本申请是申请号为201480022830.2，申请日为2014年4月23日，发明名称为“二羧酸化合物”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及可用于预防或治疗高磷酸盐血症或与高磷酸盐血症相关的疾病的化合物或其药理上可接受的盐。
背景技术：
磷以各种形式存在于生物体内，作为对于机体重要的构成要素，诸如dna、rna或骨，且在生命维持活动中扮演重要的角色。
磷酸主要通过消化道从食物中以无机磷的形式吸收，其然后通过肾脏以尿液形式消除(非专利文献1)。
磷通过消化道的吸收，其通过肾脏的消除，和其从骨的吸收和/或代谢受维生素d、副甲状腺激素(pth)等的作用控制，并且因此，磷的血液水平维持恒定。
在肾衰竭的情况下，在大多数情况下由于磷酸从肾的消除降低，发展其中磷的血液水平显示极高值的高磷酸盐血症。过量的磷酸与血钙结合，其在心血管系统中引起异位性钙化(ectopiccalcification)，使得其似乎变为心血管疾病诸如心肌梗塞的危险因素(非专利文献2)。
此外，高磷酸盐血症继发性地引起低钙血症，并且在补偿中，发展了特征在于血液pth水平上升的副甲状腺机能亢进症。这也变为发展肾性骨营养不良(renalosteodystrophy)的主要因素。如上述，慢性肾衰竭患者中的高磷酸盐血症由于骨折、骨痛等而降低患者的qol，且同时，其变为慢性肾衰竭患者的死亡的主要因素。
现在，作为高磷酸盐血症的治疗药，使用吸收消化道中的磷酸、从而抑制其吸收的磷酸盐吸附药，以及除了饮食限制。作为口服吸附药，已经使用各种药物诸如钙制剂(沉淀碳酸钙等)、聚合物制剂(盐酸司维拉姆(sevelamerhydrochloride))和金属盐制剂(氢氧化铝和碳酸镧)。指出各个药剂具有问题。
关于钙制剂，已经表明由于高钙血症而促进血管钙化(非专利文献3)，并且聚合物制剂，在以每天几克的剂量施用引起的药物遵从性(medicationcompliance)和消化症状诸如便秘和/或腹泻的方面，是有问题的(非专利文献4)。
另外，关于金属盐制剂，指出了在体内蓄积的风险(非专利文献5)。因此，还没有开发足够的高磷酸盐血症的治疗药。
已经报道，小肠上皮细胞中表达的钠依赖性磷酸盐转运蛋白在通过消化道吸收无机磷酸盐中扮演重要的角色(非专利文献6)。预期特异性地抑制磷酸盐的主动转运的化合物，与口服吸附药相比，可更有效地抑制磷通过消化道的吸收，并且预期其可以改善已经是口服吸附药的问题的药物遵从性，并且可以解决问题诸如消化症状和蓄积。
在上述情形下，已经期望开发用于预防或治疗高磷酸盐血症或与高磷酸盐血症相关的疾病的新制剂。
wo2011/136269中描述的化合物与本发明的化合物相关。然而，该化合物与本发明的化合物在必需部分结构的方面不同。
引文列表
专利文献
专利文献1：wo2011/136269
非专利文献
技术实现要素：
技术问题
本发明的目标是提供可用作用于预防和治疗高磷酸盐血症的活性成分的化合物或其药理上可接受的盐。
问题的解决方案
本发明人已经进行了深入研究，目的在于开发可用作用于预防和治疗高磷酸盐血症的活性成分的化合物。作为结果，本发明人已经完成了本发明。具体地，下面描述本发明。
[1]由通式(i)代表的化合物或其药理上可接受的盐：
其中，各取代基如下定义：
r1：c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c3-6环烷基、或c3-6环烷基c1-6烷基，
r2：氢原子或卤素基团
r3：氢原子、卤素基团、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、饱和环状氨基、二烷基氨基、c3-6环烷基c1-6烷氧基、或烷氧基，
a：c3-6环烷基环，
x：ch或n，
y：ch或n，
z：ch或n，且
n：选自1、2、3、或4的整数。
[2]根据[1]的化合物或其药理上可接受的盐，其中由通式(i)代表的化合物是由通式(i’)代表的化合物：
[3]根据上述[1]或[2]的化合物或其药理上可接受的盐，其中r1代表甲基、乙基、甲氧基乙基、环丙基或环丙基甲基。
[4]根据上述[1]至[3]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中r2代表氢原子、氯原子、或溴原子。
[5]根据上述[1]至[4]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中r3代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、二乙基氨基、环丙基甲氧基或甲氧基。
[6]根据上述[1]至[5]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中a代表环己烷环。
[7]根据上述[1]至[6]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中x、y和z各自代表ch。
[8]根据上述[1]至[7]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中n为2。
[9]根据上述[1]或[2]的化合物或其药理上可接受的盐，其中各取代基是选自以下取代基群组中的任一者：
r1：甲基、乙基、甲氧基乙基、环丙基和环丙基甲基，
r2：氢原子、氯原子和溴原子，
r3：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、二乙基氨基、环丙基甲氧基和甲氧基，
a：环己烷环，
x：ch和n，
y：ch和n，
z：ch和n，且
n：2和3。
[10]选自以下化合物群组的任一化合物或其药理上可接受的盐：
[11]由下式代表的化合物或其药理上可接受的盐：
[12]由下式代表的化合物或其药理上可接受的盐：
[13]由下式代表的化合物或其药理上可接受的盐：
[14]由下式代表的化合物或其药理上可接受的盐：
[15]根据上述[10]至[14]中任一项的药理上可接受的盐，其为二钾盐。
[16]根据上述[10]至[14]中任一项的药理上可接受的盐，其为二钠盐。
[17]根据上述[15]或[16]的药理上可接受的盐，其为其水合物。
[18]药物组合物，其包含根据上述[1]至[17]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐。
[19]根据上述[18]的药物组合物，其用于抑制磷的摄取。
[20]根据上述[18]的药物组合物，其用于预防或治疗高磷酸盐血症。
[21]根据上述[1]至[17]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐用于产生用于预防或治疗高磷酸盐血症的药物组合物的用途。
[22]根据上述[1]至[17]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐用于预防或治疗高磷酸盐血症的用途。
[23]用于预防或治疗高磷酸盐血症的方法，其包括施用有效量的根据上述[1]至[17]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐。
发明的有利效果
本发明的由通式(i)代表的化合物或其药理上可接受的盐可用作高磷酸盐血症等的预防和/或治疗剂。
具体实施方式
以下将详细描述本发明。
本说明书中所使用的术语诸如取代基具有以下含义。
卤素基团：
卤素基团为氟原子、氯原子或溴原子。
c1-6烷基：
c1-6烷基为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选的实例包括
甲基、乙基、丙基和异丙基。
卤代c1-6烷基：
卤代c1-6烷基为含有1-6个被卤素基团取代的碳原子的直链或支链烷基，优选的实例包括三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。
卤代c1-6烷氧基：
卤代c1-6烷氧基为含有1-6个被卤素基团取代的碳原子的直链或支链烷氧基，优选的实例包括三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。
c1-6烷氧基：
c1-6烷氧基为结合氧原子的c1-6烷基，优选的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
c2-5饱和环状氨基：
c2-5饱和环状氨基为具有氮原子作为构成环的原子的3-6元环状饱和基团，优选的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
c1-6烷氧基c1-6烷基：
c1-6烷氧基c1-6烷基为被c1-6烷氧基取代的c1-6烷基，优选的实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基和乙氧基乙基。
c3-6环烷基：
c3-6环烷基为3-6元环状烷基，优选的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
c3-6环烷基环：
c3-6环烷基环为3-6元环状烷基环。优选的实例包括环丙基环、环丁基环、环戊基环和环己基环。更优选的实例包括1,3位具有键的环丁基环、1,3位具有键的环戊基环和1,4位具有键的环己基环。
c3-6环烷基c1-6烷基：
c3-6环烷基c1-6烷基为结合c1-6烷基的c3-6环烷基，优选的实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基和环己基乙基。
c3-6环烷基c1-6烷氧基：
c3-6环烷基c1-6烷氧基为结合c1-6烷氧基的c3-6环烷基，优选的实例包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁基乙氧基、环戊基乙氧基和环己基乙氧基。
c1-6二烷基氨基：
c1-6二烷基氨基为被2个c1-6烷基取代而成的氨基，优选的实例包括二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、乙基丙基氨基和二丙基氨基。
由通式(i)代表的化合物的优选实例包括实施例中描述的化合物，更优选的实例包括以下化合物：
4-[2-(4-{[5-溴-2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸，
4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸，
4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸，
4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(二乙基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸，
4-[2-(4-{[2-({3-[(顺式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸，
4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸，和
4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸。
这些化合物的结构式如下。
(药理上可接受的盐)
术语"其药理上可接受的盐"表示可用作药物的盐。当化合物具有酸性基团或碱性基团时，可以通过使化合物与碱或酸反应而形成"与碱的盐"或"酸加成盐"。术语"其药理上可接受的盐"表示因此形成的盐。
此外，"其药理上可接受的盐"还包括其水合物。
所述化合物的药理上可接受的"与碱的盐"的优选实例包括：碱金属盐诸如钠盐、钾盐或锂盐；碱土金属盐诸如镁盐或钙盐；有机碱盐类诸如n-甲基吗啉盐、三乙基胺盐、三丁基胺盐、二异丙基乙胺盐、二环己基胺盐、n-甲基哌啶盐、吡啶盐、4-吡咯烷基并吡啶(pyrrolidinopyridine)盐或甲基吡啶盐；和氨基酸盐类诸如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐。优选的实例包括碱金属盐和碱土金属盐。
所述化合物的药理上可接受的"酸加成盐"的优选实例包括：无机酸盐包括氢卤酸盐诸如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐、硝酸盐、过氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐包括低级烷磺酸盐诸如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或乙磺酸盐，芳基磺酸盐诸如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐，乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐诸如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐。其中，氢卤酸盐(特别是，盐酸盐)是最优选的。
(水合物等)
当本发明的化合物或其药理上可接受的盐置于空气中或进行再结晶时，存在这样的情况，其中所述化合物或其盐吸收水分且从而含有吸附的水，或其被转化为水合物。本发明包括各种类型的此类水合物、溶剂合物和多晶型(crystallinepolymorphism)。
(异构体)
根据取代基的种类，本发明的化合物包括互变异构体或几何异构体。本说明书中，本发明的化合物仅描述为异构体的形式。然而，本发明还包括其他异构体，且进一步，其包括分离的异构体或其混合物。
存在这样的情况，其中本发明的化合物具有不对称碳原子，或者是轴向手性的，因此，可以基于这些存在光学异构体。本发明还包括分离的光学异构体或其混合物。
(同位素)
本发明的化合物包括标记形式，即其中一个或两个或更多个原子被同位素(例如，2h、3h、13c、14c、35s等)取代的化合物。
(前药)
本发明包括本发明的化合物的药理上可接受的前药。药理上可接受的前药是这样的化合物，其具有可以通过溶剂分解或在生理学条件下而转化为氨基、羟基、羧基等的基团。此类形成前药的基团的实例包括prog.med.,5,2157-2161(1985)中描述的基团。
前药的更具体实例包括：
当化合物具有氨基时，
其氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，其氨基被二十酰基化、丙氨酰基化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰基氧基甲基化或叔丁基化的化合物)；
当化合物具有羟基时，
其羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，其羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化的化合物)；和
当化合物具有羧基时，
其羧基被酯化、酰胺化的化合物(例如，其羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酰胺化或甲基酰胺化的化合物)。
(产生方法)
本发明的化合物和药理上可接受的盐，可利用基于其基本结构或取代基的种类的特征，应用各种已知的合成法而产生。
产生之后，根据官能团的种类，在从原料至中间体的阶段过程中，存在以下情况，其在官能团被适当的保护基(可容易转化成官能团的基团)取代的制造技术的方面是有效的。此种保护基的实例包括p.g.m.wuts和t.w.greene,greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis(第4版,2006)中描述的保护基。根据反应条件，可以适当地选择和使用这些保护基。
在此种方法中，在已经引入保护基和已经进行反应后，当需要时，可以通过去除保护基而得到期望的化合物。此外，如上述保护基的情况下，本发明的化合物的前药，可以通过在从原料至中间体的阶段过程中引入特定的基团，或然后使用所得到的化合物进一步进行反应而产生。反应可以通过应用一般方法诸如酯化、酰胺化或脱水而进行。
以下描述用于产生化合物的方法。然而，产生方法不限于以下方法。
[方法a]
方法a是用于产生本发明的化合物(a-ii)和(a-iii)的方法。
其中r1、r2、r3、a、x、y、z和n如上述定义；r4和r5，是相同或不同的，各自代表选自c1-6烷基的任一基团；m代表与羧基形成盐的金属。
(步骤a-1)将酯水解的步骤
这是将化合物(a-i)的酯在碱的存在下，于溶剂中水解，而得到化合物(a-ii)的步骤。
所使用的碱的优选实例包括碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠或氢氧化锂。本文使用的溶剂的优选实例包括水与四氢呋喃/甲醇的混合溶剂。
反应温度通常为约20-60℃，反应时间通常为约1-10小时。
(步骤a-2)将羧酸转化为盐的步骤
这是通过用碱金属烷氧化物诸如叔丁醇钾处理化合物(a-ii)而将其转化为盐的步骤。通过相同的方法，可产生各种无机和有机盐。
例如，将化合物(a-ii)溶解于溶液诸如四氢呋喃中，然后在约0℃-40℃，将叔丁醇钾添加至溶液中，使得将所述化合物转化为盐，从而得到钾盐。
[方法b]
方法b是用于产生化合物(b-iii)的方法，所述化合物(b-iii)对应于方法a中所使用的化合物(a-i)。
其中r1、r2、r3、a、x、y、z和n如上所定义；r4和r5，是相同或不同的，各自代表选自c1-6烷基的任一基团。
(步骤b-1)通过缩合形成酰胺的步骤
这是通过以下产生化合物(b-iii)的步骤：(i)将化合物(b-ii)的羧酸与草酰氯反应而将其活化，然后使所得化合物(b-ii)与化合物(b-i)反应；或(ii)在缩合剂存在下使化合物(b-ii)与化合物(b-i)反应。
在(i)的情况下，例如，向化合物(b-ii)的二氯甲烷溶液中，于0℃至室温的温度，添加草酰氯与少量的二甲基甲酰胺，然后将获得的混合物放置片刻，其后，于0℃至室温的温度，将化合物(b-i)与碱诸如吡啶添加至反应溶液。通常，将反应温度设定在约室温至约80℃，将反应时间设定在约1至24小时。
在(ii)的情况下，例如在化合物(b-i)和化合物(b-ii)的二甲基甲酰胺或二氯甲烷溶液中，添加碱和缩合剂，然后进行反应。通常，反应温度为约室温至约80℃，反应时间为约1至24小时。
作为本文使用的碱，叔胺诸如二异丙基乙胺是优选的。
本文使用的缩合剂的实例包括：
1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-苯并三唑鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(以下也称为"hbtu")、
2-(1h-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(以下也称为"hatu")
氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓n-水合物(以下也称为"dmt-mm")，且
1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(以下也称为"wsc"或"edci")。
[方法c]
方法c是用于产生化合物(c-iv)的方法，所述化合物(c-iv)对应于方法b中所使用的化合物(b-i)。
在步骤c-1中，当使用其硝基被氨基取代的化合物(c-i)进行反应时，在不进行步骤c-2的情况下，可产生化合物(c-iv)。
其中，r2、r3、x、y和n如上所定义，且r4代表选自c1-6烷基的任一基团。
(步骤c-1)通过缩合形成酰胺的步骤
这是在与方法b的步骤b-2中的条件相同的条件下产生酰胺的步骤。
(步骤c-2)还原硝基以形成氨基的步骤
这是将化合物(c-iii)的溶液在氢气环境下，在金属催化剂诸如10%钯碳的存在下，进行反应的步骤。
本文使用的溶剂的优选实例包括为醚类诸如四氢呋喃、醇类诸如乙醇、和四氢呋喃/乙醇的混合溶剂。
通常，反应温度为约室温至约60℃左右，反应时间为约1至10小时。
此外，本步骤也可通过使用铁粉与氯化铵在乙醇/水溶剂中将其回流加热而进行还原反应而进行。
[方法d]
方法d是用于产生化合物(d-iv)的方法，所述化合物(d-iv)对应于方法c中所使用的化合物(c-iii)。在方法c中，对应于r3的取代基已经在最初步骤中引入。当对应于r3的取代基为基团诸如饱和环状氨基或二烷基氨基时，如方法d的情况下，通过进行步骤诸如步骤d-1、步骤d-2，可以引入r3。本文中，具有哌啶基团的化合物被例举为基团诸如饱和环状氨基或二烷基氨基。
其中，r2、x、y和n如上所定义，且r4代表选自c1-6烷基的任一基团。
(步骤d-1)通过缩合形成酰胺的步骤
这是在与方法c的步骤c-1中的条件相同的条件下产生酰胺的步骤。
(步骤d-2)通过取代反应在苯环上引入取代基的步骤
这是在化合物(d-iii)的溶液中，添加饱和环状胺诸如吡咯烷、哌啶或二乙胺、或二烷基胺，然后进行反应的步骤。
作为本文使用的溶剂，醚类诸如四氢呋喃是优选的。
反应温度通常为室温至80℃，反应时间为约1至24小时。
[方法e]
通常，对应于方法c中所使用的化合物(c-ii)的化合物可以根据已知的方法容易地产生。作为实例，在方法e中，将描述用于产生对应于化合物(c-ii)的化合物(e-iv)的方法。
其中，x和y如上所定义，r4代表选自c1-6烷基的任一基团。
(步骤e-1)通过偶联反应形成双键的步骤
这是用碱处理化合物(e-i)，然后使经处理的化合物(e-i)与化合物(e-ii)反应以得到化合物(e-iii)的步骤。
作为本文使用的碱，除了碱金属氢化物诸如氢化钠之外，可以使用通常用于该类型的反应中的碱。
作为本文使用的溶剂，醚类诸如四氢呋喃是优选的。
反应温度通常为0℃至80℃，反应时间为约1至24小时。
(步骤e-2)通过氢化反应还原双键的步骤
这是在与方法c的步骤c-2中的条件相同的条件下产生化合物(e-iv)的步骤。
[方法f]
方法f是产生化合物(f-vii)的方法，所述化合物(f-vii)对应于在方法d中所使用的化合物(d-iv)。方法f的特征在于在之后的步骤(步骤f-3)中产生对应于方法d中的化合物(d-ii)的部分。
其中，r2、x和y如上所定义，r4代表选自c1-6烷基的任一基团。
(步骤f-1)通过缩合形成酰胺的步骤
这是在与方法c的步骤c-1中的条件相同的条件下产生化合物(f-iii)的步骤。
(步骤f-2)通过取代反应在苯环上引入取代基的步骤
这是在与方法d的步骤d-2中的条件相同的条件下产生化合物(f-iv)的步骤。
(步骤f-3)使用过渡金属催化剂进行偶联反应的步骤
这是使化合物(f-iv)与化合物(f-v)进行偶联反应以产生化合物(f-vi)的步骤。例如，将化合物(f-iv)溶解于醚诸如四氢呋喃，然后将催化剂诸如碘化铜(i)、氯化双(三苯基膦)钯(ii)和胺诸如三乙胺添加至获得的溶液。其后，在约室温至约60℃的温度进行反应约1至24小时。
作为本文使用的溶剂，除了醚类之外，可使用各种溶剂诸如二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈或乙醇。
作为本文使用的催化剂，除了氯化双(三苯基膦)钯(ii)外，可使用由各种过渡金属和各种配位子组成的催化剂诸如三(三苯基膦)钯(0)。
作为本文使用的胺，除了三乙胺外，可使用各种胺诸如二异丙基乙胺、二乙胺或二异丙胺。
(步骤f-4)通过氢化反应还原三键的步骤
这是在与方法c的步骤c-2中的条件相同的条件下产生化合物(f-vii)的步骤。
[方法g]
方法g是产生化合物(g-iv)的方法，所述化合物(g-iv)对应于在方法b中所使用的化合物(b-ii)。
其中，r1、r5、a和z如上所定义，pc代表羧基的保护基，诸如三甲基甲硅烷基乙基、苄基或叔丁基。
(步骤g-1)酯化和磺酰胺化步骤
(1)这是在碱的存在下，使化合物(g-i)与2-tms-乙醇、苄醇等反应以将其酯化的步骤(其中tms代表三甲基甲硅烷基)。
作为碱，吡啶、二异丙基乙基胺等是优选的，作为溶剂，通常使用二氯甲烷。
反应温度通常为0℃至室温，反应时间通常为约2小时。
(2)这是在碱的存在下，使所得化合物(g-i)与化合物(g-ii)进一步反应以得到化合物(g-iii)的步骤。
作为碱，吡啶是优选的，作为溶剂，通常使用二氯甲烷。
反应温度通常为约0℃至40℃，反应时间通常为约2小时。
(步骤g-2)n-烷基化和脱保护的步骤
(1)这是在碱的存在下，使化合物(g-iii)与r1-i反应以将其n-烷基化的步骤。
作为碱，碳酸钾是优选的，作为溶剂，通常使用二甲基甲酰胺。
反应温度通常为约室温至约60℃，反应时间通常为约1小时至3天。
(2)这是在通常的将羧基脱保护的条件下进一步进行反应以得到化合物(g-iv)的步骤。
当保护基为tms-乙基时，通常在四氢呋喃溶液中，添加氟化四丁铵，然后进行反应。
反应温度通常为约室温，反应时间通常为约1小时。
当保护基为苄基时，通常在乙酸乙酯溶液中，氢气环境下、催化剂诸如10%钯/碳的存在下，进行反应。
反应温度通常为约室温，反应时间通常为约4小时。
当保护基为叔丁基时，添加三氟乙酸，在二氯甲烷溶液中进行反应。
反应温度通常为约室温，反应时间通常为约1小时。
通过上述方法产生的化合物，可以通过已知的方法，诸如萃取、沉淀、蒸馏、层析、分级再结晶或再结晶，进行分离和纯化。
此外，当化合物或生产中间体具有不对称碳时，存在光学异构体。这些光学异构体，各自可以通过常用方法诸如涉及与适当的盐再结晶的分级再结晶(盐分级)、或柱层析，而分离和纯化。用于从消旋物分级分离光学异构体的方法的参考文献可以是j.jacques等人,"enantiomers,racematesandresolution,johnwileyandsons,inc."。
本发明的化合物的药理活性通过以下试验进行确认。
(试验例)大鼠33p磷酸盐经口攻击试验(肠道磷酸盐吸收抑制试验)
使用前一天已经禁食的雄性sd大鼠(5-7周龄)，将实施例中描述的化合物悬浮或溶解于溶剂诸如0.5%甲基纤维素中(3-6mg/ml)，且将因此获得的溶液以30mg/kg的剂量通过强制经口施用而施用于各大鼠。另一方面，关于对照组，以5ml/kg的剂量将溶剂施用于各大鼠。施用后30分钟，将33p磷酸盐溶液(8.3mmnah2po4，0.35mbq/ml)以7.2ml/kg的剂量通过强制经口施用而施用于各大鼠。然后，在施用后15、30、60和120分钟后，在异氟烷(isoflurane)麻醉下，从各大鼠的颈静脉收集血液。使用液体闪烁计数器测量50μl血清中的放射活性，然后从放射活性值计算auc0-60min。获得的值被定义为吸收的磷酸盐的量。根据以下表述计算所述化合物的磷酸盐吸收抑制活性。
磷酸盐吸收抑制活性(%)=[(100-化合物施用群组的吸收的磷酸盐的量)/对照组的吸收的磷酸盐的量]×100。
(剂型)
施用可以通过使用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口施用、或通过使用注射注入关节内注射、静脉内注射或肌内注射、栓剂、眼用制剂、眼软膏、经皮液体、软膏剂、经皮贴剂、经粘膜液体、经粘膜贴剂、吸入剂等来进行。
作为用于经口施用的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。在此种固体组合物中，将一种或两种或更多种活性成分与至少一种非活性赋形剂，例如与乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或偏硅酸铝镁(magnesiumaluminometasilicate)。根据常用方法，所述组合物可以包含非活性的添加剂，例如，润滑剂诸如硬脂酸镁、或崩解剂诸如羧甲基淀粉钠、稳定剂和溶解助剂。片剂或丸剂根据需要可以用糖衣膜或胃溶性或肠溶性物质的膜包衣。
用于经口施用的液体组合物，包含药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，且其也可包含常用的非活性稀释剂诸如纯化水或乙醇。该液体组合物也可包含辅助剂诸如增溶剂、湿润剂或悬浮剂、甜味剂、风味剂、芳香剂和防腐剂，以及非活性稀释剂。
用于肠胃外施用的注射剂，包含无菌的水性或非水性溶液剂、悬浮剂或乳剂。水性溶剂的实例包括注射用蒸馏水或生理盐水。非水性溶剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油类诸如橄榄油、醇类诸如乙醇、和聚山梨醇酯80。此种组合物可以进一步包含涨度剂(tonicityagent)、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或溶解助剂。这些，例如，通过使用细菌截留过滤器的过滤、杀细菌剂的掺合或辐射而进行无菌化。此外，也可能，产生无菌的固体组合物，且在使用前将固体组合物溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂中，然后使用。
外用剂的实例包括软膏剂、硬膏剂、乳霜剂、凝胶剂、糊剂(cataplasm)、喷雾剂、乳液剂、眼用制剂和眼软膏。所述外用剂包含常用的软膏基质、乳液基质、水性或非水性的液剂、悬浮剂、乳剂等。此种软膏或乳液基质的实例包括聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜂蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬酯酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇(lauromacrogol)和山梨醇酐倍半油酸酯(sorbitansesquioleate)。
作为经粘膜剂诸如吸入剂或经鼻剂，使用固体、液体或半固体种类，并且其可以根据常用方法产生。例如，可以适当地添加，已知的赋形剂，进一步ph调整剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。对于施用，可使用用于适当的吸入或吹送的装置。例如，使用已知的装置诸如计量施用吸入器或喷雾器，可以将化合物单独或以其处方的混合物的粉末的形式，或与药学上可接受的载体组合且以溶液或悬浮液的形式进行施用。干燥粉末吸入器等可以用于单次施用或多次施用，并且可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，经粘膜剂也可以具有加压气溶胶喷雾等的形式，其中使用合适的喷射剂，例如，氯氟烷、氢氟烷或优选的气体诸如二氧化碳。
(剂量)
在通常经口施用的情况下，足够的是，每天剂量为约0.001-100mg/kg，优选0.1-30mg/kg，更优选0.1-10mg/kg体重。经口剂一次施用或经两次或更多次施用分开施用。在静脉内施用的情况下，每天剂量合适地为约0.0001-10mg/kg体重，且此剂量的化合物每天一次施用或几次施用分开施用。此外，经粘膜剂以约0.001-100mg/kg体重的剂量每天一次施用或几次施用分开施用。根据个别情况，考虑症状、年龄、性别等，适当时确定应用的剂量。
(组合使用)
本发明的化合物可与认为本化合物对其显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂组合使用。在组合使用中，本化合物和其他药剂可以共同施用，或本化合物和其他药剂可以分开、连续或以期望时间间隔进行施用。用于共同施用的制剂可以是组合药物或分开配制的制剂。
(制剂例1)散剂
使用掺合器混合5g本发明的化合物、895g乳糖和100g玉米淀粉以得到散剂。
(制剂例2)颗粒剂
将5g本发明的化合物、865g乳糖和100g低取代的羟丙基纤维素混合，其后将300g10%羟丙基纤维素水溶液添加至混合物，随后将其混练。使用挤压造粒机将混练产物造粒，然后干燥，以得到颗粒剂。
(制剂例3)片剂
使用掺合器混合5g本发明的化合物、90g乳糖、34g玉米淀粉、20g结晶纤维素和1g硬脂酸镁，且使得到的混合物经受制片机，以得到片剂。
实施例
以下，在以下实施例和试验例中将更详细描述本发明。然而，这些实施例不意欲限制本发明的范围。
实施例中进行的的柱层析中的洗脱在通过tlc(薄层层析)的观察下进行。在tlc观察中，merck制造的硅胶60f254用作tlc板，且用作柱层析中的洗脱溶剂的溶剂用作展开溶剂(developingsolvent)。采用uv检测器作为检测法。作为用于柱层析的硅胶，使用merck制造的硅胶sk-85(230-400目)、或fujisilysiachemicalltd.制造的chromatorexnh(200-350目)。除一般柱层析外，适当时使用shokoscientificco.,ltd.的自动层析装置(purif-α2或purif-espoir2)。洗脱溶剂基于tlc观察而确定。
实施例中使用的缩写具有以下含义：
mg：毫克；g：克、ml：毫升；和mhz：兆赫
dcm:二氯甲烷
dmf：n,n-二甲基甲酰胺
thf：四氢呋喃
dipea：二异丙基乙胺
wsc：氯化1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(水溶性碳二亚胺)
dmt-mm：4(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓水合物
hbtu：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-苯并三唑鎓-3-氧化物六氟磷酸盐
hatu：2-(1h-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
在以下实施例中，核磁共振(以下被称为“1hnmr”)光谱使用四甲基甲硅烷作为标准物质进行描述，其中化学位移值为δ值(ppm)。关于分裂模式，将单峰(singlet)以s表示，将双峰(doublet)以d表示，将三重峰(triplet)以t表示，将四重峰以q表示，将多重峰以m表示，将宽峰以br表示。
质谱(以下被称为“ms”)通过ei(电子电离)法、esi(电喷雾电离)法、或fab(快速原子轰击)法进行。
(实施例1)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-氟苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
(1a)4-(2-{4-[(2-氨基-5-氟苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
在2-氨基-5-氟苯甲酸(200mg)和4-[2-(4-氨基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(cas登录号：1346136-01-3,wo2011136269)(329mg)的dcm(5ml)悬浮液中，于室温下添加wsc(370mg)。将反应混合物在室温下搅拌23小时，其后，反应溶液以饱和氯化铵溶液稀释，然后以乙酸乙酯萃取。将有机层以饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，然后以硫酸钠干燥。将所得物过滤，然后进行浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到224mg呈无色固体形式的标题化合物(44%)。
(1b)4-{2-[4-({2-[(3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]-5-氟苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
在3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸(cas登录号：1346136-17-1,wo2011136269)(100mg)的dcm(3ml)溶液中，于室温下添加草酰氯(44微升)和dmf(1滴)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，其后，浓缩反应混合物，然后以dcm(2ml)稀释。在该dcm溶液中，添加实施例(1a)中所得到的化合物(100mg)和吡啶(51微升)于dcm(2ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，其后，以饱和氯化铵水溶液稀释，然后以乙酸乙酯萃取。将有机层以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后以硫酸钠干燥。将所得物过滤，然后进行浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到176mg呈无色固体形式的标题化合物(90%)。
(1c)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-氟苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
向在实施例(1b)中所得到的化合物(168mg)的thf/甲醇(1：1,2ml)溶液中，在室温下添加1nnaoh水溶液(2ml)。将反应混合物加热至60℃，然后将其搅拌4小时。其后，将反应混合物冷却至室温，然后向混合物添加1nhcl(使反应混合物变成混浊的量)。得到的混合物以水稀释，然后以乙酸乙酯萃取。将有机层以饱和盐水洗涤，然后以硫酸钠干燥。将所得物过滤，然后进行浓缩。将残余物以柱层析纯化，然后将其在甲醇中磨碎，得到81mg呈淡粉红色固体形式的标题化合物(50%)。
(实施例2)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-氯苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
(2a)4-(2-{4-[(2-氨基-5-氯苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
以与实施例(1a)中相同的方法，由2-氨基-5-氯苯甲酸(161mg)和4-[2-(4-氨基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(cas登录号：1346136-01-3,wo2011136269)(200mg)，得到186mg呈无色固体形式的标题化合物(58%)。
(2b)4-{2-[4-({5-氯-2-[(3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以与实施例(1b)中相同的方法，由3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸(cas登录号：1346136-17-1,wo2011136269)(191mg)和实施例(2a)中所得到的化合物(176mg)，得到262mg呈无色固体形式的标题化合物(80%)。
(2c)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-氯苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(2b)中所得到的化合物(252mg)得到209mg呈无色固体形式的标题化合物(86%)。
(实施例3)4-[2-(4-{[5-溴-2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
(3a)4-(2-{4-[(2-氨基-5-溴苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
以与实施例(1a)中相同的方法，由2-氨基-5-溴苯甲酸(100mg)和4-[2-(4-氨基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(cas登录号：1346136-01-3,wo2011136269)(118mg)，得到130mg呈无色固体形式的标题化合物(62%)。
(3b)4-{2-[4-({5-溴-2-[(3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以与实施例(1b)中相同的方法，由3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸(cas登录号：1346136-17-1,wo2011136269)(120mg)和实施例(3a)中所得到的化合物(123mg)，得到144mg呈无色固体形式的标题化合物(66%)。
(3c)4-[2-(4-{[5-溴-2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(3b)中所得到的化合物(132mg)得到22mg呈无色固体形式的标题化合物(17%)。
(实施例4)4-[2-(4-{[5-溴-2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
向在实施例3中所得到的化合物(1.13g)的thf(10ml)悬浮液中，在室温下添加叔丁醇钾(327mg)。向所得到的反应混合物中添加甲醇(5ml)(大部分反应混合物溶解与其中，但一些部分残存为不溶物)。为了去除此不溶物，过滤反应混合物，然后浓缩。将残余物在二异丙醚中磨碎，然后过滤。将所得到的固体以反相柱层析纯化，得到1.12g呈无色固体形式的标题化合物(90%)。
(实施例5)4-[2-(4-{[4-溴-2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
(5a)4-(2-{4-[(2-氨基-4-溴苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
以与实施例(1a)中相同的方法，由2-氨基-4-溴苯甲酸(203mg)和4-[2-(4-氨基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(cas登录号：1346136-01-3,wo2011136269)(200mg)，得到209mg呈无色固体形式的标题化合物(95%)。
(5b)4-{2-[4-({4-溴-2-[(3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以与实施例(1b)中相同的方法，由3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸(cas登录号：1346136-17-1,wo2011136269)(181mg)和实施例(5a)中所得到的化合物(202mg)，得到304mg呈无色固体形式的标题化合物(85%)。
(5c)4-[2-(4-{[4-溴-2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(5b)中所得到的化合物(297mg)得到200mg呈淡黄色固体形式的标题化合物(70%)。
(实施例6)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
(6a)4-[2-(4-{[2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以与实施例(1a)中相同的方法，由2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸(193mg)和4-[2-(4-氨基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(cas登录号：1346136-01-3,wo2011136269)(200mg)，得到286mg呈无色固体形式的标题化合物(83%)。
(6b)4-{2-[4-({2-[(3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以与实施例(1b)中相同的方法，由3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸(cas登录号：1346136-17-1,wo2011136269)(254mg)和实施例(6a)中所得到的化合物(277mg)，得到281mg呈无色固体形式的标题化合物(56%)。
(6c)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(6b)中所得到的化合物(271mg)得到182mg呈无色固体形式的标题化合物(70%)。
(实施例7)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
以与实施例4中相同的方法，由实施例6中所得到的化合物得到标题化合物。
(实施例8)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-4,5-二氯苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
(8a)4-(2-{4-[(2-氨基-4,5-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
以与实施例(1a)中类似的方法(其中使用dmt-mm代替wsc)，由2-氨基-4,5-二氯苯甲酸(cas登录号：20776-61-8)和4-[2-(4-氨基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(cas登录号：1346136-01-3,wo2011136269)(545mg)，得到346mg呈淡黄色固体形式的标题化合物(37%)。
(8b)4-{2-[4-({4,5-二氯-2-[(3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以与实施例(1b)中相同的方法，由3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸(cas登录号：1346136-17-1,wo2011136269)(432mg)和实施例(8a)中所得到的化合物(345mg)，得到365mg呈无色固体形式的标题化合物(59%)。
(8c)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-4,5-二氯苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
以与实施例(1c)中相同的方法，由在实施例(8b)中所得到的化合物(365mg)得到297mg呈无色固体形式的标题化合物(84%)。
(实施例9)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
(9a)4-(2-{4-[(5-氟-2-硝基苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
以与实施例(1a)中相同的方法，由5-氟-2-硝基苯甲酸(4.07g)和4-[2-(4-氨基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(cas登录号：1346136-01-3,wo2011136269)(5.10g)，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物6.70g(79%)。
(9b)4-[2-(4-{[2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
将在实施例(9a)中所得到的化合物(1.98g)和吡咯烷(1.15ml)的thf(15ml)溶液，在室温下搅拌22小时。其后，将反应混合物浓缩，然后于水和乙酸乙酯中搅拌，然后浓缩。在乙醇中将残余物磨碎，然后通过过滤收集，然后在减压下干燥，得到2.30g呈黄色固体形式的标题化合物(定量的产率)。
(9c)4-[2-(4-{[2-氨基-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
将在实施例(9b)中所得到的化合物(2.30g)和钯碳(10wt%，0.46g)的thf/乙醇(1：1，40ml)悬浮液在氢气环境下、50℃下搅拌6小时。其后，将反应混合物以celite过滤，然后浓缩。将残余物以柱层析纯化。在二异丙醇中磨碎所得的固体，通过过滤收集，然后在减压下干燥，得到1.70g呈绿色固体形式的标题化合物(82%)。
(9d)4-{2-[4-({2-[(3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
将在实施例(9c)中所得到的化合物(500mg)、3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸(cas登录号：1346136-17-1,wo2011136269)(500mg)、hbtu(857mg)、dipea(0.500ml)的dmf(5ml)溶液，在室温下搅拌16小时。其后，将反应混合物以水稀释，然后以乙酸乙酯萃取。将有机层以饱和盐水洗涤，然后以硫酸镁干燥。将所得物过滤，然后浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到870mg呈黄色固体形式的标题化合物(97%)。
(9e)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(9d)中所得到的化合物(865mg)得到498mg呈黄色固体形式的标题化合物(60%)。
(实施例10)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
以与实施例4中相同的方法，由实施例9中所得到的化合物(200mg)得到225mg呈绿色固体形式的标题化合物(定量的产率)。
(实施例11)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
(11a)4-[2-(4-{[2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以与实施例(9b)中类似的方法(反应温度：50℃)，由实施例(9a)中所得到的化合物(9.42g)与哌啶(6.6ml)得到10.3g呈黄色固体形式的标题化合物(95%)。
(11b)4-[2-(4-{[2-氨基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以与实施例(9c)中相同的方法，由实施例(11a)中所得到的化合物(10.3g)得到9.30g呈绿色无定形物质形式的标题化合物(96%)。
(11c)4-{2-[4-({2-[(3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以与实施例(9d)中相同的方法，由3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸(cas登录号：1346136-17-1,wo2011136269)(9.0g)和实施例(11b)中所得到的化合物(9.29g)，得到15.4g呈黄色固体形式的标题化合物(94%)。
(11d)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(11c)中所得到的化合物(15.4g)得到14.7g呈黄色固体形式的标题化合物(98%)。
(实施例12)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
以与实施例4中相同的方法，由实施例11中所得到的化合物(16.4g)得到16.8g呈黄色固体形式的标题化合物(94%)。
(实施例13)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(二乙基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
(13a)4-[2-(4-{[5-(二乙基氨基)-2-硝基苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以与实施例(9b)中相同的方法，由在实施例(9a)中所得到的化合物(2.00g)和二乙胺(1.5ml)，得到2.12g呈黄色固体形式的标题化合物(94%)。
(13b)4-[2-(4-{[2-氨基-5-(二乙基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以与实施例(9c)中相同的方法，由实施例(13a)中所得到的化合物(2.11g)得到呈黄色固体形式的标题化合物1.97g(99%)。
(13c)4-{2-[4-({5-(二乙基氨基)-2-[(3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以与实施例(9d)中相同的方法，由3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸(cas登录号：1346136-17-1,wo2011136269)(495mg)和实施例(13b)中所得到的化合物(500mg)，得到782mg呈黄色固体形式的标题化合物(88%)。
(13d)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(二乙基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(13c)中所得到的化合物(775mg)得到597mg呈黄色固体形式的标题化合物(80%)。
(实施例14)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(二乙基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
以与实施例4中相同的方法，由实施例13中所得到的化合物(380mg)得到450mg呈黄色固体形式的标题化合物(定量的产率)。
(实施例15)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
(15a)5-(环丙基甲氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
向5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(1.40g)和碳酸钾(2.94g)的丙酮(30ml)悬浮液中，在室温下添加(溴甲基)环丙烷(1.0ml)。将反应混合物加热至50℃，然后搅拌7小时。其后，将反应混合物冷却至室温，然后将其以dmf(30ml)稀释，随后在60℃下搅拌9小时。其后，将反应混合物冷却至室温，然后以水稀释，然后以乙酸乙酯萃取。将有机层以水和饱和盐水洗涤，然后以硫酸镁干燥。将所得物过滤，然后进行浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到1.68g呈黄色油状物形式的标题化合物(94%)。
(15b)5-(环丙基甲氧基)-2-硝基苯甲酸
向实施例(15a)中所得到的化合物(1.67g)的甲醇/thf(1：1，20ml)中，在室温下添加5n氢氧化钠水溶液(4ml)和水(4ml)。将反应混合物搅拌1小时，将2n盐酸水溶液添加至反应溶液以将其转化为酸性溶液。将得到的溶液以乙酸乙酯萃取。将有机层以饱和盐水洗涤，然后以硫酸镁干燥。将所得物过滤，然后进行浓缩。将残余物于减压下干燥，得到1.40g呈淡黄色固体形式的标题化合物(89%)。
(15c)4-[2-(4-{[5-(环丙基甲氧基)-2-硝基苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以与实施例(1a)中相同的方法，由实施例(15b)中所得到的化合物(365mg)和4-[2-(4-氨基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(cas登录号：1346136-01-3,wo2011136269)(357mg)，得到520mg呈无色固体形式的标题化合物(78%)。
(15d)4-[2-(4-{[2-氨基-5-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以与实施例(9c)中相同的方法，由实施例(15c)中所得到的化合物(512mg)得到462mg呈黄色固体形式的标题化合物(96%)。
(15e)4-{2-[4-({5-(环丙基甲氧基)-2-[(3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以与实施例(9d)中相同的方法，由3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸(cas登录号：1346136-17-1,wo2011136269)(454mg)和实施例(13b)中所得到的化合物(455mg)，得到715mg呈淡红色固体形式的标题化合物(88%)。
(15f)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(15e)中所得到的化合物(710mg)得到654mg呈黄色固体形式的二羧酸(95%)。以与实施例4中相同的方法，由二羧酸(445mg)得到505mg呈黄色固体形式的标题化合物(定量的产率)。
(实施例16)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(甲基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
(16a)3-{[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸苄酯
向3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(17.2g)的dcm(300ml)溶液中，在0℃下经15分钟或以上缓慢添加吡啶(5.7ml)和苄醇(7.3ml)的dcm(70ml)溶液。2小时后，向反应混合物中，在室温下添加反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(cas登录号：61367-07-5,journalofmedicinalchemistry1977,20,279-90.)(14.3g)和dipea(25ml)。为了有效地搅拌于反应过程中生成的沉淀物，而向混合物中进一步添加dipea(25ml)。已经将混合物搅拌17小时后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释，然后以水和饱和盐水洗涤，然后以硫酸钠干燥。将所得物过滤，然后进行浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到24.5g呈淡黄色油状物形式的标题化合物(81%)。
(16b)3-{[反式-4-(甲氧基羰基)环己基](甲基)氨磺酰}苯甲酸苄酯
向实施例(16a)中所得到的化合物(8.61g)的dmf(200ml)溶液中，在室温下添加碳酸钾(5.52g)，然后在室温下将碘甲烷(1.40ml)滴加至溶液中。将反应混合物搅拌3天，然后以饱和氯化铵水溶液稀释，然后以乙酸乙酯和己烷萃取。将有机层以水和饱和盐水洗涤，然后以硫酸钠干燥。将所得物过滤，然后进行浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到8.47g呈淡黄色油状物形式的标题化合物(95%)。
(16c)3-{[反式-4-(甲氧基羰基)环己基](甲基)氨磺酰}苯甲酸
将实施例(16b)中所得到的化合物(8.47g)和钯碳(10wt%，0.85g)的乙酸乙酯(100ml)悬浮液，在氢气环境下，在室温下搅拌4小时。其后，将反应混合物以celite过滤，然后浓缩。将残余物在减压下干燥，得到6.76g呈无色固体形式的标题化合物(92%)。
(16d)4-{2-[4-({2-[(3-{[反式-4-(甲氧基羰基)环己基](甲基)氨磺酰}苯甲酰基)氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
在实施例(16c)中所得到的化合物(605mg)和hatu(865mg)的dmf(10ml)溶液中，在室温下滴加实施例(11b)中所得到的化合物(553mg)和dipea(0.800ml)的dmf(5ml)溶液。将反应混合物在80℃下加热24小时，其后，将其冷却至室温。将反应混合物以饱和氯化铵水溶液稀释，然后以乙酸乙酯/己烷(4：1)萃取。将有机层以水和饱和盐水洗涤，然后以硫酸钠干燥。将所得物过滤，然后进行浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到549mg呈黄色油状物形式的标题化合物(61%)。
(16e)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(甲基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(16d)中所得到的化合物(545mg)得到526mg呈无色固体形式的二羧酸化合物。
然后，以与实施例4中相同的方法，由二羧酸化合物(229mg)得到184mg呈淡黄色固体形式的标题化合物(75%，2个步骤)。
(实施例17)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(2-甲氧基乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
(17a)3-{[反式-4-(甲氧基羰基)环己基](2-甲氧基乙基)氨磺酰}苯甲酸苄酯
以与实施例(16b)中相同的方法，由实施例(16a)中所得到的化合物(11.1g)与2-溴乙基甲基醚(2.8ml)得到11.4g呈淡黄色固体形式的标题化合物(90%)。
(17b)3-{[反式-4-(甲氧基羰基)环己基](2-甲氧基乙基)氨磺酰}苯甲酸
以与实施例(16c)中相同的方法，由实施例(17a)中所得到的化合物(11.4g)得到8.99g呈淡黄色油状物形式的标题化合物(97%)。
(17c)4-{2-[4-({2-[(3-{[反式-4-(甲氧基羰基)环己基](2-甲氧基乙基)氨磺酰}苯甲酰基)氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以与实施例(16d)中相同的方法，由实施例(17b)中所得到的化合物(856mg)和实施例(11b)中所得到的化合物(650mg)得到819mg呈黄色无定形物质形式的标题化合物(69%)。
(17d)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(2-甲氧基乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(17c)中所得到的化合物(798mg)得到761mg呈黄色固体形式的二羧酸化合物(99%)。
然后，以与实施例4中相同的方法，由二羧酸化合物(360mg)得到357mg呈黄色固体形式的标题化合物(91%)。
(实施例18)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(环丙基甲基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
(18a)3-{(环丙基甲基)[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸苄酯
以与实施例(16b)中相同的方法，由实施例(16a)中所得到的化合物(490mg)和(溴甲基)环丙烷(0.125ml)得到225mg呈无色油状物形式的标题化合物(41%)。
(18b)4-{2-[4-({2-[(3-{(环丙基甲基)[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以与实施例(16c)中相同的方法，由实施例(18a)中所得到的化合物(225mg)得到羧酸。然后，以与实施例(16d)中相同的方法，由羧酸和实施例(11b)中所得到的化合物(381mg)得到409mg呈黄色油状物形式的标题化合物(定量的产率，2个步骤)。
(18c)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(环丙基甲基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(18b)中所得到的化合物(409mg)得到331mg呈黄色固体形式的二羧酸化合物(84%)。
以与实施例4中相同的方法，由二羧酸化合物(214mg)得到220mg呈黄色无定形物质形式的标题化合物(94%)。
(实施例19)4-[3-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)丙基]苯甲酸二钾
(19a)4-(3-{4-[(5-氟-2-硝基苯甲酰基)氨基]苯基}丙基)苯甲酸甲酯
向5-氟-2-硝基苯甲酸(500mg)的dcm(3ml)溶液中，在0℃下添加草酰氯(411mg)和dmf(1滴)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩，然后以dcm(3ml)稀释。向该dcm溶液中，添加4-[3-(4-氨基苯基)丙基]苯甲酸甲酯(cas登录号：1346136-02-4,wo2011136269)(726mg)和吡啶(255mg)的dcm(3ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到510mg呈无色油状物形式的标题化合物(39%)。
(19b)4-[3-(4-{[2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)丙基]苯甲酸甲酯
以与实施例(9b)中类似的方法(反应温度：70℃)，由实施例(19a)中所得到的化合物(510mg)和哌啶(300mg)，得到呈黄色固体形式的标题化合物580mg(99%)。
(19c)4-[3-(4-{[2-氨基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)丙基]苯甲酸甲酯
以与实施例(9c)中相同的方法，由实施例(19b)中所得到的化合物(580mg)得到570mg呈黄色油状物形式的标题化合物(定量的产率)。
(19d)4-{3-[4-({2-[(3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基}氨基)苯基]丙基}苯甲酸甲酯
将实施例(19c)中所得到的化合物(150mg)、3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸(cas登录号：1346136-17-1,wo2011136269)(140mg)、hbtu(241mg)、dipea(123mg)和dmf(3ml)的混合物在室温下搅拌16小时，然后将其以乙酸乙酯萃取(×3)。将有机层以水和饱和盐水洗涤，然后以硫酸钠干燥。将所得物过滤，然后进行浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到250mg呈淡黄色油状物形式的标题化合物(96%)。
(19e)4-[3-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)丙基]苯甲酸二钾
以与实施例(1c)中相同的方法，由在实施例(19d)中所得到的化合物(250mg)得到220mg二羧酸。以与实施例4中相同的方法，由二羧酸得到129mg呈黄白色固体形式的标题化合物(49%，2个步骤)。
(实施例20)4-[2-(3-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
(20a)4-(2-{3-[(5-氟-2-硝基苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
以与实施例(1a)中相同的方法，由5-氟-2-硝基苯甲酸(500mg)和4-[2-(3-氨基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(cas登录号：872450-76-5,fr2872159)(688mg)，得到1.11g呈无色油状物形式的标题化合物(97%)。
(20b)4-[2-(3-{[2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以与实施例(9b)中类似的方法(反应温度：70℃)，由实施例(20a)中所得到的化合物(1.10g)和哌啶(660mg)，得到1.33g呈黄色固体形式的标题化合物(定量的产率)。
(20c)4-[2-(3-{[2-氨基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以与实施例(9c)中相同的方法，由实施例(20b)中所得到的化合物(1.33g)得到1.00g呈黄色固体形式的标题化合物(80%)。
(20d)4-{2-[3-({2-[(3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以与实施例(19d)中相同的方法，由3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸(cas登录号：1346136-17-1,wo2011136269)(145mg)和实施例(20c)中所得到的化合物(150mg)，得到195mg呈黄色油状物形式的标题化合物(74%)。
(20e)4-[2-(3-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(20d)中所得到的化合物(195mg)得到160mg二羧酸。然后，以与实施例4中相同的方法，由二羧酸(100mg)得到103mg呈黄白色固体形式的标题化合物(50%，2个步骤)。
(实施例21)4-[2-(6-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}吡啶-3-基)乙基]苯甲酸二钾
(21a)5-氟-n-(5-碘代吡啶-2-基)-2-硝基苯甲酰胺
以与实施例(19a)中相同的方法，由5-氟-2-硝基苯甲酸(1.00g)和5-碘代吡啶-2-胺(cas登录号：20511-12-0)(1.18g)，得到1.46g呈无色油状物形式的标题化合物(70%)。
(21b)n-(5-碘代吡啶-2-基)-2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰胺
以与实施例(9b)中类似的方法(反应温度：80℃)，由实施例(21a)中所得到的化合物(500mg)和哌啶(328mg)，得到570mg呈黄色固体形式的标题化合物(98%)。
(21c)4-[(6-{[2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}吡啶-3-基)乙炔基]苯甲酸甲酯
将实施例(21b)中所得到的化合物(570mg)、4-乙炔基苯甲酸甲酯(cas登录号：3034-86-4,angewandtechemie,internationaledition,2009,48,4017-4021)(302mg)、碘化铜(i)(24mg)、氯化双(三苯基膦)钯(ii)(88mg)、三乙胺(381mg)的thf(10ml)悬浮液，在室温下搅拌14小时。将反应混合物过滤，然后浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到580mg呈黄色固体形式的标题化合物(95%)。
(21d)4-[2-(6-{[2-氨基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}吡啶-3-基)乙基]苯甲酸甲酯
以与实施例(9c)中相同的方法，由实施例(21c)中所得到的化合物(360mg)得到310mg呈无色油状物形式的标题化合物(91%)。
(21e)4-{2-[6-({2-[(3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基}氨基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酸甲酯
以与实施例(19d)中相同的方法，由3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸(cas登录号：1346136-17-1,wo2011136269)(145mg)和实施例(21d)中所得到的化合物(150mg)，得到195mg呈淡黄色油状物形式的标题化合物(73%)。
(21f)4-[2-(6-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}吡啶-3-基)乙基]苯甲酸二钾
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(21e)中所得到的化合物(195mg)得到145mg二羧酸。然后，以与实施例4中相同的方法，由二羧酸(81mg)得到80mg呈黄白色固体形式的标题化合物(69%，2个步骤)。
(实施例22)4-[2-(5-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}吡啶-2-基)乙基]苯甲酸二钾
(22a)n-(6-溴吡啶-3-基)-5-氟-2-硝基苯甲酰胺
以与实施例(19a)中相同的方法，由5-氟-2-硝基苯甲酸(1.00g)和6-溴吡啶-3-胺(cas登录号：13534-97-9)(923mg)得到1.33g呈黄色油状物形式的标题化合物(72%)。
(22b)n-(6-溴吡啶-3-基)-2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰胺
以与实施例(9b)中类似的方法(反应温度：70℃)，由实施例(22a)中所得到的化合物(1.33g)和哌啶(998mg)，得到1.17g呈黄色固体形式的标题化合物(74%)。
(22c)4-[(5-{[2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}吡啶-2-基)乙炔基]苯甲酸甲酯
以与实施例(21c)中相同的方法，由实施例(22b)中所得到的化合物(300mg)和4-乙炔基苯甲酸甲酯(cas登录号：3034-86-4,angewandtechemie,internationaledition,2009,48,4017-4021)(142mg)，得到呈棕色油状物形式的标题化合物292mg(81%)。
(22d)4-[2-(5-{[2-氨基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}吡啶-2-基)乙基]苯甲酸甲酯
以与实施例(9c)中相同的方法，由实施例(22c)中所得到的化合物(291mg)得到173mg呈淡黄色油状物形式的标题化合物(63%)。
(22e)4-{2-[5-({2-[(3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基}氨基)吡啶-2-基]乙基}苯甲酸甲酯
以与实施例(1b)中相同的方法，由3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸(cas登录号：1346136-17-1,wo2011136269)(209mg)和实施例(22d)中所得到的化合物(173mg)，得到218mg呈黄色固体形式的标题化合物(71%)。
(22f)4-[2-(5-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}吡啶-2-基)乙基]苯甲酸二钾
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(22e)中所得到的化合物(218mg)得到138mg二羧酸。以与实施例4中相同的方法，由二羧酸(100mg)得到108mg呈黄色固体形式的标题化合物(64%，2个步骤)。
(实施例23)4-{2-[4-({2-[({5-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸二钾
(23a)反式-4-(乙基氨基)环己烷甲酸苄酯
向反式-4-氨基环己烷甲酸苄酯,4-甲基苯磺酸酯(2.78g)(cas登录号：67299-47-2,izvestiyaakademiinauksssr,seriyakhimicheskaya1978,4,919)和乙酸乙酯(20ml)/水(10ml)的混合物中，在室温下添加碳酸氢钠(1.27g)。10分钟后，向反应混合物中添加2-硝基苯磺酰氯(1.67g)，进一步在15分钟后，向混合物添加碳酸氢钠(0.576g)。30分钟后，将反应混合物以乙酸乙酯萃取(×2)。将有机层以硫酸镁干燥。将所得物过滤，然后进行浓缩。将残余物以dcm/己烷的混合溶液稀释，然后将其放置过夜。通过过滤收集沉淀的固体，然后以二乙醚洗涤，得到2.64g磺酰胺。将该磺酰胺(2.64g)、碘乙烷(1.0ml)、碳酸铯(4.11g)的dmf(20ml)混合物，在室温下搅拌4.5小时，然后浓缩。将残余物以乙酸乙酯稀释，然后以水和饱和盐水洗涤，然后以硫酸镁干燥。将所得物过滤，然后进行浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到3.01g乙基化形式。将该乙基化形式(3.01g)、4-巯基苯甲酸(4-sulfanylbenzoicacid)(1.95g)、碳酸钾(2.62g)和dmf(20ml)的混合物在60℃下加热3小时。其后，将反应混合物冷却至室温，然后以乙酸乙酯稀释。将所得物以水和饱和盐水洗涤，然后以硫酸镁干燥。将所得物过滤，然后进行浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到1.16g呈无色油状物形式的标题化合物(64%，3个步骤)。
(23b)5-[{反式-4-[(苄基氧基)羰基]环己基}(乙基)氨磺酰]吡啶-3-甲酸甲酯
向实施例(23a)中所得到的化合物(1.16g)和dipea(1.16ml)的dcm(22ml)溶液中，在0℃的温度下添加2-氯-5-(氯磺酰基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.20g)。将反应混合物在0℃下搅拌4.5小时，然后浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到680mg磺酰胺形式。将该磺酰胺形式(680mg)与锌粉末(180mg)的乙酸(7ml)悬浮液，在80℃下加热3.5小时。为了最大限度促进反应，向反应混合物进一步添加锌粉末(180mg)。其后，将反应混合物过滤、然后浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到542mg呈无色油状物形式的标题化合物(26%、2个步骤)。
(23c)5-{[反式-4-(叔丁氧基羰基)环己基](乙基)氨磺酰}吡啶-3-甲酸甲酯
以与实施例(16c)中相同的方法，由实施例(23b)中所得到的化合物(358mg)得到单羧酸。将该单羧酸、二碳酸二-叔丁酯(340mg)、4-二甲基氨基吡啶(29mg)和叔丁醇(8ml)/thf(4ml)的混合物，在室温下搅拌4天，浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到174mg呈无色油状物形式的标题化合物(52%，2个步骤)。
(23d)4-[2-(4-{[2-{[(5-{[反式-4-(叔丁氧基羰基)环己基](乙基)氨磺酰}吡啶-3-基)羰基]氨基}-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
向实施例(23c)中所得到的化合物(203mg)的甲醇(4ml)溶液中，在0℃的温度下添加1n氢氧化钠水溶液(0.715ml)。4小时后，将反应混合物在0℃下通过添加1n盐酸而转化为酸性溶液(ph4)，然后将其以乙酸乙酯萃取(×3)。将有机层以硫酸镁干燥、然后过滤、然后浓缩。因此，得到188mg呈无色油状物形式的羧酸。以与实施例(19d)中相同的方法，由羧酸(187mg)和实施例(11b)中所得到的化合物(262mg)，得到327mg标题化合物(80%，2个步骤)。
(23e)4-{2-[4-({2-[({5-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸二钾
rhc-0626；c55964130a1
将实施例(23d)中所得到的化合物(327mg)、三氟乙酸(2ml)和dcm(4ml)的混合物，在室温下搅拌30分钟，浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到293mg单羧酸。以与实施例(1c)中相同的方法，由单羧酸(293mg)得到243mg二羧酸。以与实施例4中相同的方法，由二羧酸(136mg)得到147mg呈黄色固体形式的标题化合物(79%，3个步骤)。
(实施例24)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-甲氧基苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
(24a)4-(2-{4-[(5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
将氢化钠(63wt%，0.17g)在冰冷下少量一点一点加入甲醇(30ml)中。将实施例(9a)中所得到的4-(2-{4-[(5-氟-2-硝基苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯(0.570g)，在室温下加入甲醇溶液中。将反应混合物加热至60℃-65℃，然后将其搅拌4.5小时。其后，将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。将残余物以柠檬酸水溶液稀释，然后以乙酸乙酯萃取。将有机层以水和饱和盐水洗涤，然后以硫酸钠干燥。将所得物过滤，然后进行浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到0.450g呈淡黄色固体形式的标题化合物(77%)。
(24b)4-(2-{4-[(2-氨基-5-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
以与实施例(16c)中类似的方法(其中使用thf作为溶剂)，由实施例(24a)中所得到的化合物(0.450g)，得到0.370g呈淡黄色固体形式的标题化合物(88%)。
(24c)4-{2-[4-({2-[(3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]-5-甲氧基苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以与实施例(19a)中相同的方法，由3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸(cas登录号：1346136-17-1,wo2011136269)(0.450g)和实施例(24b)中所得到的化合物(0.370g)，得到0.301g呈白色固体形式的标题化合物(44%)。
(24d)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-甲氧基苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
以与实施例(1c)中类似的方法(其中使用氢氧化锂单水合物)，由实施例(24c)中所得到的化合物(0.301g)得到0.291g二羧酸。然后，以与实施例4中相同的方法，由二羧酸(0.195g)得到0.221g呈淡黄色固体形式的标题化合物(定量的产率，2个步骤)。
(实施例25)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
(25a)4-[2-(4-{[2-氨基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
将叔丁醇钾(0.300g)在室温下添加至2,2,2-三氟乙醇(0.3ml)/thf(10ml)溶液中。将实施例(9a)中所得到的4-(2-{4-[(5-氟-2-硝基苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯(0.500g)在室温下添加至反应溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后加热至回流2小时。其后，将反应混合物冷却至室温，然后以柠檬酸水溶液和饱和盐水稀释，然后以乙酸乙酯萃取。将有机层以水和饱和盐水洗涤，然后以硫酸钠干燥。将所得物过滤，然后进行浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到0.710g呈黄色固体形式的醚形式。向醚形式(0.710g)的乙醇(20ml)悬浮液中，在室温下添加铁粉(0.30g)、水(5ml)、和氯化铵(0.057g)，然后将获得的混合物加热至回流1小时。其后，将反应混合物冷却至室温，然后以celite过滤，然后浓缩。将残余物以柱层析纯化，得到0.370g呈淡黄色固体形式的标题化合物(74%、2个步骤)。
(25b)4-{2-[4-({2-[(3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以与实施例(19a)中相同的方法，由3-{乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸(cas登录号：1346136-17-1,wo2011136269)(0.400g)和实施例(25a)中所得到的化合物(0.370g)，得到0.299g呈白色固体形式的标题化合物(46%)。
(25c)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
以与实施例(1c)中类似的方法(其中使用氢氧化锂单水合物)，由实施例(25b)中所得到的化合物(0.299g)得到0.281g二羧酸。然后，以与实施例4中相同的方法，由二羧酸(0.204g)得到0.229g呈淡黄色固体形式的标题化合物(定量的产率、2个步骤)。
(实施例26)4-[2-(4-{[2-({3-[(顺式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
(26a)3-{[顺式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸苄酯
以与实施例(16a)中相同的方法，由3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(500mg)、苄醇(0.217ml)和顺式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(cas登录号：61367-16-6)(486mg)，得到565mg呈无色油状物形式的标题化合物(63%)。
(26b)3-{乙基[顺式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸苄酯
以与实施例(16b)中相同的方法，由实施例(26a)中所得到的化合物(558mg)和碘乙烷(0.117ml)，得到523mg呈无色油状物形式的标题化合物(88%)。
(26c)3-{乙基[顺式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸
以与实施例(16c)中相同的方法，由实施例(26b)中所得到的化合物(518mg)得到382mg呈无色油状物形式的标题化合物(92%)。
(26d)4-{2-[4-({2-[(3-{乙基[顺式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以与实施例(9d)中相同的方法，由实施例(26c)中所得到的化合物(375mg)和实施例(11b)中所得到的化合物(304mg)，得到522mg呈黄色无定形物质形式的标题化合物(97%)。
(26e)4-[2-(4-{[2-({3-[(顺式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(26d)中所得到的化合物(515mg)得到415mg呈黄色固体形式的二羧酸化合物。
然后，以与实施例4中相同的方法，由二羧酸化合物(295mg)得到350mg呈淡黄色固体形式的标题化合物(84%、2个步骤)。
(实施例27)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
(27a)3-{环丙基[4-(乙氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸苄酯
以与实施例(16a)中相同的方法，由3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(1.54g)、苄醇(0.665ml)和4-(环丙基氨基)环己烷甲酸乙酯(cas登录号：1083048-96-7,wo2010138588)(1.07g)，得到2.06g呈黄色油状物形式的标题化合物(84%)。
(27b)4-{2-[4-({2-[(3-{环丙基[4-(乙氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰基)氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以与实施例(16c)中相同的方法，由实施例(27a)中所得到的化合物(730mg)得到羧酸。然后，以与实施例(16d)中相同的方法，由羧酸和实施例(11b)中所得到的化合物(1.24g)，得到1.19g呈黄色无定形物质形式的标题化合物(95%，2个步骤)。
(27c)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(27b)中所得到的化合物(1.19g)得到756mg呈黄色固体形式的二羧酸化合物。
然后，以与实施例4中相同的方法，由二羧酸化合物(622mg)得到411mg呈黄色固体形式的标题化合物(44%、2个步骤)。
(实施例28)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钠
向实施例11中所得到的化合物(62mg)的甲醇(3ml)悬浮液中，添加1n的氢氧化钠(159μl)，然后将反应混合物于减压下浓缩。将浓缩物再次溶解于甲醇(1ml)，然后将乙酸乙酯(5ml)添加至溶液，随后真空浓缩，得到64mg呈淡黄色固体形式的标题化合物(98%)。
(实施例29)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(二乙基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钠
以与实施例28中相同的方法，由实施例13中所得到的化合物(60mg)得到61mg呈淡黄色固体形式的标题化合物(96%)。
(实施例30)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钠
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(15e)中所得到的化合物(710mg)得到654mg呈黄色固体形式的二羧酸(95%)。
然后，以与实施例28中相同的方法，由二羧酸(25mg)得到27mg呈淡黄色固体形式的标题化合物(定量的产率)。
(实施例31)4-[2-(4-{[2-({3-[(顺式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钠
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(26d)中所得到的化合物(515mg)得到415mg呈黄色固体形式的二羧酸化合物。
然后，以与实施例28中相同的方法，由二羧酸(25mg)得到26mg呈黄色固体形式的标题化合物(99%)。
(实施例32)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钠
以与实施例(1c)中相同的方法，由实施例(27b)中所得到的化合物(1.19g)得到756mg呈黄色固体形式的二羧酸化合物。
然后，以与实施例28中相同的方法，由二羧酸(25mg)得到28mg呈黄色固体形式的标题化合物(定量的产率)。
以下显示于实施例中所产生的化合物的结构式和物理化学数据。
exno.表示各实施例的编号。