一种具有三环体系结构的二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧系列化合物的制备方法与流程

本发明涉及一种含硫和氮杂多环药物骨架的衍生物，具体涉及一种具有三环体系结构的二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧系列化合物的制备方法。

背景技术：

苯并噻嗪衍生物是含有苯环和硫氮六元杂环的合并杂环骨架结构，其立体硫原子的存在大大提高了该类分子的复杂性，使其成为作物保护和药物化学中发挥作用的生物活性分子的关键组成部分[(a)williams,t.r.；cram,d.j.j.org.chem.1973,38,20.(b)lombardino,j.g.；kuhla,d.e.adv.heterocycl.chem.1981,28,73.(c)lücking,u.angew.chem.int.ed.2013,52,9399.]。

含苯并噻嗪结构的化合物在有机合成中也有十分重要的作用。例如，手性苯并噻嗪通过还原氢化等一系列过程可以合成(+)-姜黄烯类化合物，该化合物具有良好的生理活性，有抗病毒、抗肿瘤、抗菌以及调节内分泌等功效[harmata,m.；hong,x.；barnes,c.l.tetrahedronlett.2003,44,7261.]；pseudopteroxazole是一种海洋生物提取物，可以有效抑制结核分枝杆菌h37rv的活性，通过傅-克烷基化反应生成的三环苯并噻嗪是合成该物质的的前体[harmata,m.；hong,x.；barnes,c.l.org.lett.2004,6,2201.]；从亚氨基砜为起始原料出发，通过偶联、去质子化等过程形成苯并噻嗪中间体，下一步苯并噻嗪还原脱硫形成苯胺是制备药物erogorgiaene的关键步骤[harmata,m.；hong,x.tetrahedronlett.2005,46,3847.]。

因此，研究和发展一些简单高效快捷的方法合成苯并噻嗪类化合物具有十分重要的科学意义和应用价值。然而，文献报道的合成此类化合物的方法却十分有限，并且反应都存在着一些局限性。早在1999年，harmata课题组同时报道了两种合成苯并噻嗪类化合物的方法，一种是使用大大过量的alcl3介导、-78℃条件下的亚氨基砜氯化物和1-三甲基硅基-1-丙炔的环化反应，另一种是在钯催化下的2-溴苯甲醛和亚氨基砜的多米诺环化反应，这两种方法收率都较高，但是反应条件太苛刻(需用到过量金属试剂或者极低温度)，反应时间也太长[harmata,m.；pavri,n.angew.chem.,int.ed.1999,38,2419.]。2005年，harmata课题组对实验条件进行改进，采用s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜和末端炔烃作为起始原料，通过sonogashira偶联反应实现了苯并噻嗪骨架的构建[harmata,m.；rayanil,k.；gomes,m.g.；zheng,p.；calkins,n.l.；kim,s.y.；fan,y.；bumbu,v.；lee,d.r.；wacharasindhu,s.；hong,x.org.lett.2005,7,143.]。

近年来研究发现，亚氨基砜基可作为导向基团与过渡金属通过环金属化作用来活化c-h键，因此，选用合适的偶联试剂通过迁移插入、还原消除等历程可以一步合成[1,2]-苯并噻嗪衍生物。2013年，bolm课题组首次报道了rh(ⅲ)催化的亚氨基砜基导向的s-苯基-s-甲基亚氨基砜与二苯乙炔类化合物的胺环反应，通过c-h/n-h键的活化高效制备[1,2]-苯并噻嗪衍生物[dong,w.；wang,l.；parthasarathy,k.；pan,f.；bolm,c.angew.chem.,int.ed.2013，52,11573.]。此后，利用相同的亚胺底物，在rh(ⅲ)催化下与重氮化合物、吡啶并三氮唑、烯丙基碳酸酯等偶联试剂反应来合成[1,2]-苯并噻嗪骨架化合物也相继被报道[(a)cheng,y.；bolm,c.angew.chem.,int.ed.2015，127,12526.(b)jeon,w.h.；son,j.y.；kim,j.e.；lee,p.h.org.lett.2016，18,3498.(c)wen,j.,tiwari,d.p.,bolm,c.org.lett.2017，19,1706.]。

以上这些方法，为合成含亚氨基砜结构的双环体系[1,2]-苯并噻嗪系列化合物提供了可供选择的途径。然而，经过文献调研我们发现，目前还没有一步合成含亚氨基砜结构的具有三环体系结构的二苯并[c,e][1,2]噻嗪系列化合物的方法。2015年，jeganmohan课题组以芳基硼酸作为芳基源，在[(p-cymene)2rucl2]2的催化下实现了s-苯基-s-甲基亚氨基砜的邻位芳基化，芳基化后的产物再在pd(oac)2/phi(oac)2的催化氧化体系中发生分子内脱氢偶联生成二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧系列化合物6a～6i[chinnagolla,r.k.；vijeta,a.；jeganmohan,m.chem.commun.2015，51,12992.]。2017年，bolm课题组先将底物n-乙酰基-s-苯基-s-甲基亚氨基砜进行邻位c-h卤(溴、碘)化反应，卤化产物再与芳基硼酸发生suzuki偶联反应，其偶联产物最后经脱保护、分子内氧化偶联等过程也能合成二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧系列化合物[cheng,y.；dong,w.；parthasarathy,k.；bolm,c.org.lett.2017,19,726.]。上述两种方法虽然都能得到具有双环体系结构的二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧系列化合物，但对于三环体系则显得力不从心。经过特殊的底物设计虽然可能实现少量多环化合物的合成，然而需要多步反应步骤，底物结构复杂，合成过程繁多，而且要先后多次用到钌、铑、钯等贵金属催化剂，限制了其在生物医疗、有机合成等方面的应用。因此，开发有效的方法合成含有三环或多环体系结构的含亚氨基砜结构特征的化合物将具有十分重要的理论价值和应用前景。

基于此，本发明旨在通过发展一类过渡金属催化的多米诺过程的c-c/c-n键的偶联反应，使用结构上廉价易得的小分子化合物作为原料，在简单的反应条件下高效率、高化学选择性地合成含有三环体系结构的二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧系列化合物。本方法反应条件温和、操作简便，成本较低、副反应少、产品纯度高、便于分离提纯，可适合于较大规模的制备，官能团兼容性好，能兼容卤素(氟、氯、溴、碘)、三氟甲基、酯基、硝基等敏感基团，这些基团本身具有良好的反应活性，因此所得产物能够通过其他的有机化学反应发生进一步的转化，从而在二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧骨架上引入更多的官能团，同时还可构建其他一些新型结构的化合物。

技术实现要素：

本发明目的在于提供一种具有三环体系结构的二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧系列化合物的制备方法。该方法采用简单原料亚氨基砜和芳基卤化物作为反应底物，使其在钯催化剂、膦配体以及有机小分子介导试剂的共同作用下发生分子之间的串联环化反应，高效地一步法合成具有三环体系结构的二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧系列化合物。通过本发明方法所得的亚氨基砜衍生物具有潜在的生物或药物活性，分子骨架新颖，底物适用性广。反应条件温和，操作简便，成本低、副产物少、便于分离提纯、可适用于较大规模的制备，具有可观的应用前景。

本发明是这样实现的：

在有机溶剂中，采用亚氨基砜和芳基卤代物作为反应底物，在过渡金属催化和有机膦配体以及碱的共同催化作用下，在一定温度下反应一段时间得到具有三环体系结构特征的产物二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧系列化合物。反应通式如下：

其中，r¹为烷基、各种带有供电子基团的芳基、各种带有给电子基团的芳基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；r²、r³为h，或烷基、烷氧基等各种供电子基团，或氟、氯、三氟甲基、酯基、硝基、等各种吸电子基团。

所述的有机溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、1,2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺。其中，以乙腈为最佳。

所述的过渡金属催化剂为醋酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、双(二亚苄基丙酮)钯、双三苯基膦二氯化钯或二(氰基苯)二氯化钯。其中，以醋酸钯为最佳。

反应所需的配体为单齿膦配体，可以为三苯基膦、三(2-呋喃基)膦、三(4-氟苯基)膦、三(4-氯苯基)膦、三(4-三氟甲基苯基)膦、三(4-甲基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(2-甲基苯基)膦、三(2-甲氧基苯基)膦,、三(3-甲基苯基)膦或三(3-氯苯基)膦。其中，以三苯基膦为最佳。

所述的有机小分子介导剂为降冰片烯、5-降冰片烯-2-异丙醇、二环庚二烯。其中，以降冰片烯为最佳。

反应的温度采用油浴加热控制，反应温度为80～105℃，反应时间为12～24小时。由上述方法制得的二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧系列化合物分子中，骨架上5-位的取代基可以为烷基、各种带有供电子基团的芳基、各种带有吸电子基团的芳基、呋喃基、噻吩基、吡啶基；所述供电子基团有烷基、烷氧基、环烷基；所述吸电子基团有氟、氯、溴、碘、酯基、硝基、氰基、酰胺基；骨架上7-位、8-位、9-位的取代基可以为各种烷基、烷氧基、环烷基、芳基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、硅基或卤素基团。

本发明的有益效果是：反应物亚氨基砜与催化剂的比例为1：0.1就能非常顺利地进行，所得的副产物仅为溴化氢和碘化氢，不仅便于产物的分离提纯，而且体现出良好的绿色化；反应的化学选择性高，底物适用性广，产物收率高；成本极低，可适用于较大规模的制备；由于产物对于卤素(氟、氯、溴、碘)、酯基、硝基等敏感基团具有良好的兼容性，这些基团本身具有良好的反应活性，因此所得产物能够通过其他的有机化学反应发生进一步的转化，构建其他一些新型的含亚氨基砜结构的化合物，具有潜在的生物或药物活性，在生物医药、农药和材料科学等领域具有非常好的应用前景。

附图说明

图1是根据本发明方法所得的具有三环体系结构的产物二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧系列化合物的结构通式。

图2是本发明实施例1的产物5,7-二甲基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3a的化学结构式。

具体实施方式

下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。

实例1

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜(70.0mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(3ml)和邻碘甲苯(78.5mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至80℃反应过夜约12h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品5,7-二甲基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3a。产率：81％。以下是产物3a的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.16(d,j＝8.3hz,1h),7.89-7.85(m,2h),7.71-7.67(m,1h),7.55-7.51(m,1h),7.29-7.25(m,1h),6.98(t,j＝7.7hz,1h),3.47(s,3h),2.45(s,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:141.7,134.6,132.8,132.6,131.5,127.7,124.7,124.2,123.8,121.3,120.1,117.1,44.8,18.4.

实例2

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的250ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(67mg,0.3mmol)、三苯基膦(200mg,0.75mmol)、s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜(700mg,3.0mmol)、降冰片烯(564mg,6.0mmol)、碳酸钾(828mg,6.0mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(100ml)和邻碘甲苯(785mg,3.6mmol)，密闭容器。反应液升温至80℃反应过夜约12h，tlc检测至反应完全。后处理时先50ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品5,7-二甲基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3a。产率：84％。

实例3

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的500ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(670mg,3.0mmol)、三苯基膦(2.0g,7.5mmol)、s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜(7.0g,30mmol)、降冰片烯(5.64g,60mmol)、碳酸钾(8.28g,60mmol)，氮气保护，在氮气流中先后加入乙腈(200ml)和邻碘甲苯(7.85g,36mmol)，密闭容器。反应液升温至80℃反应约15h，tlc检测至反应完全。后处理时先用150ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品5,7-二甲基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3a。产率：73％。

实例4

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜(70.0mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(3ml)和2-碘苯甲醚(84.2mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至80℃反应约24h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品7-甲氧基-5-甲基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3b，产率：75％。以下是产物3b的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.19(d,j＝8.3hz,1h),7.92-7.89(m,1h),7.75-7.71(m,1h),7.66–7.64(m,1h),7.60-7.56(m,1h),7.05(t,j＝8.0hz,1h),7.00-6.95(m,1h),3.97(s,3h),3.63(s,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:152.9,133.9,132.7,132.0,127.9,125.0,124.4,123.6,120.4,118.3,115.7,111.4,56.2,44.4.

实例5

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的500ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(670mg)、三苯基膦(2.0g)、s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜(7.0g)、降冰片烯(5.64g)、碳酸钾(8.28g)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(200ml)和2-碘苯甲醚(8.42g)，密闭容器。反应液升温至80℃反应约24h，tlc检测至反应完全。后处理时先用150ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品7-甲氧基-5-甲基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3b,产率：70％。

实例6

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol,)、s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜(70.0mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(3ml)和2-碘异丙基苯(88.6mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至80℃反应约24h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品7-异丙基-5-甲基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3c。产率：40％。以下是产物3c的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.17(d,j＝8.3hz,1h),7.89–7.85(m,2h),7.71–7.67(m,1h),7.55–7.51(m,1h),7.35(dd,j＝7.5,1.1hz,1h),7.06(t,j＝7.8hz,1h),3.80(dt,j＝13.8,6.9hz,1h),3.46(s,3h),1.29(dd,j＝6.9,2.9hz,6h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:142.7,140.5,134.8,132.7,127.6,127.0,124.9,124.4,123.6,121.2,120.5,117.4,44.6,27.5,23.1,22.8.

实例7

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜(70.0mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(3ml)和1-氯-2-碘苯(85.8mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至80℃反应约12h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品7-氯-5-甲基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3d。产率：85％。以下是产物3c的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.16(d,j＝8.3hz,1h),7.92–7.90(m,2h),7.76–7.71(m,1h),7.61–7.58(m,1h),7.49(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),6.99(t,j＝7.9hz,1h),3.58(s,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:139.,133.5,133.1,131.0,128.5,128.4,125.1,124.3,123.9,122.2,120.6,119.2,44.6.

实例8

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜(70.0mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(3ml)和2-碘苯甲酸甲酯(94.3mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至80℃反应约12h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品5-甲基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-7-甲酸甲酯-5-氧化合物3e。产率：68％。以下是产物3e的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.09-8.03(m,2h),7.82-7.80(m,1h),7.68-7.63(m,2h),7.53-7.49(m,1h),6.99(t,j＝7.8hz,1h),3.87(s,3h),3.47(s,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:168.0,141.7,133.4,133.0,132.1,131.7,128.4,126.8,125.1,124.2,123.7,119.7,118.7,52.1,44.4.

实例9

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜(70.0mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(3ml)和1-碘萘(91.4mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至80℃反应约12h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品6-甲基苯并[e]萘并[1,2-c][1,2]噻嗪-6-氧化合物3f。产率：66％。以下是产物3f的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.82–8.79(m,1h),8.19(d,j＝8.3hz,1h),8.00(d,j＝8.9hz,1h),7.89(dd,j＝7.9,1.0hz,1h),7.78–7.76(m,1h),7.71–7.67(m,1h),7.54–7.46(m,4h),3.56(s,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:140.5,134.8,134.6,133.0,129.7,127.4,127.4,125.7,125.2,124.0,123.9,123.2,120.8,120.5,111.7,45.0.

实例10

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜(70.0mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(3ml)和1,2-二甲基-3-碘苯(83.5mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至80℃反应约18h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品5,7,8-三甲基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3g。产率：60％。以下是产物3g的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.06(d,j＝8.3hz,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.68(d,j＝8.2hz,1h),7.61–7.57(m,1h),7.42(t,j＝7.4hz,1h),6.82(d,j＝8.2hz,1h),3.38(s,3h),2.33(s,3h),2.27(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ:141.4,139.3,134.8,132.7,130.5,127.2,124.3,123.9,123.7,122.5,120.5,115.2,44.7,20.8,13.8.

实例11

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜(70.0mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(3ml)和2-氟-6-碘甲苯(85.0mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至80℃反应约18h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品8-氟5,7–二甲基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3h。产率：50％。以下是产物3h的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.00(d,j＝8.3hz,1h),7.79(dd,j＝7.9,1.0hz,1h),7.72(dd,j＝8.9,6.2hz,1h),7.63–7.59(m,1h),7.46–7.42(m,1h),6.70(t,j＝8.8hz,1h),3.41(s,1h),2.27(d,j＝2.3hz,1h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:163.7,161.3,143.6,134.1,133.0,127.5,123.9,121.9,118.3,113.6,108.1,44.8,9.5.

实例12

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜(70.0mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(3ml)和2-氯-6-碘甲苯(90.9mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至80℃反应约12h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品8-氯5,7–二甲基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3i。产率：45％。以下是产物3i的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.04(d,j＝8.3hz,1h),7.81(d,j＝7.9hz,1h),7.70–7.61(m,2h),7.48(t,j＝7.6hz,1h),6.99(d,j＝8.7hz,1h),3.43(s,3h),2.45(s,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:142.7,136.3,134.0,133.0,130.4,128.0,124.2,124.1,123.8,121.6,121.3,115.8,44.7,14.9.

实例13

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜(70.0mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(3ml)和2,4-二甲基-1-碘苯(83.5mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至80℃反应约12h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品5,79-三甲基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3j。产率：70％。以下是产物3j的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.16(d,j＝8.3hz,1h),7.86(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),7.69–7.65(m,2h),7.53–7.49(m,1h),7.12(s,1h),3.45(s,3h),2.42(s,3h),2.36(s,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:139.3,134.5,132.8,132.6,132.3,129.2,127.5,124.9,124.4,123.7,121.3,117.0,44.6,21.1,18.3.

实例14

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜(70.0mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(3ml)和5-氟-2-碘甲苯(85.0mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至80℃反应约12h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品9-氟-5,7-二甲基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3k。产率：75％。以下是产物3k的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.05(d,j＝8.3hz,1h),7.89(d,j＝7.9hz,1h),7.71(t,j＝7.7hz,1h),7.59–7.50(m,2h),7.03(dd,j＝8.8,2.7hz,1h),3.51(s,3h),2.44(s,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:158.0,155.7,137.7,134.8,133.6,132.8,128.3,125.1,124.3,123.7,118.7,117.7,106.5,44.5,18.5.

实例15

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜(70.0mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(3ml)和5-氯-2-碘甲苯(90.9mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至80℃反应约12h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品9-氯-5,7-二甲基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3l。产率：69％。以下是产物3l的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.10(d,j＝8.2hz,1h),7.89(dd,j＝7.9,1.0hz,1h),7.82(d,j＝2.3hz,1h),7.74–7.70(m,1h),7.60–7.56(m,1h),7.26–7.24(m,1h),3.50(s,3h),2.42(s,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:140.3,134.6,133.4,133.0,131.2,128.3,125.2,124.8,124.2,123.8,120.8,118.2,44.7,18.2.

实例16

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜(70.0mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈和n,n-二甲基甲酰胺的混合溶液(v/v＝1,3ml)和4-碘-3-甲基苯甲酸甲酯(99.4mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至80℃反应约12h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品5,7-二甲基二苯并[c，e][1,2]噻嗪-9-甲酸甲酯-5-氧化合物3m。产率：87％。以下是产物3m的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.62(d,j＝1.7hz,1h),8.29(d,j＝8.3hz,1h),7.94–7.91(m,2h),7.78–7.74(m,1h),7.60(dd,j＝11.2,4.0hz,1h),3.93(s,3h),3.51(s,3h),2.46(s,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:167.2,146.1,134.2,133.3,132.5,131.9,128.3,124.4,124.2,124.1,123.8,121.3,116.3,51.9,45.3,18.3.

实例17

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-2-溴苯基-s-甲基亚氨基砜(70.0mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈和n,n-二甲基甲酰胺的混合溶液(v/v＝1,3ml)和2-碘-5-硝基甲苯(94.7mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至80℃反应约12h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品5,7-二甲基-9-硝基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3n。产率：90％。以下是产物3n的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.83(s,1h),8.27(d,j＝5.8hz,1h),8.14(s,1h),7.97(d,j＝5.1hz,1h),7.84(s,1h),7.69(s,1h),3.57(s,3h),2.49(s,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:147.8,140.4,133.8,133.3,129.2,125.6,124.4,124.1,117.9,116.0,45.5,18.5.

实例18

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-(2-溴-4-甲苯基)-s-乙基亚氨基砜(78.3mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(3ml)和2-碘甲苯(78.5mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至105℃反应约24h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品5-乙基-2,7-二甲基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3o。产率：65％。以下是产物3o的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.98(s,1h),7.85(d,j＝8.0hz,1h),7.73(d,j＝8.1hz,1h),7.33(d,j＝8.1hz,1h),7.26(d,j＝7.7hz,1h),6.94(t,j＝7.7hz,1h),3.62–3.42(m,2h),2.51(s,3h),2.44(s,3h),1.21(t,j＝7.3hz,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:143.6,142.7,135.9,132.5,131.3,128.8,124.5,124.1,121.1,119.6,119.3,116.4,51.2,22.2,18.5,8.2.

实例19

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-(2-溴-4-甲苯基)-s-乙基亚氨基砜(78.3mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(3ml)和1-碘萘(91.4mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至105℃反应约24h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品6-乙基-9-甲基苯并[e]萘并[1,2-c][1,2]噻嗪-6-氧化合物3p。产率：55％。以下是产物3p的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.84–8.71(m,1h),7.94–7.91(m,2h),7.69–7.67(m,2h),7.45–7.41(m,2h),7.36(d,j＝8.8hz,1h),7.23(d,j＝8.1hz,1h),3.65–3.45(m,2h),2.43(s,3h),1.15(t,j＝7.3hz,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:143.8,141.5,136.0,134.7,129.8,128.5,127.3,127.3,125.5,125.4,124.7,123.8,120.8,119.9,117.7,110.8,51.5,22.2,8.3.

实例20

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-2-溴苯基-s-苯基亚氨基砜(88.5mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(3ml)和2-碘甲苯(78.5mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至105℃反应约24h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品7-甲基-5-苯基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3q。产率：73％。以下是产物3q的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.14(d,j＝8.3hz,1h),7.98–7.95(m,2h),7.89(d,j＝7.9hz,1h),7.58–7.47(m,4h),7.35–7.26(m,3h),7.00–6.96(m,1h),2.40(s,1h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:142.0,140.2,134.2,133.4,133.1,132.1,131.4,129.5,129.1,127.5,125.6,123.7,121.1,120.3,116.7,18.6.

实例21

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-2-溴苯基-s-苯基亚氨基砜(88.5mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(3ml)和1-氯-2-碘苯(85.8mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至105℃反应约24h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品7-氯-5-苯基二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧化合物3r。产率：62％。以下是产物3r的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.20(d,j＝8.4hz,1h),8.06–8.00(m,3h),7.78–7.63(m,2h),7.59–7.55(m,3h),7.42–7.41(m,2h),7.06(t,j＝8.0hz,1h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:140.3,139.1,133.8,133.3,132.5,130.9,129.7,129.2,129.0,128.3,126.1,125.6,123.8,122.1,120.7,118.9.

实例22

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25ml反应瓶中，加入金属催化剂醋酸钯(6.7mg,0.03mmol)、三苯基膦(20.0mg,0.075mmol)、s-2-溴苯基-s-苯基亚氨基砜(88.5mg,0.3mmol)、降冰片烯(56.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)，氮气保护(至少三次氮气循环)，在氮气流中先后加入乙腈(3ml)和1-碘萘(91.4mg,0.36mmol)，密闭容器。反应液升温至105℃反应约24h，tlc检测至反应完全。后处理时先用15ml乙酸乙酯稀释反应液，再通过装有硅胶的砂芯漏斗抽滤除掉催化剂和碱等无机物，所得滤液通过快速柱层析分离得纯净的产品6-苯基苯并[e]萘并[1,2-c][1,2]噻嗪-6-氧化合物3r。产率：74％。以下是产物3s的核磁共振实验数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.27(d,j＝8.3hz,1h),8.11(d,j＝8.9hz,1h),8.06(d,j＝7.6hz,2h),7.81(d,j＝7.1hz,1h),7.69–7.62(m,2h),7.58–7.47(m,6h),7.37(t,j＝7.5hz,1h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ:140.8,140.2,134.8,134.4,133.5,132.3,130.1,129.5,129.1,127.4,127.3,127.2,125.8,125.7,125.5,124.2,123.5,120.7,111.3。