本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及用于制备替卡格雷的中间体及其制备方法。
背景技术：
由阿斯利康公司(astrazeneca)研发的替卡格雷于2011年7月20日获fda批准用于减少急性冠状动脉综合征(acs)患者血栓事件的发生。它是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型p2y12腺苷二磷酸受体(adp)拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(vsmc)上的嘌呤2受体亚型p2y12，对adp引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。2012年替卡格雷(或替格瑞洛)商品名倍林达，已获得国家食品药品监督管理局(sfda)颁发的进口药品许可证，这意味着，这一针对急性冠脉综合征(acs)患者的药品已获准在中国正式上市。(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺作为合成替卡格雷关键中间体，因此开发适合工业上生产的制备高度对映纯的环丙烷胺方法则显得尤为重要。
wo2011017108公开了一种替卡格雷的制备方法，其合成路线如下：
该路线步骤较长且原料昂贵；手性辅基回收困难，原子经济性差；反应过程产生重氮甲烷，危险性高；不适合工业化生产。
wo2012001531还公开了一种替卡格雷的制备方法，其合成路线如下：
该路线路线较长，原料较贵；第一步维悌希反应产生三苯基氧膦，原子经济性差；卡宾加成用到较昂贵的钌催化剂，成本较高；不适合工业化生产。
us20080132719还公开了一种替卡格雷的制备方法，其合成路线如下：
该路线用到cbs催化剂，成本较高，且二甲硫醚气味难闻，对环境污染大，且用量大、价格较高，成本难以控制；使用的氢化钠有爆炸风险，工业化生产的安全隐患很大。
鉴于替卡格雷良好的药用前景，因此，亟需开发一种经济、安全的替卡格雷的制备方法。
技术实现要素：
本发明的第一个目的在于提供一种用于制备替卡格雷的中间体，其可以有效地缩短制备替卡格雷的合成路线，使得其生产过程更加安全经济。
本发明的第二个目的在于提供一种用于制备替卡格雷的中间体的制备方法，其能够通过较短的合成路线合成得到中间体，并进一步得到替卡格雷。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提供了一种用于制备替卡格雷的中间体，其化学结构如式(ⅱ)所示：
本发明还提供了上述用于制备替卡格雷的中间体的制备方法，其包括：将3,4-二氟苯乙烯经过加成环化反应得到化合物(ⅱ)；化合物(ⅱ)的合成反应路线如下所示：
本发明还提供了一种如化学结构式(ⅲ)所示的化合物的制备方法，化学结构式(ⅲ)为：
本发明还提供了一种如化学结构式(ⅳ)所示的化合物的制备方法，化学结构式(ⅳ)为：
本发明还提供了上述化学结构如式(ⅱ)所示的中间体在制备替卡格雷中的应用。
通过上述化学结构如式(ⅱ)的关键中间体，可以大幅度减少合成替卡格雷的合成路线，在上述化合物(ⅱ)的基础上进一步合成化合物(ⅲ)和化合物(ⅳ)，使得合成替卡格雷的路线简短新颖，反应条件温和，且收率高，经济有效，适于大规模的工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是实施例1的产物的氢谱图；
图2是实施例2的产物的氢谱图；
图3是实施例3的产物的氢谱图。
具体实施方式
为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施方式或实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施方式的用于制备替卡格雷的中间体及其制备方法进行具体说明。
本发明的一些实施方式提供了一种用于制备替卡格雷的中间体，其化学结构如式(ⅱ)所示：
本发明的一些一种如权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于，其包括：将3,4-二氟苯乙烯经过加成环化反应得到化合物(ⅱ)；化合物(ⅱ)的合成反应路线如下所示：
其中，化合物(ⅰ)可以由廉价易得的邻二氟苯经过傅克、还原、脱水高收率地制得，也可以直接进行购买得到。
根据一些实施方式，将3,4-二氟苯乙烯经过环加成反应得到化合物(ⅱ)具体包括：将二甲基乙酰胺(dma)与三氟甲磺酸酐在第一溶剂中进行反应后，再与3,4-二氟苯乙烯和有机碱进行环加成反应。二甲基乙酰胺先在三氟甲磺酸酐的作用下进行磺化，然后再和3,4-二氟苯乙烯即化合物(ⅰ)在有机碱存在下进行环加成形成化合物(ⅱ)。
根据一些实施方式，第一溶剂包括二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的一种或多种组合，例如，第一溶剂可以二氯甲烷，也可以为氯仿，或为1,2-二氯乙烷，或为二氯甲烷和氯仿的混合物等。有机碱包括三乙胺、吡啶或2,4,6-三甲基吡啶中的一种或多种组合。例如，有机碱可以选用三乙胺，或吡啶，或2,4,6-三甲基吡啶，有机碱液可以选用三乙胺和吡啶的混合物，或三乙胺和2,4,6-三甲基吡啶的混合物等。
进一步地，二甲基乙酰胺与三氟甲磺酸酐在第一溶剂中进行反应的温度为0～5℃，例如反应温度可以为0℃，1℃，2℃，3℃，4℃，或5℃。
具体地，根据一些实施方式，二甲基乙酰胺(dma)与三氟甲磺酸酐进行反应为：首先将dma溶解于第一溶剂中，再降温至0～5℃，滴加三氟甲磺酸酐，并控制温度不超过5℃，滴加完成后，保持温度不变，继续反应28～35min。滴加的方式有利于充分快速的进行反应，在滴加的过程中大量白色固体析出，即在滴加的过程中反应物之间发生了大部分的反应，滴加完毕后，保持温度继续反应的过程，使得反应能够更加充分彻底。
根据一些实施方式中，进行环加成反应的温度为35～80℃，具体地，反应时可以回流，根据不同溶剂的沸点温度来决定其反应温度。通过回流的方式可以使得反应更加充分。
根据一些实施方式，将3,4-二氟苯乙烯经过环加成反应得到化合物(ⅱ)具体包括：将dma溶于氯仿中，降温至0-5℃，再滴加三氟甲磺酸酐，控制温度不超过5℃，大量白色固体析出，滴毕，在0-5℃的温度下恒温反应25～35min，得到第一溶液。将化合物(i)和2,4,6-三甲基吡啶溶于氯仿，将该溶液滴加到第一溶液中，回流15～20h，加入部分水，继续回流15～20h。
根据一些实施方式，进行环加成反应后，还包括对环加成得到的反应物进行纯化处理，该纯化处理具体包括：降至室温，分层，得到有机层，然后再将水层用氯仿萃取，将氯仿萃取的有机层与分层得的有机层进行合并。然后，再通过无水硫酸钠干燥，柱层析得到淡黄色液体。通过纯化处理可以得到纯度较高的产物，进而进行后续反应时，反应效果更好，最终产物的收率更高。
本发明的一些实施方式还提供了一种如化学结构式(ⅲ)所示的化合物的制备方法，化学结构式(ⅲ)为：
根据一些实施方式，将化合物(ⅱ)进行重排反应具体包括：将化合物(ⅱ)通过有机强碱进行拔氢，再和溴源进行反应，然后在碱的作用下进行重排反应。
进一步地，一些实施方式中，将化合物(ⅱ)进行重排反应具体包括：将化合物(ⅱ)溶解于第二溶剂中，在-80～-60℃的温度下与有机强碱混合后进行拔氢，与溴源混合且在-5～5℃下反应后，再与无机强碱在室温下进行重排反应。
根据一些实施方式，第二溶剂可以为四氢呋喃，有机强碱可以为双(三甲基硅基)胺基锂(lihmds)，优选lihmds为lihmds(1minthf)，无机强碱可以为氢氧化钠；优选地，无机强碱可以为氢氧化钠，溴源可以为nbs。通过lihmds进行拔氢，使得其容易被环上的氢容易被溴取代，并且有利于后续在碱性环境中进行重排反应，提高反应收率。需要说明的是，拔氢指的是去质子化。
进一步地，一些实施方式中，将化合物(ⅱ)进行重排反应具体包括：将化合物(ⅱ)溶解于四氢呋喃中，在-80～-60℃的温度下滴加lihmds(1minthf)，滴加完毕后，控制温度保持在-80～-60℃进行保温15～25min。然后在反应后的溶液中加入nbs，将温度上升至-5～5℃下反应15～25min。再加入氢氧化钠溶液，室温搅拌反应12～24小时。
本发明的一些实施方式还提供了一种如化学结构式(ⅲ)所示的化合物的制备方法，化学结构式(ⅲ)为：
(1)将dma溶于氯仿中，降温至0-5℃，再滴加三氟甲磺酸酐，控制温度不超过5℃，大量白色固体析出，滴毕，在0-5℃的温度下恒温反应25～35min，得到第一溶液。将化合物(i)和2,4,6-三甲基吡啶溶于氯仿，将该溶液滴加到第一溶液中，回流15～20h，加入部分水，继续回流15～20h。然后降至室温，分层，得到有机层，然后再将水层用氯仿萃取，将氯仿萃取的有机层与分层得的有机层进行合并。然后，再通过无水硫酸钠干燥，柱层析得到淡黄色液体即化合物(ⅱ)。
(2)化合物(ⅱ)溶解于四氢呋喃中，在-80～-60℃的温度下滴加lihmds(1minthf)，滴加完毕后，控制温度保持在-80～-60℃进行保温15～25min。然后在反应后的溶液中加入nbs，将温度上升至-5～5℃下反应15～25min。再加入氢氧化钠溶液，室温搅拌反应12～24小时。
根据一些实施方式，经过重排反应后的产物再次进行纯化处理，即将产物进行分层，水层用稀盐酸调ph至3-4。再用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，无水硫酸钠干燥。然后进行柱层析得到类白色固体。
本发明的一些实施方式还提供了一种如化学结构式(ⅳ)所示的化合物的制备方法，其特征在于，化学结构式(ⅳ)为：
具体地，一些实施方式中，将化合物(ⅲ)进行重排、拆分具体包括：将化合物(ⅲ)进行叠氮化，再进行加热重排，然后将重排后的产物与酸混合后在75～85℃温度下进行反应，然后与r-扁桃酸成盐后进行手性拆分。
根据一些实施方式，将化合物(ⅲ)进行叠氮化包括：将化合物(ⅲ)与氯化亚砜进行反应后，再加入叠氮化合物、相转移催化剂以及碳酸钠进行反应，优选地，叠氮化合物可以为叠氮化钠，相转移催化剂可以为四丁基溴化铵。
进一步地，一些实施方式中，将化合物(ⅲ)进行叠氮化包括：将化合物(ⅲ)溶解于甲苯中，加入一滴吡啶，再加入氯化亚砜，升温至68～72℃保温反应2.5～3.5小时后，再补加氯化亚砜，继续保温反应0.8～1.2小时。再将反应液蒸干，残留物溶解于甲苯中，降温至-5～2℃，再加入叠氮化钠、四丁基溴化铵以及碳酸钠进行反应1.5～2.5小时。
根据一些实施方式，将叠氮化后的产物加水稀释，进行分层，有机层通过饱和氯化钠进行洗涤，以除去有机相中残留的盐。
根据一些实施方式，加热重排是将叠氮化后的产物在90～110℃的温度下反应50～70min。具体地，一些实施方式中，加热重排为将甲苯加热到100℃，滴加到叠氮化后分层、洗涤后的有机相中，进行重排反应生成异氰酸酯。
根据一些实施方式，将重排后的产物与酸混合后在75～85℃温度下进行反应，然后与r-扁桃酸成盐后进行手性拆分具备包括：将生成的异氰酸酯溶液滴加到盐酸溶液中，控制温度在75～85℃，反应60～70min。再加入水降温至25℃后，进行分层。再将在酸性条件下水解后溶解有盐的水层用氢氧化钠溶液调节ph至10～12，再通过乙酸乙酯进行萃取，分层后，乙酸乙酯层用水洗涤。然后将r-扁桃酸溶解在乙酸乙酯中，再与上述洗涤后的乙酸乙酯层进行混合，并控制温度为16～19℃，搅拌反应2.5～3.5小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，低温干燥后得到化合物(ⅳ)。优选低温干燥的温度为38～42℃。
根据一些实施方式，将化合物(ⅲ)进行重排、拆分具体包括：
首先，将化合物(ⅲ)溶解于甲苯中，加入一滴吡啶，再加入氯化亚砜，升温至68～72℃保温反应2.5～3.5小时后，再补加氯化亚砜，继续保温反应0.8～1.2小时。再将反应液蒸干，残留物溶解于甲苯中，降温至-5～2℃，再加入叠氮化钠、四丁基溴化铵以及碳酸钠进行反应1.5～2.5小时。将叠氮化后的产物加水稀释，进行分层，有机层通过饱和氯化钠进行洗涤。
其次，将甲苯加热到100℃，滴加到叠氮化后分层、洗涤后的有机相中，进行重排反应生成异氰酸酯。
然后，将生成的异氰酸酯溶液滴加到盐酸溶液中，控制温度在75～85℃，反应60～70min。再加入水降温至25℃后，进行分层。再将在酸性条件下水解后溶解有盐的水层用氢氧化钠溶液调节ph至10～12，再通过乙酸乙酯进行萃取，分层后，乙酸乙酯层用水洗涤。然后将r-扁桃酸溶解在乙酸乙酯中，再与上述洗涤后的乙酸乙酯层进行混合，并控制温度为16～19℃，搅拌反应2.5～3.5小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，低温干燥后得到化合物(ⅳ)。
本发明的一些实施方式还提供了一种如化学结构式(ⅳ)所示的化合物的制备方法，其特征在于，化学结构式(ⅳ)为：
(1)将dma溶于氯仿中，降温至0-5℃，再滴加三氟甲磺酸酐，控制温度不超过5℃，大量白色固体析出，滴毕，在0-5℃的温度下恒温反应25～35min，得到第一溶液。将化合物(i)和2,4,6-三甲基吡啶溶于氯仿，将该溶液滴加到第一溶液中，回流15～20h，加入部分水，继续回流15～20h。然后降至室温，分层，得到有机层，然后再将水层用氯仿萃取，将氯仿萃取的有机层与分层得的有机层进行合并。然后，再通过无水硫酸钠干燥，柱层析得到淡黄色液体即化合物(ⅱ)。
(2)化合物(ⅱ)溶解于四氢呋喃中，在-80～-60℃的温度下滴加lihmds(1minthf)，滴加完毕后，控制温度保持在-80～-60℃进行保温15～25min。然后在反应后的溶液中加入nbs，将温度上升至-5～5℃下反应15～25min。再加入氢氧化钠溶液，室温搅拌反应12～24小时。将产物进行分层，水层用稀盐酸调ph至3-4。再用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，无水硫酸钠干燥。然后进行柱层析得到类白色固体即化合物(ⅲ)。
(3)首先，将化合物(ⅲ)溶解于甲苯中，加入一滴吡啶，再加入氯化亚砜，升温至68～72℃保温反应2.5～3.5小时后，再补加氯化亚砜，继续保温反应0.8～1.2小时。再将反应液蒸干，残留物溶解于甲苯中，降温至-5～2℃，再加入叠氮化钠、四丁基溴化铵以及碳酸钠进行反应1.5～2.5小时。将叠氮化后的产物加水稀释，进行分层，有机层通过饱和氯化钠进行洗涤。其次，将甲苯加热到100℃，滴加到叠氮化后分层、洗涤后的有机相中，进行重排反应生成异氰酸酯。然后，将生成的异氰酸酯溶液滴加到盐酸溶液中，控制温度在75～85℃，反应60～70min。再加入水降温至25℃后，进行分层。再将在酸性条件下水解后溶解有盐的水层用氢氧化钠溶液调节ph至10～12，再通过乙酸乙酯进行萃取，分层后，乙酸乙酯层用水洗涤。然后将r-扁桃酸溶解在乙酸乙酯中，再与上述洗涤后的乙酸乙酯层进行混合，并控制温度为16～19℃，搅拌反应2.5～3.5小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，低温干燥后得到化合物(ⅳ)。
本发明的一些实施方式还涉及上述化学结构式(ⅱ)所示的中间体即化合物(ⅱ)在制备替卡格雷中的应用。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
将1.05gdma溶于14ml氯仿中，降温至5℃，滴加3.95g三氟甲磺酸酐，控制温度在5℃，大量白色固体析出，滴毕，在5℃温度下继续反应30min，得到第一溶液。将1.4g化合物(i)和1.69g2,4,6-三甲基吡啶溶于2ml氯仿。将该溶液滴加到第一溶液中，回流18h，再加入5ml水，继续回流18h。将反应后的溶液降至室温，分层，水层用5ml氯仿萃取，再合并有机层，将合并后的有机层用无水硫酸钠干燥，再进行柱层析得到淡黄色液体1.45g即化合物(ⅱ)，收率80％。
实施例2
将2g化合物(ⅱ)溶于20ml四氢呋喃中，降温至-78℃，滴加12mllihmds(1minthf)，控制温度为-60℃。滴毕，-60℃保温20min。再加入nbs，将温度上升至0℃，保温20min。将1.1g氢氧化钠溶于10ml水中，加入上述加入nbs反应后的溶液中，室温搅拌过夜。再将搅拌反应后的混合产物进行分层，水层用1m稀盐酸调ph至4。再用10ml*2乙酸乙酯萃取水层，并合并有机层，再用无水硫酸钠对有机层进行干燥。最后通过柱层析得到1.65g类白色固体即化合物(ⅲ)，收率76％。
实施例3
将3.45g化合物(iii)溶于15ml甲苯中，加入一滴吡啶，加入2.3g氯化亚砜，升温至70℃，保温三小时，再补加0.5g氯化亚砜，再保温1h。将反应液蒸干，用15g*3甲苯带氯化亚砜残留物。将残留物溶于10ml甲苯，降温至0℃，再加入1.24g叠氮化钠、0.056g四丁基溴化铵、0.922g碳酸钠的6.2g水溶液，保温2h。加入3.8g水稀释，分层，再将有机层用3.8ml饱和氯化钠洗涤，3℃下待用。将6g甲苯加热至100℃，再滴加上述3℃下待用的溶液，滴毕保温1小时，再降温至20℃。再将上述溶液滴加到18.2g3m的hcl溶液中，控制温度80℃，反应65min。加入34g水，将反应液降至25℃，分层。水层用3.8g45％氢氧化钠溶液调节ph至12，再用31g乙酸乙酯萃取，分层，乙酸乙酯层用13.7ml*2水洗涤，待用。将2.26gr-扁桃酸溶于45.3ml乙酸乙酯，滴加到上述洗涤后的乙酸乙酯层中，控制温度为17℃。滴毕，25℃搅拌3h，抽滤，滤饼用13.8g乙酸乙酯洗涤，40℃干燥，得到2.05g化合物(iv)，收率37％。
实施例4
将1.05gdma溶于14ml二氯甲烷中，降温至0℃，滴加3.95g三氟甲磺酸酐，控制温度在0℃，大量白色固体析出，滴毕，在0℃温度下继续反应28min，得到第一溶液。将1.4g化合物(i)和1.89g2,4,6-三甲基吡啶溶于2ml二氯甲烷。将该溶液滴加到第一溶液中，回流20h，再加入5ml水，继续回流20h。将反应后的溶液降至室温，分层，水层用5ml二氯甲烷萃取，再合并有机层，将合并后的有机层用无水硫酸钠干燥，再进行柱层析得到淡黄色液体1.47g即化合物(ⅱ)，收率81％。
实施例5
将1.05gdma溶于14ml1,2-二氯乙烷中，降温至3℃，滴加3.95g三氟甲磺酸酐，控制温度在3℃，大量白色固体析出，滴毕，在3℃温度下继续反应33min，得到第一溶液。将1.4g化合物(i)和1.42g三乙胺溶于2ml1,2-二氯乙烷。将该溶液滴加到第一溶液中，回流17h，再加入5ml水，继续回流17h。将反应后的溶液降至室温，分层，水层用5ml1,2-二氯乙烷萃取，再合并有机层，将合并后的有机层用无水硫酸钠干燥，再进行柱层析得到淡黄色液体1.43g即化合物(ⅱ)，收率79％。
实施例6
将1.05gdma溶于14ml1,2-二氯乙烷中，降温至2℃，滴加3.95g三氟甲磺酸酐，控制温度在2℃，大量白色固体析出，滴毕，在3℃温度下继续反应34min，得到第一溶液。将1.4g化合物(i)和1.63g吡啶溶于2ml1,2-二氯乙烷。将该溶液滴加到第一溶液中，回流19h，再加入5ml水，继续回流19h。将反应后的溶液降至室温，分层，水层用5ml1,2-二氯乙烷萃取，再合并有机层，将合并后的有机层用无水硫酸钠干燥，再进行柱层析得到淡黄色液体1.49g即化合物(ⅱ)，收率82％。
将实施例1～3中的产物分别通过核磁共振氢谱解析，采用1hnmr进行解析，核磁共振的频率为500mhz，溶剂为dmso，测试得到的氢谱图依次为图1，图2，图3。
通过图1可知，δ7.12(ddt,j＝10.9,7.5,5.3hz,2h),7.06–6.98(m,1h),3.75–3.60(m,1h),3.59–3.41(m,2h),3.33–3.05(m,2h)。因此，可以得出实施例得到的产物为化学结构式(ⅱ)所示的化合物，即化合物(ⅱ)。
通过图2可知，δ10.08(s,1h),7.06(dd,j＝18.3,8.5hz,1h),6.97–6.77(m,2h),2.61–2.46(m,1h),1.85(dt,j＝8.9,4.6hz,1h),1.66(dt,j＝9.7,5.0hz,1h),1.41–1.25(m,1h)，因此，可以得出实施例得到的产物为化学结构式(iii)所示的化合物，即化合物(iii)。
通过图3可知，δ7.40(d,j＝7.5hz,2h),7.29(ddd,j＝18.9,12.8,8.1hz,3h),7.22–7.08(m,2h),7.00–6.91(m,1h),4.67(s,1h),2.66(dt,j＝7.9,4.1hz,1h),2.23(ddd,j＝9.7,6.2,3.5hz,1h),1.33–1.20(m,1h),1.13(dt,j＝12.7,6.2hz,1h)，因此，可以得出实施例得到的产物为化学结构式(iv)所示的化合物，即化合物(iv)。
综上所述，本发明的实施方式提供了一种全新化合物(ii)及制备化合物(ii)和化合物(iv)的新路线。化合物(i)可由廉价易得的邻二氟苯经过傅克、还原、脱水高收率地制得；再经过环加成、两步重排、手性拆分制得化合物(iv)。该路线简短新颖，反应条件温和，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。