，抽换氮气，加入7ml二氯甲烷和5ml乙腈作为溶剂，置于冰浴下，10分钟后加入三乙基硅烷(1ml，6.26mmol)和三氟化硼乙醚(0.6ml，4.75mmol)。3小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分出有机相。水相用乙酸乙酯(50ml*2)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，快速柱层析(10％乙酸乙酯)后得到6-[4-苄氧基-2-甲基-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢噻喃-2-基)苯甲基]-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英(100mg，油状物)，收率为48％。第十一步：(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基-2-羟基-4-甲基苯基]-6-羟甲基四氢噻喃-3,4,5-三醇向50ml圆底烧瓶中加入6-[4-苄氧基-2-甲基-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢噻喃-2-基)苯甲基]-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英(98mg，0.11mmol)、五甲基苯(297mg，2mmol)。抽换氮气，加入8ml二氯甲烷作为溶剂，置于干冰丙酮浴下，10分钟后慢慢加入三氯化硼(1ml，1mmol)。3小时后，加入无水甲醇淬灭反应，体系变成黄色。0.5小时后，将溶剂除去，反相柱层析后得到(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基-2-羟基-4-甲基苯基]-6-羟甲基四氢噻喃-3,4,5-三醇(15mg，油状物)，收率为31％。msm/z(esi):416.91hnmr(400mhz,meod,ppm):δ7.06(s,1h),6.69(d,j＝8.1hz,1h),6.64(s,1h),6.59-6.51(m,2h),4.31(t,j＝13.5hz,1h),4.18(s,4h),4.02-3.93(m,1h),3.93-3.84(m,1h),3.77(q,j＝6.4hz,3h),3.64(t,j＝9.6hz,1h),3.36-3.27(m,1h),3.02(ddd,j＝10.1,6.3,3.8hz,1h),2.09(s,3h).实施例7：(1s,2s,3s,4r,5s)-5-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-丙基苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇{(3s,4s,5r)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-环丙基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基甲基)苯基]-2-羟甲基-6-甲氧基四氢吡喃-2-基}-甲醇(256mg,0.34mmol)溶解于5ml四氢呋喃和20ml甲醇(v:v＝l:10)的混合溶剂中，加入10％钯碳(50mg)，氢气置换三次，室温下反应4小时。过滤，减压浓缩滤液，柱层析，得到目标产物(93mg，白色固体)，产率:60％。msm/z(esi):459.2[m+1].1hnmr(400mhz,meod)δ7.41–7.34(m,2h),7.16(d,j＝8.6hz,1h),6.70(d,j＝8.2hz,1h),6.61–6.53(m,2h),4.18(d,j＝5.3hz,5h),3.91(s,2h),3.84(dd,j＝14.3,10.3hz,2h),3.75–3.59(m,4h),2.60–2.49(m,2h),1.47(dd,j＝15.4,7.5hz,2h),0.91(t,j＝7.3hz,3h).实施例8：(1s,2s,3s,4r,5s)-5-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇第一步：2-溴-5-甲基苯甲酰氯取50ml支口瓶，加入2-甲基-5-溴苯甲酸(4.3g,20mmol)及搅拌子，抽换n2三次，加入无水二氯甲烷(30ml)，冷却至0℃，加入催化量dmf(0.5ml)，而后缓慢加入草酰氯(5ml,58mmol)，滴完后升至室温搅拌3小时，反应液变为澄清溶液，停止搅拌，旋蒸除去二氯甲烷及多余草酰氯，得到4.8g浅黄色油状物，收率：100.0％。直接进行下一步反应。第二步：(2-溴-5-甲基-苯基)-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-甲酮将上述所得粗产品抽换n2后，重新溶解于无水二氯甲烷(120ml)，然后加入苯并二氧六环(2.72g，20mmol)，冷却至0℃，然后分批加入alcl3(3.5g，26mmol)，缓慢升至室温搅拌过夜，将反应液倾于冰中，二氯甲烷萃取(150ml*3)，旋干得白色固体6.4g，收率：96.0％。直接进行下一步反应。第三步：6-(2-溴-5-甲基苯基)甲基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英将所得(2-溴-5-甲基-苯基)-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-甲酮(6.4g，19.2mmol)溶于乙腈(100ml)，而后冷却至0℃，加入三乙基硅(11.0ml，67.2mmol)，而后缓慢加入三氟化硼乙醚(7.5ml，58mmol)，室温搅拌过夜，用nahco3饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯(100ml*3)萃取，旋干，柱层析纯化，得5.6g，收率：92.0％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(dd,j＝9.7,2.1hz,2h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),6.78(d,j＝8.8hz,1h),6.59(dt,j＝3.9,2.0hz,2h),4.23(s,4h),3.82(s,2h),2.18(s,3h).第四步：(3r,4s,5s,6r)-2-[4-甲基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-羟甲基-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇将6-(2-溴-5-甲基苯基)甲基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英(5.5g,17.2mmol)溶于thf(20ml)和甲苯(20ml)的混合溶剂中，干冰丙酮浴，缓慢滴加n-buli(1.6m正己烷溶液,20ml,31mmol)，滴加完毕，继续在这温度下搅拌1小时。再缓慢滴加(3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三(三甲基硅烷氧基)-6-三甲基硅烷氧基甲基四氢吡喃-2-酮(8g,17.2mmol)的甲苯溶液(10ml)，滴加完，再继续在-70℃搅拌2小时。加入msoh(4.5g,46.8mmol)的甲醇溶液，自然升温至室温，并搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液，水相用etoac萃取，有机相用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得淡黄色泡沫状固体3.8g，收率：52.0％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26–7.21(m,2h),7.07(d,j＝7.9hz,1h),6.72(d,j＝8.2hz,1h),6.55(dd,j＝12.3,3.9hz,2h),5.30(s,1h),4.16(d,j＝11.3hz,4h),3.96–3.80(m,5h),3.63(s,2h),3.27(d,j＝9.1hz,1h),3.04(s,3h),2.17(s,3h).第五步：(3r,4s,5s,6r)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-2-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇(3r,4s,5s,6r)-2-[4-甲基-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-羟甲基-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇(3.8g,8.7mmol)溶于30ml二氯甲烷中，加入咪唑(1.8g,26.4mmol)、dmap(106.3mg,0.87mmol)，氮气氛围下分批加入tbscl(1.46g,9.7mmol)，室温下反应过夜。加入饱和氯化铵水溶液，分出有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色泡沫状固体4.2g，收率：88.0％第六步：叔-丁基二甲基(((2r,3r,4s,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷(3r,4s,5s,6r)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-2-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇(4.2g,7.7mmol)溶于thf(36ml)和dmf(12ml)的混合溶剂中，冰水浴，n2氛围下分批加入nah(60％,1.54g,38.4mmol)，加毕，升温至室温，搅拌30分钟。冰水浴下滴加bnbr(7.23g,42.3mmol)，然后升至室温，搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液和etoac，分出有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得白色固体3.9g，收率：63％。第七步：((2r,3r,4s,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-基)甲醇叔-丁基二甲基(((2r,3r,4s,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷(3.9g,4.8mmol)溶于30ml甲醇中，冰水浴下，加入accl(21mg,0.15mmol))，自然升温至室温，并继续搅拌1小时。减压浓缩得白色泡沫状固体3.2g,收率：95.0％。第八步：(2s,3s,4s,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-甲醛室温下，将草酰氯(762mg,6mmol)溶于10mldcm中，干冰-丙酮浴，滴加dmso(625mg,8mmol)的dcm溶液(10ml)，滴加过程控制温度在-70℃左右，滴毕，搅拌25分钟，再滴加入((2r,3r,4s,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-基)甲醇(1.4g,2.0mmol)的dcm溶液(5ml)。然后继续在-70℃下搅拌1小时。滴加三乙胺(2g，20mmol)，加毕，室温下搅拌30分钟。冰水浴下，加入1m盐酸，用dcm萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色泡沫状固体(1.4g,98％)，直接用于下一步反应。第九步：((3s,4s,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-甲氧基四氢-2h-吡喃-2,2-二基)二甲醇(2s,3s,4s,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-甲醛(1.4g,2.0mmol)溶解于30ml1,4二氧六环中，n2保护下加入多聚甲醛溶液(300mg,10mmol)和氢氧化钾(504mg,9mmol)，反应加热至50℃反应2小时。将反应液静止过夜，过滤，滤液在50℃以下浓缩，向残余物中加入200ml二氯甲烷搅拌溶解，用饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析，得到目标产物(130mg,黄色油状物)，产率:9.0％。第十步：(1s,2s,3s,4r,5s)-5-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇((3s,4s,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-甲氧基四氢-2h-吡喃-2,2-二基)二甲醇(74mg,0.1mmol)溶解于3ml四氢呋喃和30ml甲醇(v:v＝l:10)的混合溶剂中，加入10％钯碳(50mg)，氢气置换三次，室温下反应3小时。过滤，减压浓缩滤液，柱层析，得到目标产物(40mg，白色固体)，产率:93％。msm/z(esi):431.2[m+1].1hnmr(400mhz,meod)δ7.36(dd,j＝9.1,4.6hz,2h),7.14(d,j＝7.8hz,1h),6.70(d,j＝8.2hz,1h),6.61–6.54(m,2h),4.18(s,5h),3.89(s,2h),3.84(dd,j＝15.6,10.3hz,2h),3.67(ddd,j＝16.1,10.1,2.4hz,4h),2.20(s,3h).实施例9：(1s,2s,3s,4r,5s)-5-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇第一步：2-溴-5-碘苯甲酰氯取50ml支口瓶，加入2-溴-5-碘苯甲酸(50g,150mmol)及搅拌子，抽换n2三次，加入无水二氯甲烷(500ml)，冷却至0℃，加入催化量dmf(2.0ml)，而后缓慢加入草酰氯(19.4ml,229mmol)，滴完后升至室温搅拌3小时，反应液变为澄清溶液，停止搅拌，旋蒸除去二氯甲烷及多余草酰氯，直接进行下一步。第二步：(2-溴-5-碘-苯基)-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-甲酮将上述所得粗产品抽换n2后，重新溶解于无水二氯甲烷(500ml)，然后加入苯并二氧六环(21.9ml，181mmol)，冷却至0℃，然后分批加入alcl3(24g)，缓慢升至室温搅拌过夜，将反应液倾于冰中，二氯甲烷萃取(300ml*3)，旋干得白色固体68g，直接进行下一步反应。第三步：6-(2-溴-5-碘苯基)甲基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英将所得(2-溴-5-碘-苯基)-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-甲酮(68g)溶于乙腈(500ml)，而后冷却至0℃，加入三乙基硅(76.8ml，481mmol)，而后缓慢加入三氟化硼乙醚(58.8ml，464mmol)，室温搅拌过夜，用nahco3饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯(300ml*3)萃取，旋干，柱层析，而后乙酸乙酯石油醚重结晶得白色固体40g，三步总收率62％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43(d,j＝2.2hz,1h),7.37(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),7.24(d,j＝2.7hz,1h),6.82-6.76(m,1h),6.69-6.61(m,2h),4.23(s,4h),3.92(s,2h).第四步：(3r,4s,5s,6r)-2-[4-溴-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-羟甲基-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇将6-(2-溴-5-碘苯基)甲基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英(5g,11.6mmol)溶于thf(20ml)和甲苯(20ml)的混合溶剂中，干冰丙酮浴，缓慢滴加n-buli(1.6m,正己烷溶液,11ml,17.6mmol)，滴加完毕，继续在这温度下搅拌1小时。再缓慢滴加(3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三(三甲基硅烷氧基)-6-三甲基硅烷氧基甲基四氢吡喃-2-酮(6g,12.8mmol)的甲苯溶液(10ml)，滴加完，再继续在-70℃搅拌2小时。加入msoh(2.7g,27.8mmol)的甲醇溶液(5ml)，自然升温至室温，并搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液，水相用etoac萃取，有机相用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得淡黄色泡沫状固体2.52g，收率：43.7％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.47(d,j＝8.3hz,1h),7.34(t,j＝11.0hz,1h),7.18(d,j＝8.2hz,1h),6.75(d,j＝8.1hz,1h),6.65(dd,j＝10.5,2.1hz,2h),4.17(d,j＝30.4hz,4h),4.06–3.78(m,5h),3.62(dt,j＝19.7,9.4hz,2h),3.23(d,j＝9.3hz,1h),2.97(s,3h).第五步：(3r,4s,5s,6r)-6-乙酰氧基甲基-2-[4-溴-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯将(3r,4s,5s,6r)-2-[4-溴-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-6-羟甲基-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇(2.5g,5mmol)溶于20ml二氯甲烷中，先后加入吡啶(3.2g,40mmol)，ac2o(4.1g,40mmol)和dmap(61mg,0.5mmol)，室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，用etoac溶解，用1m盐酸洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色泡沫状固体2.9g，收率：87.2％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(dd,j＝14.0,7.3hz,1h),7.17-7.06(m,2h),6.71(d,j＝8.2hz,1h),6.63-6.45(m,2h),5.49(t,j＝9.7hz,1h),5.15(t,j＝9.8hz,1h),4.87(d,j＝10.0hz,1h),4.27(dd,j＝12.2,5.0hz,1h),4.20-4.10(m,5h),3.02(s,3h),2.04(s,3h),1.98(d,j＝2.8hz,3h),1.89(d,j＝8.3hz,3h),1.75(s,3h).第六步：(3r,4s,5r,6r)-6-(乙酰氧基甲基)-2-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-2-甲氧基四氢-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯将(3r,4s,5s,6r)-6-乙酰氧基甲基-2-[4-溴-3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基苯基]-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯(3.0g,4.51mmol)、乙基硼酸(666mg,9.01mmol)、醋酸钯(202mg,0.902mmol)、k3po4(3.35g,15.79mmol)，溶于50ml甲苯和10ml水的混合溶剂中，氮气鼓泡15分钟，再加入pcy3(505mg,1.8mmol)，继续氮气鼓泡30分钟，然后100℃下封管反应6小时。冷却，加etoac稀释，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得白色泡沫状固体2.5g，收率:90％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),7.20(d,j＝8.0hz,1h),7.15(d,j＝1.5hz,1h),6.75(d,j＝8.1hz,1h),6.56–6.47(m,2h),5.58(t,j＝9.7hz,1h),5.23(t,j＝9.8hz,1h),4.98(d,j＝10.0hz,1h),4.35(dd,j＝12.2,4.9hz,1h),4.28–4.18(m,5h),4.04(ddd,j＝10.2,4.8,2.4hz,1h),3.91(d,j＝16.5hz,2h),3.13(s,3h),2.57(q,j＝7.5hz,2h),2.11(s,3h),2.06(s,3h),1.95(s,3h),1.84(s,3h),1.14(t,j＝7.5hz,3h).第七步：(3r,4s,5s,6r)-2-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇(3r,4s,5r,6r)-6-(乙酰氧基甲基)-2-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-2-甲氧基四氢-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(2.88g,4.7mmol)溶于thf(15ml)、甲醇(10ml)和水(5ml)的混合溶剂中，加入lioh·h2o(236mg,5.6mmol)，室温下反应2小时。减压除去有机溶剂，用etoac稀释，先后用5％nahso4水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色泡沫状固体2.0g，收率：95％。第八步：(3r,4s,5s,6r)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-2-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-2-甲氧基四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇(3r,4s,5s,6r)-2-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇(2.0g,4.48mmol)溶于30ml二氯甲烷中，加入咪唑(915mg,13.44mmol)、dmap(55mg,0.45mmol)，氮气氛围下分批加入tbscl(743mg,4.93mmol)，室温下反应过夜。加入饱和氯化铵水溶液，分出有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色泡沫状固体2.5g，收率：98％1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24–7.17(m,2h),7.07(dd,j＝5.5,2.4hz,1h),6.45(dd,j＝4.2,2.4hz,2h),4.08(s,4h),3.88–3.77(m,5h),3.62–3.50(m,2h),3.16(d,j＝9.3hz,2h),2.99(ddd,j＝8.9,4.1,1.7hz,4h),2.46(q,j＝7.5hz,2h),1.01(t,j＝7.5hz,3h),0.02–-0.04(m,6h).第九步：叔-丁基二甲基(((2r,3r,4s,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷(3r,4s,5s,6r)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-2-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-2-甲氧基四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇(2.5g,4.5mmol)溶于thf(15ml)和dmf(5ml)的混合溶剂中，冰水浴，分批加入nah(60％,802mg,20.06mmol)，加毕，升温至室温，搅拌30分钟。冰水浴下滴加bnbr(3.85g,22.5mmol)，然后升至室温，搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液和etoac，分出有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得白色粘稠物2.9g，收率：79％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36–7.30(m,2h),7.23–7.14(m,10h),7.10(dd,j＝4.4,2.3hz,4h),6.96(dd,j＝6.6,2.9hz,2h),6.60(d,j＝8.1hz,1h),6.48–6.41(m,2h),4.86–4.78(m,3h),4.65(d,j＝10.7hz,1h),4.33(d,j＝10.3hz,1h),4.13–4.05(m,5h),3.90–3.70(m,6h),3.63–3.54(m,1h),3.25(d,j＝9.6hz,1h),3.03(d,j＝3.7hz,3h),2.51(ddd,j＝14.8,7.4,3.9hz,2h),1.06(t,j＝7.5hz,3h),0.86–0.83(m,9h),0.04(s,3h),0.00(s,3h).第十步：((2r,3r,4s,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-基)甲醇叔-丁基二甲基(((2r,3r,4s,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷(1.5g,1.81mmol)溶于15ml甲醇中，冰水浴下，加入accl(21mg,0.15mmol))，自然升温至室温，并继续搅拌1小时。减压浓缩得黄色泡沫状固体(1.2g,93％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38–7.28(m,12h),7.18(dd,j＝6.7,3.6hz,4h),7.06–6.99(m,2h),6.72(d,j＝8.1hz,1h),6.58–6.51(m,2h),4.99–4.82(m,3h),4.69(d,j＝10.7hz,1h),4.39(d,j＝10.3hz,1h),4.23–4.16(m,5h),3.99–3.64(m,8h),3.35(d,j＝9.5hz,1h),3.14(s,3h),2.67–2.55(m,2h),1.17(t,j＝7.5hz,3h).第十一步：(2s,3s,4s,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-甲醛室温下，将草酰氯(318mg,2.51mmol)溶于15mldcm中，干冰-丙酮浴，滴加dmso(260mg,3.34mmol)的dcm溶液(5ml)，滴加过程控制温度在-70℃左右，滴毕，搅拌25分钟，再滴加入((2r,3r,4s,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-基)甲醇(1.2g,1.67mmol)的dcm溶液(5ml)。然后继续在-70℃下搅拌1小时。滴加三乙胺(843mg，8.35mmol)，加毕，室温下搅拌30分钟。冰水浴下，加入1m盐酸，用dcm萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色泡沫状固体(1.2g,100％)，直接用于下一步反应。第十二步：((3s,4s,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-甲氧基四氢-2h-吡喃-2,2-二基)二甲醇(2s,3s,4s,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-甲醛(1.2g,1.67mmol)溶解于15ml1,4二氧六环中，n2保护下加入多聚甲醛溶液(230mg,7.68mmol)和氢氧化钾(393mg,7.01mmol)，反应加热至50℃反应2小时。将反应液静止，过滤，滤液在50℃以下浓缩，向残余物中加入50ml二氯甲烷搅拌溶解，用饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(洗脱剂为pe:ea＝5:1～3:1)，得到标题产物((3s,4s,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-甲氧基四氢-2h-吡喃-2,2-二基)二甲醇(200mg,黄色油状物)，产率:16.6％。第十三步：(1s,2s,3s,4r,5s)-5-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇((3s,4s,5r)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-甲氧基四氢-2h-吡喃-2,2-二基)二甲醇(180mg,0.24mmol)溶解于5ml四氢呋喃和10ml甲醇(v:v＝l:2)的混合溶剂中，加入10％钯碳(90mg)，氢气置换三次，室温下反应3小时。过滤，减压浓缩滤液，柱层析(ch2cl2:meoh＝25:1～15:1)纯化所得残余物，得到标题产物(1s,2s,3s,4r,5s)-5-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(80mg，白色固体)，产率:76％。msm/z(esi):445.1[m+1].1hnmr(400mhz,meod)δ7.43–7.34(m,2h),7.19(d,j＝7.9hz,1h),6.70(d,j＝8.2hz,1h),6.64–6.53(m,2h),4.24–4.13(m,5h),3.93(s,2h),3.84(dd,j＝19.4,10.2hz,2h),3.76–3.60(m,4h),2.60(q,j＝7.5hz,2h),1.10(t,j＝7.6hz,3h).sgltl和sglt2活性测定：以下方法可用来测定本发明化合物对sgltl和sglt2的抑制活性。实验方法简述如下:在96孔板中接种sgltl或sglt2瞬转株(根据现有文献"diabetes,57,1723-1729,2008"制备而得，其中sglt1和sglt2的cdna购买于origene公司)，细胞密度为1-1.5x104。细胞在37℃，5％co2条件下培养48小时后，用200μl无钠缓冲液洗两次；在孔中加入90μl含不同浓度待测化合物的含钠缓冲液，每个待测化合物相应浓度做3个复孔。化合物在37℃条件下孵育15分钟后，在96孔板每孔加入10μl共0.1μci[14c]methylα-d-glucopyranoside(甲基α-d-吡喃葡萄糖苷)。37℃孵育2小时后弃上清，用预冷的无钠缓冲液洗细胞两次后，用100μlnaoh(200mm)溶解细胞，加入100μl闪烁液，混匀。用液闪仪对14c进行定量检测。各实施例得到的化合物的ic50值可以通过不同浓度下的凝集率计算得到。实施例编号ic50(sglt2)/nmic50(sglt1)/nm10.58952.9023.6715.72319.772559.004132.3089.0154.30301.0062.5999.9171.8217.198583.21.2191.4916.6结论：本发明化合物对sglt2具有明显的抑制作用；对sglt1也具有一定的抑制作用，其中实施例2、4、6、7、9对sglt1也具有明显的抑制作用。最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。当前第1页12