本发明属于药物合成领域，具体而言，本发明涉及阿普斯特的溶剂化物及其制备方法和用途。
背景技术：
药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物分子的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题，全面系统地进行晶型筛选，对晶型进行深入研究，从而找到最合适开发的晶型。
阿普斯特，英文名为apremilast，化学名称为(s)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，cas号为608141-41-9，其是由celgene公司研发的pde-4抑制剂，用于治疗有活动性银屑病关节炎的成年患者以及能用光学或系统疗法治疗的中重度斑块状银屑病患者，结构如式(ⅰ)所示：
中国专利cn102046167a公开了阿普斯特的a、b、c、d、e、f和g7种晶型，其中阿普斯特b晶型比较稳定。
技术实现要素：
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出阿普斯特的溶剂化物及其制备方法和用途，该阿普斯特的溶剂化物具有良好的溶解度和稳定性。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种阿普斯特的溶剂化物，所述溶剂为乙酸甲酯或丁酮。
根据本发明的第二方面，本发明提出了一种阿普斯特i晶型，所述阿普斯特i晶型的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.44±0.2、11.25±0.2、16.37±0.2、17.72±0.2、26.34±0.2。
在本发明的一些实施例中，所述阿普斯特i晶型的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.44±0.2、11.25±0.2、15.27±0.2、16.37±0.2、17.72±0.2、19.37±0.2、20.26±0.2、21.39±0.2、22.48±0.2、24.79±0.2、26.34±0.2。
在本发明的一些实施例中，所述阿普斯特i晶型具有基本上如图1所示的x射线粉末衍射图谱。
在本发明的一些实施例中，所述阿普斯特i晶型的差示扫描量热曲线在86-119摄氏度处具有峰。
在本发明的一些实施例中，所述阿普斯特i晶型具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。
根据本发明的第三方面，本发明提出了一种制备前面所述的阿普斯特i晶型的方法，包括：将阿普斯特溶于乙酸甲酯中，置于低温下搅拌，加入石油醚，搅拌一段时间后过滤得阿普斯特i晶型。
在本发明的一些实施例中，通过加热方式使所述阿普斯特溶于所述乙酸甲酯中。
在本发明的一些实施例中，将阿普斯特溶于乙酸甲酯中是按照1g：10ml的质量体积比进行的。
在本发明的一些实施例中，所述石油醚的加入量为所述乙酸甲酯的二倍。
根据本发明的第四方面，本发明提出了一种阿普斯特ii晶型，所述阿普斯特ii晶型的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：17.70±0.2、22.47±0.2、23.45±0.2、24.76±0.2、25.45±0.2、26.32±0.2。
在本发明的一些实施例中，所述阿普斯特ii晶型的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.45±0.2、11.21±0.2、17.70±0.2、21.35±0.2、22.47±0.2、23.45±0.2、24.76±0.2、25.45±0.2、26.32±0.2、27.52±0.2、28.94±0.2。
在本发明的一些实施例中，所述阿普斯特ii晶型具有基本上如图3所示的x射线粉末衍射图谱。
在本发明的一些实施例中，所述阿普斯特ii晶型的差示扫描量热曲线在93-116摄氏度处具有峰。
在本发明的一些实施例中，所述阿普斯特ii晶型具有基本上如图4所示的差示扫描量热曲线。
根据本发明的第五方面，本发明提出了一种制备前面所述的阿普斯特ii晶型的方法，包括：将阿普斯特溶于丁酮中，将溶液缓慢加入水中，室温搅拌一段时间后置于低温下继续搅拌，过滤后得阿普斯特ii晶型。
在本发明的一些实施例中，通过加热方式使所述阿普斯特溶于所述丁酮中。
在本发明的一些实施例中，将阿普斯特溶于丁酮中是按照1g：20ml的质量体积比进行的。
在本发明的一些实施例中，所述水的用量为所述丁酮的二倍。
根据本发明的第六方面，本发明提出了一种药物组合物，其含有：前面所述的阿普斯特的溶剂化物；或前面所述的阿普斯特i晶型；或前面所述方法制备的阿普斯特i晶型；或前面所述的阿普斯特ii晶型；或前面所述方法制备的阿普斯特ii晶型。
根据本发明的第七方面，本发明提出了前面所述的阿普斯特的溶剂化物；或前面所述的阿普斯特i晶型；或前面所述方法制备的阿普斯特i晶型；或前面所述的阿普斯特ii晶型；或前面所述方法制备的阿普斯特ii晶型在制备药物中的用途，所述药物用于治疗成人活动性银屑病关节炎。
附图说明
图1为阿普斯特i晶型的xrd图谱。
图2为阿普斯特i晶型的dsc图谱。
图3为阿普斯特ii晶型的xrd图谱。
图4为阿普斯特ii晶型的dsc图谱。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种阿普斯特的溶剂化物，所述溶剂为乙酸甲酯或丁酮。
发明人发现，阿普斯特与乙酸甲酯形成的阿普斯特i晶型和阿普斯特与丁酮形成的阿普斯特ii晶型均具有良好的溶解度。具体地，在25摄氏度下，上述阿普斯特溶剂化物的溶解度显著高于现有的阿普斯特无水物晶型a和阿普斯特无水物晶型b。
根据本发明的第二方面，本发明提出了一种阿普斯特i晶型。该阿普斯特i晶型的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.44±0.2、11.25±0.2、16.37±0.2、17.72±0.2、26.34±0.2。
根据本发明的具体实施例，所述阿普斯特i晶型的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.44±0.2、11.25±0.2、15.27±0.2、16.37±0.2、17.72±0.2、19.37±0.2、20.26±0.2、21.39±0.2、22.48±0.2、24.79±0.2、26.34±0.2。
根据本发明的具体实施例，阿普斯特i晶型具有基本上如图1所示的x射线粉末衍射图谱。
根据本发明的具体实施例，其差示扫描热量法测定阿普斯特i晶型大约在98℃～117℃86-119具有吸热峰，其吸热峰峰值大约在107℃。在一些实施例中，其差示扫描量热图基本上如图2所示。
根据本发明的第三方面，本发明提出了一种制备阿普斯特i晶型的方法。根据本发明具体实施例的制备阿普斯特i晶型的方法包括：将阿普斯特溶于乙酸甲酯中，置于低温下搅拌，加入石油醚，搅拌一段时间后过滤得阿普斯特i晶型。
根据本发明的具体实施例，可以通过加热方式使阿普斯特溶于乙酸甲酯中。
根据本发明的具体实施例，将阿普斯特溶于乙酸甲酯中是按照1g：10ml的质量体积比进行的。由此可以使得阿普斯特充分溶解。根据本发明的具体实施例，所述石油醚的加入量为乙酸甲酯的二倍。加入石油醚起到反溶剂析晶的作用，进而使阿普斯特i晶型从溶液中析出。
具体制备方法为：称取一定量的阿普斯特，加入10倍量(ml/g)的乙酸甲酯中，加热至溶解后，置于-5℃搅拌，加入2倍体积的石油醚，搅拌约2h后过滤得阿普斯特i晶型。由此通过上述方法可以有效制备得到阿普斯特i晶型。
根据本发明的第四方面，本发明提出了一种阿普斯特ii晶型。该阿普斯特ii晶型的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：17.70±0.2、22.47±0.2、23.45±0.2、24.76±0.2、25.45±0.2、26.32±0.2。
根据本发明的具体实施例，所述阿普斯特ii晶型的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.45±0.2、11.21±0.2、17.70±0.2、21.35±0.2、22.47±0.2、23.45±0.2、24.76±0.2、25.45±0.2、26.32±0.2、27.52±0.2、28.94±0.2。
根据本发明的具体实施例，阿普斯特ii晶型具有基本上如图3所示的x射线粉末衍射图谱。
根据本发明的具体实施例，其差示扫描热量法测定阿普斯特新晶型(阿普斯特i晶型)大约在93-116摄氏度具有吸热峰，其吸热峰峰值大约在108℃。在一些实施例中，其差示扫描量热图基本上如图4所示。
根据本发明的第五方面，本发明还提出了一种制备阿普斯特ii晶型的方法。根据本发明具体实施例的制备阿普斯特ii晶型的方法包括：将阿普斯特溶于丁酮中，将溶液缓慢加入水中，室温搅拌一段时间后置于低温下继续搅拌，过滤后得阿普斯特ii晶型。
根据本发明的具体实施例，可以通过加热方式使阿普斯特溶于丁酮中。
根据本发明的具体实施例，将阿普斯特溶于丁酮中是按照1g：20ml的质量体积比进行的，进而可以使阿普斯特得到充分地溶解。根据本发明的具体实施例，所述水的用量为所述丁酮的二倍。加入水是起到反溶剂析晶的作用，进而可以使得阿普斯特ii晶型从溶剂中析出。
具体制备方法为：称一定量的取阿普斯特，加入20倍量(ml/g)的丁酮，加热至溶解，将溶液缓慢加入2倍体积的水中，室温搅拌2h，再将溶液置于0℃以下搅拌3h，过滤得阿普斯特ii晶型。在上述制备阿普斯特ii晶型的过程中，析晶温度是比较重要的参数，发明人发现，若在室温下搅拌得到的则是油状物，只有将温度降至0℃以下搅拌，才能得到固体产品。因此，控制上述析晶温度非常重要，不仅可以得到理想的阿普斯特ii晶型固体产品，同时还可以提高产率。
本发明上述实施例的制备阿普斯特i晶型和ii晶型的方法包括用适当的溶剂溶解阿普斯特，以一定的降温速率降低反应体系温度，在以一定转速搅拌或静止的条件下析出晶体。该制备方法获得的阿普斯特i晶型和ii晶型，基本上纯净的晶型，晶型是稳定的，非吸湿的，是一种有利于药物制剂开发的晶型。由此，通过上述方法可以有效地制备得到阿普斯特i晶型和ii晶型，该阿普斯特i晶型ii晶型均具有良好的溶解度。
根据本发明的第六方面，本发明提出了一种药物组合物，该药物组合物含有：前面所述的阿普斯特的溶剂化物；或前面所述的阿普斯特i晶型；或前面所述方法制备的阿普斯特i晶型；或前面所述的阿普斯特ii晶型；或前面所述方法制备的阿普斯特ii晶型。
根据本发明的第七方面，本发明提出了前面所述的阿普斯特的溶剂化物；或前面所述的阿普斯特i晶型；或前面所述方法制备的阿普斯特i晶型；或前面所述的阿普斯特ii晶型；或前面所述方法制备的阿普斯特ii晶型在制备药物中的用途，所述药物用于治疗成人活动性银屑病关节炎。
上述阿普斯特i晶型或者ii晶型具有更好的溶解度，由此将阿普斯特制备成溶剂化物，例如上述阿普斯特i晶型或者ii晶型更加便于阿普斯特的储蓄以及应用。
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1阿普斯特i晶型制备方法
称取200mg取阿普斯特，加入2ml乙酸甲酯，加热至40℃溶解后，置于-5℃搅拌，加入4ml石油醚，搅拌2h后过滤得取阿普斯特i晶型。
实施例2阿普斯特ii晶型制备方法
称取10g取阿普斯特，加入200ml丁酮，加热至30℃溶解，将溶液缓慢加入400ml水中，室温搅拌2h，再将溶液置于0℃搅拌3h，过滤得取阿普斯特ii晶型。
溶解度测试
分别对实施例1制备得到的阿普斯特i晶型和实施例2制备得到的阿普斯特ii晶型的溶解度进行检测。
阿普斯特晶型a和阿普斯特晶型b分别为现有的(cn102046167a)
表1
结论：从表1中可以明显看出，两种溶剂化物之间的溶解度比较接近，并且与阿普斯特晶型a和b比较，其溶解度显著高于无水物晶型a和b。
测试仪器及方法
(1)粉末x-射线衍射(xrpd)研究
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰panalyticalempyreanx-射线衍射仪上收集x-射线粉末衍射(xrpd)图案。所用辐射源为(cu，kα，kα1
采用上述条件，分别对实施例1制备的阿普斯特i晶型、实施例2制备的阿普斯特ii晶型进行xrd检测，结果分别见图1和图3。
(2)差示扫描量热法(dsc)分析
dsc测量在tainstrumentstm型号q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50ml/min吹扫。在室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图,数据用tauniversalanalysis分析和展示。
采用上述条件，分别对实施例1制备的阿普斯特i晶型、实施例2制备的阿普斯特ii晶型进行dsc检测，结果见图2和图4。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”、“轴向”、“径向”、“周向”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系，除非另有明确的限定。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，第一特征在第二特征“上”或“下”可以是第一和第二特征直接接触，或第一和第二特征通过中间媒介间接接触。而且，第一特征在第二特征“之上”、“上方”和“上面”可是第一特征在第二特征正上方或斜上方，或仅仅表示第一特征水平高度高于第二特征。第一特征在第二特征“之下”、“下方”和“下面”可以是第一特征在第二特征正下方或斜下方，或仅仅表示第一特征水平高度小于第二特征。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。