本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及烟酰胺-n-氧化物药物中间体的合成方法。
背景技术：
烟酰胺-n-氧化物主要用于烟酸相关粒细胞分化的机制的研究，如人类早幼粒细胞性白血病细胞(hl-60)，烟酰胺n-氧化物能够减少对hl-60细胞株中c-myc的表达。现有合成方法大多采用3-氰基吡啶、双氧水、钨酸钠作为反应原料合成烟酰胺-n-氧化物。这种合成方法采用的反应原料3-氰基吡啶可燃，具刺激性，对眼睛、皮肤、粘膜和上呼吸道有刺激作用；对中枢神经系统有抑制作用，可致眼角膜永久性浑浊。这些因素都会危害生产操作人员健康，不利于安全生产。反应原料双氧水有强烈的腐蚀性，吸入该品蒸气或雾对呼吸道有强烈刺激性。眼直接接触液体可致不可逆损伤甚至失明，在具有适当温度的密闭容器中会产生气相爆炸。因此，采用双氧水作为反应原料会给生产操作带来极大风险，不利于安全生产。反应原料钨酸钠能引起皮肤过敏，呼吸道刺激症状，会刺激眼睛，对生产人员健康危害较大。上述这些因素都表明这种合成方法存在许多不足之处，此有必要提出一种新的合成方法。
技术实现要素：
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了烟酰胺-n-氧化物药物中间体的合成方法，包括如下步骤：
a:在反应容器中加入3-甲基吡啶，氯化钾溶液，控制搅拌速度150-180rpm,控制溶液温度至40-45℃，加入富马酸二乙酯溶液，1,3-丙二胺溶液，在30-50min时间内分批次加入n-氯代乙酰胺，继续反应80-100min；
b:加入氯化锰粉末，控制搅拌速度230-250rpm,继续反应3-5h,加入硫酸钠溶液，溶液分层，分离出油层，用溴化钾溶液洗涤30-50min,用氯丁二烯溶液洗涤20-40min,在乙二醇一甲醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品烟酰胺-n-氧化物。
优选的，氯化钾溶液质量分数为10-14％。
优选的，富马酸二乙酯溶液质量分数为20-25％。
优选的，1,3-丙二胺溶液质量分数为30-36％。
优选的，硫酸钠溶液质量分数为10-16％。
优选的，溴化钾溶液质量分数为15-21％。
优选的，氯丁二烯溶液质量分数为40-46％。
优选的，乙二醇一甲醚溶液质量分数为60-66％。
整个合成过程可用如下总反应式表示：
相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的烟酰胺-n-氧化物药物中间体的合成方法，不需要采用3-氰基吡啶、双氧水、钨酸钠作为反应原料，从而避免了可燃的3-氰基吡啶对生产安全的危害，也避免了有强烈的腐蚀性的双氧水对生产人员的健康危害以及反应设备的腐蚀损害，有利于降低危险系数；也避免了反应原料钨酸钠对操作人员的健康影响，最终有利于安全生产。而且反应中间环节减少了很多，反应时间也缩短不少，反应收率也提高了，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
附图说明
图1是成品烟酰胺-n-氧化物的红外分析谱图。
具体实施方式
实施例1：
烟酰胺-n-氧化物药物中间体的合成方法，包括如下步骤：
a:在反应容器中加入2mol3-甲基吡啶，900ml质量分数为10％氯化钾溶液，控制搅拌速度150rpm,控制溶液温度至40℃，加入4mol质量分数为20％富马酸二乙酯溶液，4mol质量分数为30％1,3-丙二胺溶液，在30min时间内分2次加入4moln-氯代乙酰胺，继续反应80min；
b:加入2mol氯化锰粉末，控制搅拌速度230rpm,继续反应3h,加入1.2l质量分数为10％硫酸钠溶液，溶液分层，分离出油层，用质量分数为15％溴化钾溶液洗涤30min,用质量分数为40％氯丁二烯溶液洗涤20min,在质量分数为60％乙二醇一甲醚溶液中重结晶，无水硫酸镁脱水剂脱水，得成品烟酰胺-n-氧化物270.756g,收率98.1％。
实施例2：
烟酰胺-n-氧化物药物中间体的合成方法，包括如下步骤：
a:在反应容器中加入2mol3-甲基吡啶，900ml质量分数为12％氯化钾溶液，控制搅拌速度160rpm,控制溶液温度至43℃，加入5mol质量分数为23％富马酸二乙酯溶液，5mol质量分数为33％1,3-丙二胺溶液，在40min时间内分3次加入5moln-氯代乙酰胺，继续反应90min；
b:加入3mol氯化锰粉末，控制搅拌速度240rpm,继续反应4h,加入1.2l质量分数为13％硫酸钠溶液，溶液分层，分离出油层，用质量分数为18％溴化钾溶液洗涤40min,用质量分数为43％氯丁二烯溶液洗涤30min,在质量分数为63％乙二醇一甲醚溶液中重结晶，无水硫酸镁脱水剂脱水，得成品烟酰胺-n-氧化物271.308g,收率98.3％。
实施例3：
烟酰胺-n-氧化物药物中间体的合成方法，包括如下步骤：
a:在反应容器中加入2mol3-甲基吡啶，900ml质量分数为14％氯化钾溶液，控制搅拌速度180rpm,控制溶液温度至45℃，加入6mol质量分数为25％富马酸二乙酯溶液，6mol质量分数为36％1,3-丙二胺溶液，在50min时间内分4次加入6moln-氯代乙酰胺，继续反应100min；
b:加入4mol氯化锰粉末，控制搅拌速度250rpm,继续反应5h,加入1.2l质量分数为16％硫酸钠溶液，溶液分层，分离出油层，用质量分数为21％溴化钾溶液洗涤50min,用质量分数为46％氯丁二烯溶液洗涤40min,在质量分数为66％乙二醇一甲醚溶液中重结晶，无水硫酸镁脱水剂脱水，得成品烟酰胺-n-氧化物272.136g,收率98.6％。
图1是成品烟酰胺-n-氧化物的红外分析谱图。
表1是红外分析数据。
表1红外分析数据
以上实施例所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。