本发明涉及一种三嗪酮类化合物及其制备方法和应用。(二)
背景技术：
：三嗪酮类化合物是最常见的除草剂之一，主要用于防除禾本科杂草和阔叶杂草，在农药领域应用十分广泛。1，3，5-三嗪酮是三嗪酮类化合物中最重要的一类化合物之一，该类化合物的制备方法较少，主要通过S,S’-二甲基-N-氰基碳酰亚胺二硫酸酯酰胺衍生物在氢化钠条件下制得，该制备方法步骤繁琐，原料不易得，所制备三嗪酮衍生物的结构单一，具有一定的局限性。因此，开发新的、简便的合成三嗪酮类化合物的制备方法重要的理论和实际意义。(三)技术实现要素：为解决现有技术存在的问题本发明提供一类新的三嗪酮类化合物及其制备方法和应用。本发明采用如下技术方案：一种如式(III)所示的三嗪酮类化合物：式(III)中，R1或R2各自独立为C1～C10烷基、C4～C10芳基，其中芳基为芳杂环、苯基或被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或卤素取代的苯基。进一步，优选所述的R1或R2各自独立为甲基、噻吩基、苯基或被甲基、甲氧基、3，4－亚甲二甲氧基、氟、氯或溴取代的苯基。进一步，一种如式(III)所示的三嗪酮类化合物的制备方法具体按照如下步骤进行制备：将式(I)所示的醇类化合物与式(II)所示脒基脲盐酸盐混合加入有机溶剂中，在金属钌催化剂作用下，在碱性物质的存在下，在60～130℃温度下搅拌反应15～27小时，反应结束后，得到反应液，经后处理制得式(III)所示的三嗪酮类化合物；所述式(I)所示的醇类化合物与式(II)所示的脒基脲盐酸盐、金属钌催化剂、碱性物质的物质的量之比为1∶0.5～1.5∶0.01～0.04∶1.0～2.5；所述的有机溶剂为醚类或取代苯；所述的碱性物质为有机碱；所述金属钌催化剂为二价钌或三价钌化合物，式(I)R1和式(II)R2如上述。进一步，所述的有机溶剂优选为四氢呋喃、1，4－二氧六环或甲苯。再进一步，所述的有机溶剂的体积用量通常以式(I)所示的醇类化合物的质量计为5～20mL/mmol。进一步，所述金属钌催化剂优选为十二羰基钌、三苯基膦氯化钌、二(三苯基膦)环戊二烯氯化钌或1,5-环辛二烯二氯化钌。进一步，所述的碱性物质优选为叔丁醇钾。本发明所述制备方法中，所述反应液的后处理方法为：所述反应液的后处理方法为：反应结束后，向所述的反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析分离，以体积比为30∶1的二氯甲烷和甲醇的混合液为洗脱剂，，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到式(III)所示的三嗪酮类化合物。本发明所述的三嗪酮类化合物可应用于制备治疗骨肉瘤药物。进一步，所述的三嗪酮类化合物优选为与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明开发了一种三嗪酮类化合物的制备方法，该工艺反应条件温和，原料易得，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的三嗪酮类化合物显示一定的抗人骨肉瘤细胞活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。具体实施方式下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。实施例1：化合物(III-1)的制备：在反应容器中加N-苯基脒基脲盐酸盐(107.3mg，0.50mmol)，对甲氧基苯甲醇(93.3mg，0.75mmol)，1,5-环辛二烯二氯化钌(2.8mg，0.01mmol)，叔丁醇钾(167.3mg，1.50mmol)，在1，4－二氧六环(4mL)中混合，在100℃反应27小时，反应结束后，得反应液，向所述的反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)，收集Rf值0.3～0.35的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物(III-1)，96.6mg，收率为65％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.09(br,1H),10.02(br,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,2H),7.85-7.67(m,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,2H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),7.07(t,J＝7.3Hz,1H),3.87(s,3H).实施例2：将1,5-环辛二烯二氯化钌改为十二羰基钌(6.7g，0.01mmol)，其他操作同实施例1，40mg，收率为27％。实施例3：将1,5-环辛二烯二氯化钌改为三(三苯基膦)二氯化钌(9.5mg，0.01mmol)，其他操作同实施例1，66.9mg，收率为45％。实施例4：将1,5-环辛二烯二氯化钌改为二(三苯基膦)环戊二烯氯化钌(7.0mg，0.01mmol)，其他操作同实施例1，52mg，收率为35％。实施例5：将溶剂1，4－二氧六环改为四氢呋喃(15mL)，将反应温度为60℃，其他操作同实施例1，31.2mg，收率为21％。实施例6：将反应温度升高到130℃，其他操作同实施例1，89.1mg，收率为60％。实施例7：将1,5-环辛二烯二氯化钌的量改为7.8mg，其他操作同实施例1，52mg，收率为35％。实施例8：将1,5-环辛二烯二氯化钌的量改为2.7mg，其他操作同实施例1，22.3mg，收率为15％。实施例9：将叔丁醇钾的量改为83.6mg，其他操作同实施例1，53.5mg，收率为36％。实施例10：将叔丁醇钾的量改为209.1mg，其他操作同实施例1，29.7mg，收率为20％。实施例11：将反应时间改为15小时，其他操作同实施例1，43.1mg，收率为29％。实施例12：将N-苯基脒基脲盐酸盐的量改为80.5mg，其他操作同实施例1，26.7mg，收率为18％。实施例13：将N-苯基脒基脲盐酸盐的量改为241.4mg，1.1mmol，其他操作同实施例1，37.2mg，收率为25％。实施例14：化合物(III-2)的制备操作同实施例1，只是将对甲氧基苯甲醇换成4-氯苯甲醇(107.2mg，0.75mmol)，制得目标化合物(III-2)，91.0mg，收率为60％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.31(br,1H),10.14(br,1H),8.20(d,J＝6.9Hz,2H),7.95-7.54(m,4H),7.41-7.24(m,2H),7.17-7.01(m,1H).实施例15：化合物(III-3)的制备操作同实施例1，只是将对甲氧基苯甲醇换成3,4-二甲氧基苯甲醇(123.0mg，0.75mmol)，制得目标化合物(III-3)，135.3mg，收率为82％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.11(br,1H),10.02(br,1H),8.26-7.69(m,4H),7.41-7.25(m,2H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.10-7.05(m,1H),3.87(s,6H).实施例16：化合物(III-4)的制备操作同实施例1，只是将对甲氧基苯甲醇换成2,3-二甲氧基苯甲醇(126.5mg，0.75mmol)，制得目标化合物(III-4)，134.0mg，收率为87％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(br,1H),10.12(br,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,2H),7.29(dd,J＝7.0,2.8Hz,1H),7.24-7.21(m,2H),7.07(t,J＝7.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.82(s,3H).实施例17：化合物(III-5)的制备操作同实施例1，只是将对甲氧基苯甲醇换成2-噻吩甲醇(89.2mg，0.75mmol)，制得目标化合物(III-5)，95.8mg，收率为71％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.32(br,1H),10.00(br,1H),8.47-8.20(m,1H),8.02(d,J＝4.6Hz,1H),7.89-7.62(m,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,2H),7.30(t,J＝4.6Hz,1H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H).实施例18：化合物(III-6)的制备操作同实施例1，只是将对甲氧基苯甲醇换成2-甲氧基苯甲醇(126.2mg，0.75mmol)，制得目标化合物(III-6)，102.2mg，收率为69％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.69(br,1H),10.12(br,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,2H),7.75(d,J＝7.4Hz,1H),7.60(t,J＝7.8,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,2H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),3.89(s,3H).实施例19：化合物(III-7)的制备操作同实施例1，只是将对甲氧基苯甲醇换成4-溴苯甲醇(140.5mg，0.75mmol)，制得目标化合物(III-7)，113.0mg，收率为66％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.60(br,1H),10.19(br,1H),8.15(d,J＝7.2Hz,2H),7.92-7.53(m,4H),7.36(t,J＝7.2Hz,2H),7.09(t,J＝7.2Hz,1H).实施例20：化合物(III-8)的制备操作同实施例1，只是将对甲氧基苯甲醇换成3-氯苯甲醇(106.9mg，0.75mmol)，制得目标化合物(III-8)，79.8mg，收率为53％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.33(br,1H),10.16(br,1H),8.34-8.21(m,1H),8.15(d,J＝7.1Hz,1H),7.85-7.45(m,3H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.46-7.24(m,2H),7.17-7.01(m,1H).实施例21：化合物(III-9)的制备操作同实施例1，只是将对甲氧基苯甲醇换成4-氟苯甲醇(91.4mg，0.75mmol)，制得目标化合物(III-9)，106.1mg，收率为53％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25(br,1H),10.12(br,1H),8.33-8.21(m,2H),7.94-7.69(m,2H),7.44(t,J＝7.8Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,2H),7.09(t,J＝7.2Hz,1H).实施例22：化合物(III-10)的制备操作同实施例1，只是将对甲氧基苯甲醇换成2,3-二亚甲氧基苯甲醇(113.6mg，0.75mmol)，制得目标化合物(III-10)，122.3mg，收率为84％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.07(br,1H),10.01(br,1H),8.06-7.58(m,4H),7.48-7.24(m,2H),7.21-7.00(m,2H),6.18(s,2H).实施例23：化合物(III-11)的制备操作同实施例1，只是将N-苯基脒基脲盐酸盐换成N-甲基脒基脲盐酸盐(77.6mg，0.50mmol)，制得目标化合物(III-11)，45.5mg，收率为46％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.85(br,1H),8.26(br,1H),8.1-7.93(m,2H),7.63-7.53(m,3H),2.79(d,J＝4.1Hz3H).实施例24：化合物(III-12)的制备操作同实施例1，只是将N-苯基脒基脲盐酸盐换成N-(4-甲基苯基)脒基脲盐酸盐(77.6mg，0.50mmol)，对甲氧基苯甲醇改为3-氯苯甲醇(109.9mg，0.75mmol)，制得目标化合物(III-12)，74.5mg，收率为50％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.29(br,1H),10.10(br,1H),8.34-8.21(m,1H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H),7.73-7.60(m,4H),7.16(d,J＝7.5Hz,2H),2.29(s,3H).实施例25：抗人骨肉瘤细胞U2OS生物活性测试体外抗人骨肉瘤细胞(U2OS)活性测试方法：MTT法实验步骤：1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用20μLDMSO溶解，取2uL用1000μL培养液稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。2)细胞的培养2.1)培养基的配制:每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。2.2)细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×105/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的样品，每孔100μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育4h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的抑制率，结果如表1所示。以人骨肉瘤细胞U2OS为模型，测定了实施例中制备的三嗪酮类化合物(III-1)～(III-12)12个样品体外对人骨肉瘤细胞生长的抑制作用。结果显示，本实验所测试的样品中，化合物(III-2)、(III-3)、(III-5)、(III-6)、(III-10)对实验所用的骨肉瘤细胞U2OS有一定的抑制作用(结果详见表1)。表1各化合物对人骨肉瘤细胞U2OS的抑制率化合物抑制率％化合物抑制率％(III-1)30(II1-7)31(III-2)74(III-8)26(III-3)65(III-9)32(III-4)25(III-10)67(III-5)64(III-11)22(III-6)68(III-12)35当前第1页1 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