本发明涉及janus激酶(jak)抑制剂托法替尼(tofacitinib)的葡萄糖苷酸前药化合物。本发明还涉及包括这类化合物的药物组合物；使用这类化合物治疗胃肠发炎疾病的方法；以及用于制备这类化合物的方法和中间物。
背景技术：
：托法替尼是具有以下化学结构的janus激酶(jak)抑制剂：托法替尼和相关化合物例如在美国再版专利第re41,783e号中被描述为适用作用于治疗多种医学病况和病症的免疫抑制剂。托法替尼(呈柠檬酸盐形式)在美国和多个其它国家经审批通过以用于治疗患有中度到重度活动性类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，ra)的某些患者。在针对托法替尼的临床试验中，报道了大量全身性介导的不良事件，包含增加比率的严重感染、机会性感染和恶性肿瘤；及实验室异常，例如淋巴球減少症、嗜中性白细胞减少症、肝酶升高、脂质升高和血清肌酐升高。因此，审批通过的美国产品(商品名)带有详述各种安全风险的加框警告，包含严重感染和恶性肿瘤的风险(参见xeljanz/xejanzxr(托法替尼)处方信息(xeljanz/xejanzxr(tofacitinib)prescribinginformation)，纽约州纽约辉瑞公司实验室(pfizerlabs,newyork,ny),2016年2月修订)。另外，由于考虑到托法替尼的总体安全概况，欧洲药品管理局(europeanmedicineagency)在2013年投票决定不推荐托法替尼在ra的上市许可。托法替尼当前经历用于治疗溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，uc)、胃肠发炎疾病的临床试验。参见例如桑德伯恩(sandborn)等人,《新英格兰医学杂志(n.engl.j.med.)》,2011,365,1713-1725；和帕内斯(panes)等人,《bmc胃肠病学(bmcgastroenterol)》,2015,15,14。如果审批通过以治疗uc，那么托法替尼预期具有类似于针对ra报道的全身性介导的不良事件。因此，在治疗局部发炎疾病时将高度需要限制托法替尼的全身性暴露量。举例来说，在治疗胃肠发炎疾病，例如uc时，将高度需要增加托法替尼在胃肠道中的含量，同时最小化托法替尼的全身性暴露量。技术实现要素：在一个方面，本发明提供托法替尼的新型葡萄糖苷酸前药，其被设计成通过β-葡糖苷酸酶，例如由胃肠道中的微生物群落产生的那些β-葡糖苷酸酶裂解。这类裂解在胃肠道中释放托法替尼，进而增加托法替尼在胃肠发炎部位处的含量且最小化托法替尼的全身性暴露量。因此，在一个方面中，本发明涉及一种式i化合物：其中r1是氢或c1-3烷基；且a1选自：(a)具有式(i)的基团：-[ch2]a-n(r2)c(o)-(i)其中a是2或3；且r2是氢或c1-3烷基；(b)具有式(ii)的基团：其中b是0或1；c是0或1；r3是氢或c1-3烷基；且b1选自c6-10芳基、c1-9杂芳基、c3-10环烷基或c2-9杂环；其中杂芳基含有1到4个选自氮、氧和硫的杂原子；芳基或杂芳基未经取代或经1到3个独立地选自以下的取代基取代：c1-4烷基、c1-3烷氧基、氨基、氰基、卤基、羟基、硝基和三氟甲基；杂环基含有1到3个选自氮、氧和硫的杂原子；且环烷基或杂环基未经取代或经1到4个独立地选自以下的取代基取代：c1-4烷基、c1-3烷氧基、羟基和三氟甲基；以及(c)具有式(iii)的基团：其中d是2或3；e是0或1；r4是氢或c1-3烷基；且b2选自c6-10芳基、c1-9杂芳基、c3-10环烷基或c2-9杂环；其中杂芳基含有1到4个选自氮、氧和硫的杂原子；芳基或杂芳基未经取代或经1到3个独立地选自以下的取代基取代：c1-4烷基、c1-3烷氧基、氨基、氰基、卤基、羟基、硝基和三氟甲基；杂环基含有1到3个选自氮、氧和硫的杂原子；及环烷基或杂环基未经取代或经1到4个独立地选自以下的取代基取代：c1-4烷基、c1-3烷氧基、羟基和三氟甲基；或其药学上可接受的盐。在另一方面中，本发明涉及一种式ii化合物：其中a是2或3；r1是氢或c1-3烷基；且r2是氢或c1-3烷基；或其药学上可接受的盐。在另一方面中，本发明涉及一种式iii化合物：其中b是0或1；m是0、1或2；r1是氢或c1-3烷基；r5是氢、c1-4烷基、c1-3烷氧基、氨基、氰基、卤基、羟基、硝基或三氟甲基；且每个r6在存在时独立地选自c1-4烷基、c1-3烷氧基、氨基、氰基、卤基、羟基、硝基和三氟甲基；或其药学上可接受的盐。在另一方面中，本发明涉及一种式iv化合物：其中b是0或1；n是0、1或2；r1是氢或c1-3烷基；r7是氢、c1-4烷基、c1-3烷氧基、氨基、卤基、氰基、羟基、硝基或三氟甲基；且每个r8在存在时独立地选自c1-4烷基、c1-3烷氧基、氨基、硝基、卤基、氰基、羟基和三氟甲基；或其药学上可接受的盐。在另一方面中，本发明涉及一种式v化合物：其中d是2或3；p是0、1或2；x是c或n；r1是氢或c1-3烷基；r4是氢或c1-3烷基；r9是氢、c1-4烷基、c1-3烷氧基、氨基、氰基、卤基、羟基、硝基或三氟甲基；且每个r10在存在时独立地选自c1-4烷基、c1-3烷氧基、氨基、氰基、卤基、羟基、硝基和三氟甲基；或其药学上可接受的盐。在单独和不同的方面，本发明还涉及：(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(((2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)-(甲基)氨基甲酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸；或其药学上可接受的盐；和(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(2-(4-(((3s,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸；或其药学上可接受的盐。在另一方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包括药学上可接受的载剂和式i、ii、iii、iv或v(或其特定实施例)的化合物，或其药学上可接受的盐。在另一方面中，本发明涉及一种治疗哺乳动物的胃肠发炎疾病的方法。在一个实施例中，所述方法包括向哺乳动物投予式i、ii、iii、iv或v(或其特定实施例)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施例中，所述方法包括向哺乳动物投予药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受的载剂和式i、ii、iii、iv或v(或其特定实施例)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，胃肠发炎疾病是溃疡性结肠炎。在另一实施例中，胃肠发炎疾病是克罗恩氏病(crohn'sdisease)。在又一实施例中，胃肠发炎疾病是与免疫检查点抑制剂疗法相关的结肠炎。在一个实施例中，所治疗的哺乳动物是人类。在单独和不同的方面中，本发明还涉及用于制备式i、ii、iii、iv或v(或其特定实施例)的化合物或其药学上可接受的盐的本文中描述的合成方法和中间物。在单独和不同的方面中，本发明还涉及一种式i、ii、iii、iv或v(或其特定实施例)的化合物或其药学上可接受的盐；用于药物治疗；或用于制造药物或调配物。在一个实施例中，所述药物或调配物用于治疗哺乳动物的胃肠发炎疾病。在另一方面中，本发明涉及一种用于制备式i化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括去保护式3化合物：其中r1和a1如本文所定义(包含其特定实施例)；p1是羧基保护基；且每个p2独立地是羟基保护基；或其盐；以提供式i化合物或其药学上可接受的盐。另一方面，本发明涉及一种用于制备式i化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：(a)使式1化合物：其中l1是酰基离去基；或其盐；与式2化合物接触：其中r1及a1如本文所定义(包含其特定实施例)；p1是羧基保护基；且每个p2独立地是羟基保护基；或其盐；以提供式3化合物或其盐；及(b)去保护式3化合物或其盐，以提供式i化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面中，本发明涉及适用作制备葡萄糖苷酸前药化合物中的中间物的化合物。在一个这类方面中，本发明涉及一种式2化合物：其中r1及a1如本文所定义(包含其特定实施例)；p1是羧基保护基；且每个p2独立地是羟基保护基；或其盐。在另一方面中，本发明涉及一种式5化合物：其中r1和a1如本文所定义(包含其特定实施例)；l2是酰基离去基；p1是羧基保护基；且每个p2独立地是羟基保护基；或其盐。本文公开了本发明的其它方面和实施例。具体实施方式在各种方面和实施例中，本发明涉及托法替尼的葡萄糖苷酸前药或其药学上可接受的盐；含有这类化合物的药物组合物；使用这类化合物治疗胃肠发炎疾病的方法；和用于制备这类化合物的方法和中间物。本文中的化学结构通常根据如由chemdrawprofessional软件(马萨诸塞州剑桥(cambridge,ma)珀金埃尔默公司(perkinelmer,inc.))实施的iupac公约命名。举例来说，将托法替尼命名为3-((3r,4r)-4-甲基-3-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-侧氧基丙腈。本文所描述的化合物可含有一或多个手性中心。在这类情况下，特定立体异构体的描绘或命名意指所指示的立构中心具有指定的立体化学，其中应理解，除非另外指明，否则也可存在少量的其它立体异构体，其限制条件为所描绘或命名的化合物的效用并不由另一立体异构体的存在消除。另外，如本文所用，除非另外指明，否则“本发明化合物”和“式i化合物”(或类似术语)意图包含药学上可接受的盐。定义在描述包含其各种方面和实施例的本发明时，除非另外指明，否则以下术语具有以下含义。除非上下文另外明确规定，否则单数术语“一(a/an)”以及“所述”包含对应复数术语。术语“酰基离去基”意指在亲核酰基取代反应中可由另一基团或原子(例如氨基)置换的基团或原子。举例来说，代表性酰基离去基包含(但不限于)：卤化物(卤基)，例如氯、溴和碘；酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基和类似物；苯酚，例如对硝基苯氧基、五氟苯氧基和类似物。术语“烷基”意指可以是直链或分支链或其组合的单价饱和烃基。除非另外定义，否则这类烷基通常含有1到约10个碳原子。代表性烷基包含例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、2,2-二甲基戊基、2-丙基戊基等。当特定数量的碳原子意图用于特定术语时，碳原子的数量显示在术语前。举例来说，术语“c1-3烷基”意指具有1到3个碳原子的烷基，其中碳原子呈任何化学可接受的构型，包含直链或分支链构型。术语“烷氧基”意指单价基团-o-烷基，其中烷基如上文所定义。代表性烷氧基包含例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。术语“芳基”意指具有单环(即，苯基)或稠合环(即，萘)的芳族烃基团。除非另外定义，否则这类芳基通常含有6到10个碳环原子。代表性芳基包含例如苯基(即，苯环)、萘基(即，萘环)等。如本文所用，术语芳基包含单价、二价或多价芳基。术语“羧基保护基”意指适用于防止羧基处的非所需反应的保护基。代表性羧基保护基包含(但不限于)：烷基，例如甲基、乙基、叔丁基等；芳基甲基，例如苯甲基、4-硝基苯甲基、4-甲氧基苯甲基等；硫醇基，例如-s-叔丁基等；硅烷基，例如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基等；噁唑啉；等等。术语“环烷基”意指具有单环或多环(即，稠合、桥接或螺环环)的饱和碳环烃基(即，环烷烃基团)。除非另外定义，否则这类环烷基通常含有3到10个碳原子。代表性环烷基包含例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、金刚烷等。如本文所用，术语环烷基包含单价、二价或多价环烷基。术语“卤基”意指氟、氯、溴或碘。术语“杂芳基”意指具有单环或两个稠合环且环中含有至少一个杂原子(通常1到3个杂原子)的芳族基团，所述至少一个杂原子选自氮、氧或硫(即，杂芳族基团)。除非另外定义，否则这类杂芳基通常含有1到9个碳原子和3到10个总的环原子。代表性杂芳基包含例如单价、二价或多价种类的苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喏啉、四唑、噻唑、噻吩、三唑、三嗪等，其中点或连接点在任何可用的碳或氮环原子处。如本文所用，术语杂芳基包含单价、二价或多价杂芳基。术语“杂环基”或“杂环”意指具有单环或多环(即，稠合、桥接或螺环环)且环中含有至少一个杂原子(通常1到3个杂原子)的饱和或不饱和(非芳族)基团，所述至少一个杂原子选自氮、氧或硫。除非另外定义，否则这类杂环基团通常含有2到9个碳原子和3到10个总的环原子。代表性杂环基团包含例如单价、二价或多价种类的氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吗啉、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢噻吩、噻烷、硫代吗啉等，其中点或连接点在任何可用的碳或氮环原子处。如本文所用，术语杂环基包含单价、二价或多价杂环基。术语“羟基保护基”意指适用于防止羟基处的非所需反应的保护基。代表性羟基保护基包含(但不限于)：烷基，例如甲基、乙基和叔丁基；烯丙基；酰基，例如烷酰基，例如乙酰基；芳基甲基，例如苯甲基(bn)、对甲氧基苯甲基(pmb)、9-茀甲基(fm)和二苯甲基(diphenylmethyl)(二苯甲基(benzhydryl)，dpm)；硅烷基，例如三甲基硅烷基(tms)和叔丁基二甲基硅烷基(tbs)等。术语“药学上可接受的”意指对于向患者投予是可接受的(例如对于指定用途具有可接受的安全性)。术语“药学上可接受的盐”意指由对于向患者投予是可接受的酸和碱(包含两性离子)制备的盐(例如对于给定剂量方案具有可接受的安全性的盐)。术语“盐”意指包括阴离子和阳离子的离子化合物。举例来说，盐可以是通过酸与碱反应形成的氢加成盐。当化合物含有酸性和碱性官能团两个，例如甲酸和氨基时，术语“盐”还包含内盐或两性离子。术语“治疗有效量”意指在向有需要治疗的患者投予时足以实现治疗的量，即获得所需治疗效果所需的量。术语“治疗(treating/treatment)”意指减轻或抑止所治疗的医学病况、疾病或病症(例如胃肠发炎疾病)；或缓解所述医学病况、疾病或病症的症状。术语“单位剂型”或“单位剂量”意指适用于给药患者的物理离散单元，即每一个元含有计算以单独或与一或多个额外单元组合产生治疗效果的预定量的治疗剂。实例包含胶囊、片剂等。本文所使用的所有其它术语都意图具有相关领域的一般技术人员所理解的其普通含义。代表性实施例和子类分组以下取代基和值意图提供本发明的各种方面和实施例的代表性实例。这些代表性值意图进一步定义且说明这些方面和实施例，且并不意图排除其它实施例或限制本发明的范围。在一个实施例中，本发明的化合物由式i表示，包含这类化合物的药学上可接受的盐。在一个实施例中，r1是氢或甲基。在另一实施例中，r1是甲基。在另一实施例中，r1是氢。在一个实施例中，a1是式(i)的基团。在一个实施例中，当a1是式(i)的基团时，a是2。在另一实施例中，a是3。在一个实施例中，r2是氢或甲基。在另一实施例中，r2是甲基。在另一实施例中，r2是氢。在一个实施例中，r1和r2两个都是甲基。在另一实施例中，a1是式(ii)的基团。在一个实施例中，当a1是式(ii)的基团时，b是0。在另一实施例中，b是1。在一个实施例中，c是0。在另一实施例中，c是1。在一个实施例中，b是0且c是0。在另一实施例中，b是1且c是0。在另一实施例中，b是0且c是1。在另一实施例中，b是1且c是1。在一个实施例中，r3是氢或甲基。在另一实施例中，r3是氢。在另一实施例中，r3是氢。在一个实施例中，r1和r3两个是甲基。在一个实施例中，b1是c6-10芳基(即，芳族烃基团)。代表性芳基包含苯基(即，苯环)和萘基(即，萘环)，其中-[ch2]b-和-[nhc(o)]c-基团在芳基环上彼此邻位。在一个实施例中，芳基是苯基。芳基可未经取代或经1到3个取代基取代，其中取代基位于芳基环的任何可用位置处。在一个实施例中，芳基未经取代。在另一实施例中，芳基经1到3个独立地选自以下的取代基取代：c1-4烷基、c1-3烷氧基、氨基、氰基、卤基、羟基、硝基和三氟甲基。在一特定实施例中，芳基经1或2个取代基取代，包含1个独立地选自以下的取代基：c1-4烷基、卤基、硝基和三氟甲基。在另一特定实施例中，芳基经1个选自以下的取代基取代：氯基、甲基、硝基或三氟甲基。在另一实施例中，b1是c1-9杂芳基(即，杂芳族基团)。代表性杂芳基包含苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喏啉、四唑、噻唑、噻吩、三唑、三嗪等，其中-[ch2]b-和-[nhc(o)]c-基团连接至杂芳环的可用邻接原子。杂芳基可未经取代或经1到3个取代基取代，其中取代基位于杂芳环的任何可用位置处。在一个实施例中，杂芳基未经取代。在另一实施例中，杂芳基经1到3个独立地选自以下的取代基取代：c1-4烷基、c1-3烷氧基、氨基、氰基、卤基、羟基、硝基和三氟甲基。在一特定实施例中，杂芳基经1或2个取代基取代，包含1个独立地选自以下的取代基：c1-4烷基、卤基、硝基和三氟甲基。在另一特定实施例中，杂芳基经1个选自以下的取代基取代：氯基、甲基、硝基或三氟甲基。在另一实施例中，b1是c3-10环烷基(即，环烷烃基团)。这类环烷基可以是单环或双环(包含稠合、桥接和螺环环烷烃)。代表性环烷基包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、金刚烷等，其中-[ch2]b-和-[nhc(o)]c-基团在邻接碳原子上。环烷基可未经取代或经1到4个取代基取代，其中取代基位于环烷基环的任何可用位置处。在一个实施例中，环烷基未经取代。在另一实施例中，环烷基经1到4个独立地选自以下的取代基取代：c1-4烷基、c1-3烷氧基、羟基和三氟甲基。在一特定实施例中，芳基经1或2个独立地选自c1-4烷基的取代基取代。在另一特定实施例中，环烷基经1或2个甲基取代。在另一实施例中，b1是c2-9杂环基(即，杂环基)。这类杂环基团可以是单环或双环(包含稠合、桥接和螺环杂环)。代表性杂环基团包含氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吗啉、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢噻吩、噻烷、硫代吗啉等，其中-[ch2]b-和-[nhc(o)]c-基团连接至杂环的可用邻接原子。杂环基可未经取代或经1到4个取代基取代，其中取代基位于杂环的任何可用位置处。在一个实施例中，杂环基未经取代。在另一实施例中，杂环基经1到4个独立地选自以下的取代基取代：c1-4烷基、c1-3烷氧基、羟基和三氟甲基。在一特定实施例中，杂环基经1或2个独立地选自c1-4烷基的取代基取代。在另一特定实施例中，杂环基经1或2个甲基取代。在另一实施例中，a1是式(iii)的基团。在一个实施例中，当a1是式(iii)的基团时，d是2。在另一实施例中，d是3。在一个实施例中，e是0。在另一实施例中，e是1。在一个实施例中，d是2且e是0。在另一实施例中，d是2且e是1。在另一实施例中，d是3且e是0。在另一实施例中，d是3且e是1。在一个实施例中，r4是氢或甲基。在另一实施例中，r4是氢。在另一实施例中，r4是甲基。在一个实施例中，r1和r4两个都是甲基。在一个实施例中，b2是c6-10芳基(即，芳族烃基团)。代表性芳基包含苯基(即，苯环)和萘基(即，萘环)，其中-[ch2]e-和葡萄糖苷酸基团在芳基环上彼此邻位。在一个实施例中，芳基是苯基。芳基可未经取代或经1到3个取代基取代，其中取代基位于芳基环的任何可用位置处。在一个实施例中，芳基未经取代。在另一实施例中，芳基经1到3个独立地选自以下的取代基取代：c1-4烷基、c1-3烷氧基、氨基、氰基、卤基、羟基、硝基和三氟甲基。在一特定实施例中，芳基经1或2个取代基取代，包含1个独立地选自以下的取代基：c1-4烷基、卤基、硝基和三氟甲基。在另一特定实施例中，芳基经1个选自以下的取代基取代：氯基、甲基、硝基或三氟甲基。在另一实施例中，b2是c1-9杂芳基(即，杂芳族基团)。代表性杂芳基包含苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喏啉、四唑、噻唑、噻吩、三唑、三嗪等，其中-[ch2]e-和葡萄糖苷酸基团连接至杂芳环的可用邻接原子。杂芳基可未经取代或经1到3个取代基取代，其中取代基位于杂芳环的任何可用位置处。在一个实施例中，杂芳基未经取代。在另一实施例中，杂芳基经1到3个独立地选自以下的取代基取代：c1-4烷基、c1-3烷氧基、氨基、氰基、卤基、羟基、硝基和三氟甲基。在一特定实施例中，杂芳基经1或2个取代基取代，包含1个独立地选自以下的取代基：c1-4烷基、卤基、硝基和三氟甲基。在另一特定实施例中，杂芳基经1个选自以下的取代基取代：氯基、甲基、硝基或三氟甲基。在另一实施例中，b2是c3-10环烷基(即，环烷烃基团)。这类环烷基可以是单环或双环(包含稠合、桥接和螺环环烷烃)。代表性环烷基包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、金刚烷等，其中-[ch2]e-和葡萄糖苷酸基团在邻接碳原子上。环烷基可未经取代或经1到4个取代基取代，其中取代基位于环烷基环的任何可用位置处。在一个实施例中，环烷基未经取代。在另一实施例中，环烷基经1到4个独立地选自以下的取代基取代：c1-4烷基、c1-3烷氧基、羟基和三氟甲基。在一特定实施例中，芳基经1或2个独立地选自c1-4烷基的取代基取代。在另一特定实施例中，环烷基经1或2个甲基取代。在另一实施例中，b2是c2-9杂环基(即，杂环基)。这类杂环基团可以是单环或双环(包含稠合、桥接和螺环杂环)。代表性杂环基团包含氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吗啉、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢噻吩、噻烷、硫代吗啉等，其中-[ch2]e-和葡萄糖苷酸基团连接至杂环的可用邻接原子。杂环基可未经取代或经1到4个取代基取代，其中取代基位于杂环的任何可用位置处。在一个实施例中，杂环基未经取代。在另一实施例中，杂环基经1到4个独立地选自以下的取代基取代：c1-4烷基、c1-3烷氧基、羟基和三氟甲基。在一特定实施例中，杂环基经1或2个独立地选自c1-4烷基的取代基取代。在另一特定实施例中，杂环基经1或2个甲基取代。在一特定实施例中，本发明的化合物由式ii表示，包含这类化合物的药学上可接受的盐。在这个实施例中，a1是式(i)的基团且a、r1和r2如针对包含其任何特定实施例的式i所定义。在一特定实施例中，r1是甲基；r2是甲基；且a是2或3。在另一实施例中，本发明的化合物由式iii表示，包含这类化合物的药学上可接受的盐。在这个实施例中，a1是式(ii)的基团，其中b1是如式iii中所定义的任选地经取代的苯基；c是0；且b和r1如针对包含其任何特定实施例的式i所定义。在一个实施例中，r5是氢、c1-4烷基、c1-3烷氧基、氨基、氰基、卤基、羟基、硝基或三氟甲基。在另一实施例中，r5是氢、c1-4烷基、卤基或三氟甲基。在另一实施例中，r5是氢、甲基、氯基或三氟甲基。在一特定实施例中，r5是氢。在一个实施例中，m是0。在另一实施例中，m是1。在又一实施例中，m是2。在一个实施例中，m是0或1。在一个实施例中，当m是1时，r6是c1-4烷基、c1-3烷氧基、卤基或三氟甲基。在另一实施例中，r6是c1-4烷基、c1-3烷氧基、氟基、氯基或三氟甲基。在另一实施例中，r6是甲基、氟基、氯基或三氟甲基。在一特定实施例中，r6是氟。当m是1时，r6取代基可在r6所连接的苯基环上的任何可用位置中。在一个实施例中，r6是r5的邻位。在另一实施例中，r6是r5的间位。在一个实施例中，当m是2时，每个r6独立地是c1-4烷基、c1-3烷氧基、卤基或三氟甲基。在另一实施例中，每个r6独立地是c1-4烷基、c1-3烷氧基、氟基、氯基或三氟甲基。在另一实施例中，每个r6独立地是甲基、氟基、氯基或三氟甲基。在一特定实施例中，每个r6是氟基。当m是2时，r6取代基可在r6所连接的苯基环上的任何可用位置中。在一个实施例中，r6取代基是r5的邻位和间位。在另一实施例中，r6取代基都是r5的邻位。在一特定实施例中，b是0；m是0；r1是甲基；且r5是氢、c1-4烷基、卤基或三氟甲基；包含其中r5是氢、甲基、氯基或三氟甲基。在另一实施例中，本发明的化合物由式iv表示，包含这类化合物的药学上可接受的盐。在这个实施例中，a1是式(ii)的基团，其中b1是如式iv中所定义的任选地地经取代的苯基；c是1；r3是氢；且b和r1如针对包含其任何特定实施例的式i所定义。在一个实施例中，r7是氢、c1-4烷基、c1-3烷氧基、氨基、氰基、卤基、羟基、硝基或三氟甲基。在另一实施例中，r7是氢、c1-4烷基、卤基或三氟甲基。在另一实施例中，r7是氢、甲基、氯基或三氟甲基。在一特定实施例中，r7是氢。在一个实施例中，n是0。在另一实施例中，n是1。在又一实施例中，n是2。在一个实施例中，n是0或1。在一个实施例中，当n是1时，r8是c1-4烷基、c1-3烷氧基、卤基或三氟甲基。在另一实施例中，r8是c1-4烷基、c1-3烷氧基、氟基、氯基或三氟甲基。在另一实施例中，r8是甲基、氟基、氯基或三氟甲基。在一特定实施例中，r8是氟基。当n是1时，r8取代基可在r8所连接的苯基环上的任何可用位置中。在一个实施例中，r8是r7的邻位。在另一实施例中，r8是r7的间位。在一个实施例中，当n是2时，每个r8独立地是c1-4烷基、c1-3烷氧基、卤基或三氟甲基。在另一实施例中，每个r8独立地是c1-4烷基、c1-3烷氧基、氟基、氯基或三氟甲基。在另一实施例中，每个r8独立地是甲基、氟基、氯基或三氟甲基。在一特定实施例中，每个r8是氟基。当n是2时，r8取代基可在r8所连接的苯基环上的任何可用位置中。在一个实施例中，r8取代基是r7的邻位和间位。在另一实施例中，r8取代基均是r7的邻位。在一个实施例中，b是1；n是0；r1是甲基；且r7是氢、c1-4烷基、卤基或三氟甲基；包含其中r7是氢、甲基、氯基或三氟甲基。在另一实施例中，本发明的化合物由式v表示，包含这类化合物的药学上可接受的盐。在这个实施例中，a1是式(iii)的基团，其中b2是如式v中所定义的任选地经取代的苯基或吡啶基；e是1；且d、r1和r4如针对包含其任何特定实施例的式i所定义。在一个实施例中，x是c，碳原子(即，a1是苯基)。在另一实施例中，x是n，氮原子(即，a1是吡啶基)。在一个实施例中，r9是氢、c1-4烷基、c1-3烷氧基、氨基、氰基、卤基、羟基、硝基或三氟甲基。在另一实施例中，r9是氢、c1-4烷基、卤基或三氟甲基。在另一实施例中，r9是氢、甲基、氯基或三氟甲基。在一特定实施例中，r9是氢。在一个实施例中，p是0。在另一实施例中，p是1。在又一实施例中，p是2。在一个实施例中，p是0或1。在一个实施例中，当p是1时，r10是c1-4烷基、c1-3烷氧基、卤基或三氟甲基。在另一实施例中，r10是c1-4烷基、c1-3烷氧基、氟基、氯基或三氟甲基。在另一实施例中，r10是甲基、氟基、氯基或三氟甲基。在一特定实施例中，r10是氟基。当p是1时，r10取代基可在r10所连接的苯基环上的任何可用位置中。在一个实施例中，r10是r9的邻位。在另一实施例中，r10是r9的间位。在一个实施例中，当p是2时，每个r10独立地是c1-4烷基、c1-3烷氧基、卤基或三氟甲基。在另一实施例中，每个r10独立地是c1-4烷基、c1-3烷氧基、氟基、氯基或三氟甲基。在另一实施例中，每个r10独立地是甲基、氟基、氯基或三氟甲基。在一特定实施例中，每个r10是氟基。当p是2时，r10取代基可在r10所连接的苯基环上的任何可用位置中。在一个实施例中，r10取代基是r9的邻位和间位。在另一实施例中，r10取代基均是r9的邻位。在一个实施例中，d是2；p是0；r1是甲基；r4是甲基；且r7是氢、c1-4烷基、卤基或三氟甲基；包含其中r7是氢、甲基、氯基或三氟甲基。一般合成程序可使用可商购的或常规制备的起始材料和试剂根据以下一般方法和程序来制备本发明化合物和其中间物。除非另外指明，否则用于以下流程的取代基和变量(例如r1、a1等)具有与本文中其它地方所定义的相同含义。另外，除非另外指明，否则具有酸性或碱性原子或官能团的化合物可用作盐或可作为盐产生(在某些情况下，在特定反应中使用盐将需要在进行所述反应前使用常规程序将盐转化为非盐形式，例如游离碱)。流程1说明用于制备式i化合物的典型程序：流程1其中l1和l2是酰基离去基，例如氯基、对硝基苯氧基或五氟苯氧基；p1是羧基保护基，例如c1-4烷基或苯甲基；且每个p2是羟基保护基；例如乙酰基或烯丙基。如流程1中所示，托法替尼衍生物1可与化合物2反应以形成受保护的中间物3。通常通过在范围介于约-10℃到约30℃的温度下在惰性稀释剂(例如二氯甲烷等)中使1与约0.9到约1.5摩尔当量的2接触约0.5到约24小时，或直到大体上完成反应为止来进行这个反应。任选地，在存在碱(通常约2到约12摩尔当量的碱)，例如三乙胺、二异丙基乙胺等的情况下进行所述反应。在反应完成后，通常使用常规程序，例如萃取、再结晶、色谱法等分离产物。替代地，视需要，含有化合物3的反应混合物可无需进一步分离或纯化而直接地用于合成的下一步骤中。式1化合物是所属领域中已知的或可使用已知程序由可商购起始材料和试剂来制备。在一特定实施例中，1中的l1是对硝基苯氧基或五氟苯氧基。借助于说明，通过在含有过量的碱(例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)等)和催化量的相转移催化剂(例如四丁基溴化铵等)的水和有机稀释剂(例如二氯甲烷等)的两相混合物中使托法替尼与摩尔过量(例如约2摩尔当量)的氯甲酸4-硝基苯酯反应来制备其中l1是对硝基苯氧基的化合物1。这个反应通常在范围介于约0℃到约30℃的温度下进行约0.5到约6小时，或直到大体上完成反应为止。在反应完成后，通常使用常规程序，例如萃取、再结晶、色谱法等分离产物。通过常规程序使用可商购起始材料和试剂来制备式2化合物。用于制备式2化合物的各种方法的代表性实例提供于本文的实例中。替代地，如流程1中所示，托法替尼4可与化合物5反应以形成受保护的中间物3。通常通过在范围介于约0℃到约30℃的温度下在惰性稀释剂(例如二氯甲烷等)中使5与约1到约1.5摩尔当量的4接触约1到约24小时，或直到大体上完成反应为止来进行这个反应。通常在存在过量，例如约1.5到约3摩尔当量的有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺等的情况下进行所述反应。任选地，在存在催化量，例如约0.1摩尔当量的n,n-二甲氨基吡啶的情况下进行所述反应。在反应完成后，通常使用常规程序，例如萃取、再结晶、色谱法等分离产物。替代地，视需要，含有化合物3的反应混合物可无需进一步分离或纯化而直接地用于合成的下一步骤中。式5化合物通常由式2化合物制备。在一特定实施例中，5中的l2是氯基。借助于说明，通过使2与光气或光气等效物反应来制备其中l1是氯基的化合物5。通常通过在范围介于约0℃到约30℃的温度下在惰性稀释剂(例如二氯甲烷、甲苯等)中使2与过量光气(例如约2到约4摩尔当量的光气)接触约1到约24小时，或直到大体上完成反应为止来进行这个反应。通常在存在过量，例如约1.5到约3摩尔当量的有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺等的情况下进行所述反应。在反应完成后，通常使用常规程序，例如萃取、再结晶、色谱法等分离产物。如流程1中所示，随后将化合物3去保护以提供式i化合物。用于去保护化合物3的特定条件将取决于所采用的保护基。举例来说，当p1是c1-4烷基，例如甲基、乙基等且每个p2是乙酰基等时，通常通过使化合物3与约4到约4.5摩尔当量的碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂等接触来进行这个去保护反应。通常在稀释剂，例如水、thf、甲醇等和其组合，例如水和thf或水、thf和甲醇(例如1:1:1混合物)中进行这个反应。通常，这个反应在范围介于约-10℃到约30℃的温度下进行约0.5到约24小时，或直到大体上完成反应为止。替代地，当p1是c1-4烷基，例如甲基、乙基等且每个p2是乙酰基等时，可通过使化合物3与二异丙基乙胺于水和甲醇中的混合物接触来进行去保护反应。通常，这个反应在范围介于约0℃到约30℃的温度下进行约1到约24小时，或直到大体上完成反应为止。在去保护反应完成后，通常使用常规程序，例如萃取、再结晶、色谱法等分离产物。在一个实施例中，本发明化合物以药学上可接受的盐的形式使用。代表性药学上可接受的盐包含以下酸的盐(以及圆括号中示出的对应阴离子)：乙酸(乙酸盐)、抗坏血酸(抗坏血酸盐)、苯磺酸(苯磺酸盐(benzenesulfononate/besylate)、苯甲酸(苯甲酸盐)、樟脑磺酸(樟脑磺酸盐)、氯茶碱(氯茶碱盐)、柠檬酸(柠檬酸盐)、乙磺酸(乙磺酸盐)、乙二磺酸(ethanedisulfonic/edisylic)(乙二磺酸盐(ethanedisulfonate/edisylate))、反丁烯二酸(反丁烯二酸盐)、龙胆酸(龙胆酸盐)、葡萄糖酸(葡糖酸盐)、葡糖醛酸(葡糖醛酸盐)、葡庚糖酸(葡庚糖酸盐)、谷氨酸(谷氨酸盐)、马尿酸(马尿酸盐)、氢溴酸(溴化物)、氢氯酸(氯化物)、氢碘酸(碘化物)、羟乙基磺酸(羟乙磺酸盐)、乳酸(乳酸盐)、乳糖酸(乳糖酸盐)、月桂基磺酸(月桂基磺酸盐)、顺丁烯二酸(顺丁烯二酸盐)、苹果酸(苹果酸盐)、杏仁酸(杏仁酸盐)、甲磺酸(甲磺酸盐(methanesulfonate/mesylate))、甲基磺酸(甲基磺酸盐)、粘液酸(粘液酸盐)、萘磺酸(萘磺酸盐(naphthalenesulfonate/napsylate))、萘-1,5-二磺酸(萘-1,5-二磺酸盐)、萘-2,6-二磺酸(萘-2,6-二磺酸盐)、萘甲酸(萘甲酸盐)、烟碱酸(烟碱酸盐)、硝酸(硝酸盐)、十八酸(十八酸盐)、油酸(油酸盐)、乳清酸(乳清酸盐)、草酸(草酸盐)、双羟萘酸(双羟萘酸盐)、泛酸(泛酸盐)、磷酸(磷酸盐)、聚半乳糖醛酸(聚半乳糖醛酸盐)、丁二酸(丁二酸盐)、磺基水杨酸(磺基水杨酸盐)、硫酸(硫酸盐)、酒石酸(酒石酸盐)、对甲苯磺酸(对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate/tosylate))和羟萘甲酸(羟萘甲酸盐)等。这类盐有时被称作酸加成盐。源于药学上可接受的无机碱的代表性盐包含铵、钙、镁、钾、钠和锌等。源于药学上可接受的有机碱的代表性盐包含以下的盐：精氨酸、胆碱、葡糖胺、赖氨酸、苯乙苄胺、苯乍生(benzathine)、甜菜碱、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、海卓胺(hydrabamine)、吗啉、缓血酸胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、1h-咪唑、哌嗪等。可通过使一摩尔当量的本发明化合物与适当摩尔当量的酸或碱(考虑本发明化合物和酸或碱反应物上的酸性或碱性部分的数量)接触来制备所述盐。通常在范围介于约-20℃到约50℃的温度下在稀释剂，例如二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等中进行这类反应约0.5到约12小时或直到大体上完成反应为止。在反应完成后，通常使用常规程序，例如过滤、色谱法、再结晶等分离产物。用于制备本发明的化合物的其它方法和条件描述于本文的实例中。裂解葡萄糖苷酸前药部分当例如在胃肠道中与β-葡糖苷酸酶接触时，通过β-葡糖苷酸酶来裂解本发明的化合物的葡萄糖苷酸前药部分且所产生的中间物化合物进一步反应以释放托法替尼。代表性化合物(化合物ii-1)的这类裂解的描绘示于流程2中。流程2如流程2中所示，β-葡糖苷酸酶裂解葡萄糖苷酸前药化合物的糖苷键，进而释放葡糖醛酸。随后，所得氨基甲酸中间物释放二氧化碳以产生含胺中间物。随后，氨基的分子内环化形成咪唑啶酮衍生物且释放托法替尼。所属领域的技术人员将了解，用于释放托法替尼的精确机制可取决于本发明的特定化合物的化学结构而变化。然而，在每种情况下，通过β-葡糖苷酸酶裂解葡萄糖苷酸前药部分致使化合物释放托法替尼。药物组合物本发明的化合物通常以药物组合物或调配物形式使用。当论述本文中的这类组合物时，本发明化合物可被称为「活性剂」以将其与组合物的其它组分(例如载剂或赋形剂)进行区分。因此，术语“活性剂”包含例如式i化合物以及其药学上可接受的盐。同样，除非另外指明，否则术语“组合物”和“调配物”在本文中可互换地使用且具有相同含义。类似地，除非另外指明，否则术语“载剂”和“赋形剂”在本文中可互换地使用且具有相同含义。这类药物组合物通常含有治疗有效量的本发明化合物。然而，所属领域的技术人员将认识到，药物组合物可含有超过治疗有效量，即意图进一步稀释的块状或浓缩组合物，或少于治疗有效量，即意图进多次投药以达到治疗有效量的个别单位剂量。通常，药物组合物将含有约0.01到约95重量％活性剂，包含约0.01到约30重量％，例如约0.01到约10重量％，其中实际量视调配物、投药途径、给药频率等而定。举例来说，适用作口服剂型的药物组合物可含有约0.1到约10重量％，包含约0.5到约5重量％活性剂。在一个实施例中，药物组合物含有约0.5到约50mg活性剂/单位剂量，包含约1到约40mg活性剂/单位剂量，例如约1到约20mg活性剂/单位剂量。任何常规或合适的药学上可接受的载剂可用于本发明的药物组合物中。选择特定载剂或载剂组合将视各种因素而定，例如投药模式、剂量量、给药频率、释放活性剂的时机等。在这点上，制备用于特定投药模式的合适的药物组合物很好地在药学技术的技术人员的范围内，且用于这类组合物的载剂是可商购的。借助于进一步说明，常规调配物和调配技术描述于例如《雷明顿：医药科学和实践(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)》,第20版,利平科特威廉姆斯和怀特(lippincottwilliams&white),巴尔的摩(baltimore),马里兰州(maryland)(2000)；以及h.c.安塞尔(ansel)等人,《药物剂型和药物递送系统(pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems)》,第7版,利平科特威廉姆斯和怀特,巴尔的摩,马里兰州(1999)中。药学上可接受的载剂的代表性实例包含(但不限于)：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，例如微晶纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可豆油和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇，例如丙二醇；多元醇，例如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；等渗盐水；林格氏溶液(ringer'ssolution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；压缩推进剂气体，例如氯氟碳化物和氢氟碳化物；以及药物组合物中采用的其它无毒相容物质。通常通过将活性剂与药学上可接受的载剂和任何任选的成分彻底且紧密地混合或掺合来制备药物组合物。随后可使用常规程序和设备将所得均匀掺合的混合物塑形或装载到片剂、胶囊、丸剂、罐、筒、小瓶、瓶、分配器等中。在一个实施例中，药物组合物适用于经口投药。用于经口投药的药物组合物可呈例如以下形式：胶囊、片剂、丸剂、口含片、扁囊剂、糖衣丸、粉剂、颗粒、溶液、悬浮液、乳液、酏剂、糖浆等；各自含有预定量的活性剂。当意图以固体剂型(例如胶囊、片剂等)经口投药时，药物组合物将通常包括活性剂和一或多种药学上可接受的固体载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙。固体剂型还可包括：填充剂或增量剂，例如淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘结剂，例如羧基甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，例如丙三醇；崩解剂，例如交联羧甲纤维素钠、琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和/或碳酸钠；溶液阻滞剂，例如石蜡；吸收促进剂，例如第四铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇和/或单硬脂酸甘油酯；吸附剂，例如高岭土和/或膨润土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和/或其混合物；着色剂；缓冲剂；脱模剂；包衣剂；甜化剂、调味剂和芳香剂；以及防腐剂和抗氧化剂。用于片剂、胶囊、丸剂等的代表性包衣剂包含用于肠溶包衣的那些，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、偏苯三甲酸乙酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、丁二酸乙酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇等。代表性抗氧化剂包含：水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏硫酸氢钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基大茴香醚、丁基化羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。使用例如呈变化比例的羟丙基甲基纤维素或其它聚合物基质、脂质体和/或微球体来调配药物组合物以提供缓释或控释活性剂。此外，药物组合物可含有乳浊剂且可被调配以使得其仅释放活性剂，或优选地在胃肠道的某一部分中释放，任选地以延迟方式释放。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。活性剂在适当时也可与一种或多种上述赋形剂一起呈微囊封形式。用于经口投药的合适的液体剂型包含例如药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂型通常包括活性剂和惰性稀释剂，例如水、果汁或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物。悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂基醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶，以及其混合物。在一个实施例中，药物组合物适用于经直肠投药。用于经直肠投药的药物组合物可呈以下形式：例如栓剂、溶液(用于灌肠剂)、凝胶、乳霜等。借助于说明，可如以下实例中所描述来制备代表性药物组合物。a.硬明胶胶囊充分地掺合活性剂(10g)、喷雾干燥的乳糖(480g)和硬脂酸镁(10g)。随后将所得组合物装载到硬明胶胶囊(500mg组合物/胶囊)中。每一胶囊提供适用于经口投药的10mg活性剂/单位剂量。b.硬明胶胶囊充分地掺合活性剂(8g)与淀粉(95g)、微晶纤维素(95g)和硬脂酸镁(2g)。随后使混合物穿过第45目美国筛，并装载到硬明胶胶囊(200mg组合物/胶囊)中。每一胶囊提供适用于经口投药的8mg活性剂/单位剂量。c.软明胶胶囊充分地掺合活性剂(5g)与聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(65g)和淀粉粉末(335g)。随后将混合物装载到软明胶胶囊(400mg组合物/胶囊)中。每一胶囊提供适用于经口投药的5mg活性剂/单位剂量。d.软明胶胶囊充分地掺合活性剂(10g)与微晶纤维素(281g)和硬脂酸镁(9g)。随后将混合物装载到软明胶胶囊(300mg组合物/胶囊)中。每一胶囊提供适用于经口投药的10mg活性剂/单位剂量。e.片剂使活性剂(10g)、淀粉(45g)和微晶纤维素(35g)穿过第20目美国筛并充分地混合。在50℃至60℃下干燥所得颗粒，且使其穿过第16目美国筛。单独地，将聚乙烯吡咯烷酮溶液(4g，呈含10％溶液的无菌水形式)与羧基甲基钠淀粉(4.5g)、硬脂酸镁(0.5g)和滑石(1g)混合，且使这种混合物穿过第16目美国筛。随后将所得混合物添加到颗粒中。在充分地混合后，在压片机上压缩混合物以形成各自称重100mg的片剂。每一片剂提供适用于经口投药的10mg活性剂/单位剂量。f.片剂充分地掺合活性剂(40g)与微晶纤维素(445g)、烟雾状二氧化硅(10g)和硬脂酸(5g)。随后在压片机上压缩混合物以形成各自称重100mg的片剂。每一片剂提供适用于经口投药的8mg活性剂/单位剂量。g.片剂充分地掺合活性剂(10g)与玉米淀粉(50g)、交联羧甲纤维素钠(25g)、乳糖(110mg)和硬脂酸镁(5mg)。随后在压片机上压缩混合物以形成各自称重200mg的片剂。每一片剂提供适用于经口投药的10mg活性剂/单位剂量。h.片剂充分地掺合活性剂(10g)与玉米淀粉(230g)和明胶水溶液(50g)。干燥混合物，且研磨成细粉末。随后将微晶纤维素(100g)和硬脂酸镁(10g)与明胶调配物混合，粒化且在压片机上压缩所得混合物以形成各自称重200mg的片剂。每一片剂提供适用于经口投药的5mg活性剂/单位剂量。i.糖浆将以下成分充分地混合直到所有固体成分溶解：所得糖浆含有适用于经口投药的5mg活性剂/10ml糖浆。共投药和组合视需要，本发明化合物可与一或多种其它治疗剂(在本文中也被称为“辅助药剂”)组合投药。举例来说，本发明化合物可与用于治疗胃肠发炎疾病或其它胃肠病况的其它治疗剂一起投药。另外，本发明化合物可与引起胃肠发炎的其它治疗剂(例如细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(ctla-4)抑制剂、程序性细胞死亡1(pd-1)抑制剂和程序性死亡配体1(pd-l1)抑制剂)一起投药，以治疗由这类药剂引起的发炎。可与本发明化合物组合投药的治疗剂的代表性类别包含例如氨基水杨酸盐、类固醇、全身性免疫抑制剂、抗tnfα抗体、抗α4(抗vla-4)抗体、抗整合素α4β7抗体、抗细菌剂、抗腹泻药、细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(ctla-4)抑制剂；程序性细胞死亡1(pd-1)抑制剂和程序性死亡配体1(pd-l1)抑制剂；或其组合。所属领域的技术人员将理解术语“氨基水杨酸盐”、“类固醇”、“全身性免疫抑制剂”、“抗tnfα抗体”、“抗α4(抗vla-4)抗体”、“抗整合素α4β7抗体”、“抗菌剂”、“抗腹泻药”、“细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(ctla-4)抑制剂”、“程序性细胞死亡1(pd-1)抑制剂”和“程序性死亡配体1(pd-l1)抑制剂”(或这类类别中的化合物的特定实例)包含这类化合物的所有形式，包含例如药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶形式、多晶型物、前药等。类似地，如本文所用，术语“辅助药剂”包含辅助药剂的所有形式，例如药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶形式、多晶型物、前药等。氨基水杨酸盐的代表性实例包含(但不限于)美沙拉明(mesalamine)、奥沙拉嗪(olsalazine)和柳氮磺胺吡啶等。类固醇的代表性实例包含(但不限于)泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)、氟替卡松(fluticasone)等。全身性免疫抑制剂的代表性实例包含(但不限于)环孢灵、硫唑嘌呤、甲胺喋呤、6-巯基嘌呤、他克莫司(tacrolimus)等。抗tnfα抗体的代表性实例包含(但不限于)英利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)等。细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(ctla-4)抑制剂的代表性实例包含(但不限于)伊匹木单抗(ipilimumab)、替西木单抗(tremelimumab)等。程序性细胞死亡1(pd-1)抑制剂的代表性实例包含(但不限于)派立珠单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)等。程序性死亡配体1(pd-l1)抑制剂的代表性实例包含(但不限于)阿特珠单抗(atezolizumab)、度伐单抗(durvalumab)、阿维鲁单抗(avelumab)等。其它辅助药剂包含抗α4抗体，例如那他珠单抗(natalizumab)；抗整合素α4β7抗体，例如维多珠单抗(vedolizumab)；抗细菌剂，例如利福昔明(rifaximin)；和抗腹泻药，例如洛哌丁胺(loperamide)。这类辅助药剂和其用途在所属领域中是众所周知的。参见例如莫扎法里(mozaffari)等人《生物疗法专家观点(expertopin.biol.ther.)》2014,14,583-600；丹尼斯(danese),《肠病学(gut)》,2012,61,918-932；和兰姆(lam)等人,《免疫疗法(immunotherapy)》,2014,6,963-971。本发明化合物和辅助药剂可物理上混合以形成含有两种药剂的组合物；或可同时或依序向患者分别地投予每种药剂。举例来说，可使用常规程序和设备将本发明化合物与辅助药剂组合以形成包括例如式i化合物和辅助药剂的药剂组合。另外，药剂可与药学上可接受的载剂组合，以形成包括式i化合物、辅助药剂和药学上可接受的载剂的药物组合物。在这个实施例中，通常混合或掺合组合物的组分以产生物理混合物。随后通过任何合适的投药途径，例如经口投药向患者投予物理混合物。替代地，药剂可在向患者投予之前保持为单独和不同的。在这个实施例中，药剂在投药之前不以物理方式混合在一起，而以单独组合物形式同时或在单独的时间投药。这类组合物可以分开包装或可以一起包装在试剂盒中。当在单独的时间投药时，辅助药剂将通常在投药本发明化合物后少于24小时投药，例如范围从同时投药到给药后约24小时的任何时间。这也称为依序投药。因此，例如可使用两个片剂(例如一个片剂用于每种活性剂)同时或依序经口投药本发明化合物以及辅助药剂，其中依序包含紧接在投药本发明化合物之前或之后或在一些其它时间(例如在之前或之后一小时；或在之前或之后三小时)投药。替代地，可通过不同投药途径，例如一种经口且另一种肠胃外来投药组合。当用于本发明中时，以治疗有效量，即以在与本发明化合物共投药时产生治疗上有益效果的量使用辅助药剂。举例来说，通常以审批通过的剂量量来使用这类辅助药剂。因此，在一个方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包括：(a)式i化合物或其药学上可接受的盐；(b)辅助药剂，其选自氨基水杨酸盐、类固醇、全身性免疫抑制剂、抗tnfα抗体、抗α4(抗vla-4)抗体、抗整合素α4β7抗体、抗菌剂、抗腹泻药、细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(ctla-4)抑制剂、程序性细胞死亡1(pd-1)抑制剂和程序性死亡配体1(pd-l1)抑制剂，或其组合；和(c)药学上可接受的载剂。在另一方面中，本发明涉及一种治疗哺乳动物的胃肠发炎疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物投予：(a)药物组合物，其包括药学上可接受的载剂和式i化合物或其药学上可接受的盐；和(b)药物组合物，其包括药学上可接受的载剂和辅助药剂，所述辅助药剂选自氨基水杨酸盐、类固醇、全身性免疫抑制剂、抗tnfα抗体、抗α4(抗vla-4)抗体、抗整合素α4β7抗体、抗菌剂、抗腹泻药、细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(ctla-4)抑制剂、程序性细胞死亡1(pd-1)抑制剂和程序性死亡配体1(pd-l1)抑制剂；其中同时或依序投予(a)和(b)。在一特定实施例中，本发明涉及一种治疗与免疫检查点抑制剂疗法相关的结肠炎的方法。在这个实施例中，本发明化合物与免疫检查点抑制剂组合投药以治疗由免疫检查点抑制剂引起的胃肠发炎。在一特定实施例中，预防地投药本发明化合物以防止结肠炎发作。因此，在一个方面中，本发明涉及一种治疗患者的与免疫检查点抑制剂疗法相关的结肠炎的方法，所述方法包括向患者投予：(a)药物组合物，其包括药学上可接受的载剂和式i化合物或其药学上可接受的盐；和(b)药物组合物，其包括药学上可接受的载剂和免疫检查点抑制剂；其中同时或依序投予(a)和(b)。在一个实施例中，免疫检查点抑制剂是细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(ctla-4)抑制剂。在另一实施例中，免疫检查点抑制剂是程序性细胞死亡1(pd-1)抑制剂。在又一实施例中，免疫检查点抑制剂是程序性死亡配体1(pd-l1)抑制剂。效用预期本发明化合物适用于治疗胃肠发炎疾病，例如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、与免疫检查点抑制剂疗法相关的结肠炎、显微镜下结肠炎(包含胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎)、结肠袋炎等。同样预期化合物适用于治疗胃肠道的自身免疫病况，例如移植物抗宿主疾病、口炎性腹泻、自身免疫性肠病等。本发明化合物具有各种性质，所述性质可使得其尤其适用于治疗胃肠疾病或病况。具体来说，本发明化合物的葡萄糖苷酸前药部分被设计成通过胃肠道中大量的细菌β-葡萄糖苷酸酶来裂解以主要在胃肠道中(例如在胃肠发炎部位处)释放jak抑制剂托法替尼。另外，预期本发明的葡萄糖苷酸前药化合物未全身性充分吸收，因此最小化胃肠道外部的免疫抑制风险。如下文实验章节中所描述，已在各种临床前分析中剖析了本发明化合物。举例来说，已示出代表性葡萄糖苷酸前药化合物在大鼠结肠粪便均质物中具有少于约30分钟的半衰期(参见实例14)。另外，已示出代表性葡萄糖苷酸前药化合物在向小鼠或大鼠经口投予葡萄糖苷酸前药化合物后，相较于血浆在结肠组织中产生明显更高的托法替尼暴露量(auc0-6hr)(参见实例15和16)。另外，已示出某些葡萄糖苷酸前药化合物在小鼠的噁唑酮诱导的结肠炎模型中有效(参见实例17)。因此，预期本发明的化合物适用于治疗胃肠发炎疾病。在一个实施例中，本发明化合物用于治疗人类患者的溃疡性结肠炎。在一个实施例中，本发明化合物用于针对溃疡性结肠炎的诱导性疗法(例如治疗急性症状且促进粘膜愈合)。在另一实施例中，本发明化合物用于针对溃疡性结肠炎的维持疗法(例如维持缓解)。在另一实施例中，本发明化合物用于治疗人类患者的克罗恩氏病。在又一实施例中，本发明化合物用于治疗与免疫检查点抑制剂疗法相关或由免疫检查点抑制剂疗法诱导的结肠炎(即，免疫检查点抑制剂诱导的结肠炎或ici-ic)。在用于治疗胃肠发炎疾病时，通常以治疗有效量向患者投予本发明化合物。在一个实施例中，以范围介于约0.5毫克到约50毫克/天的量或视需要向需要治疗的患者投予本发明化合物。在另一实施例中，向患者投药的量范围介于约1毫克到约40毫克/天，包含约1到约20毫克/天。将通常通过治疗患者的医师来决定向患者投药的量、投药途径和投药频率。在一个实施例中，本发明化合物用于在治疗急性症状后维持胃肠发炎疾病的缓解。可通过任何可接受的投药途径，包含例如经口和经直肠的投药模式向患者投予本发明化合物。在一个实施例中，以固体或液体剂型向患者经口投予本发明化合物。在一特定实施例中，向患者投药的形式是包含片剂或胶囊的固体剂型。在另一特定实施例中，向患者投药的形式是包含溶液、糖浆、悬浮液或乳胶的液体剂型。可以单一日剂量(例如一天一次)；以每日多次剂量(例如每日两次、三次或四次)或每周多次剂量(例如每周两次、三次、四次、五次或六次)向患者投予本发明化合物。在一特定实施例中，每天一次向患者投予本发明化合物。实例提供以下实例以说明本发明的各种代表性实施例和方面，且因此，除非特定指示，否则其并不意图限制本发明的范围。除非另外指示，否则以下缩写具有以下含义：acn＝乙腈d＝天dcm＝二氯甲烷dipea＝n,n-二异丙基乙胺dmap＝4-二甲氨基吡啶etoac＝乙酸乙酯etoh＝乙醇h＝小时ipa＝异丙醇meoh＝甲醇min＝分钟tfa＝三氟乙酸thf＝四氢呋喃试剂和溶剂购自商业供应商(例如西格玛-奥德里奇公司(sigma-aldrich)，密苏里州圣路易斯市(st.louis,mo)和其附属公司)且除非另外指示，否则不经进一步纯化即使用。在这些实验程序中，通常通过薄层色谱法(tlc)、分析型高效液相色谱法(分析型hplc)或质谱法来监测反应进程。另外，通常使用c18或碱去活氧化硅(base-deactivatedsilica，bds)柱填充材料和常规洗脱剂通常通过柱色谱法或通过制备型hplc来纯化反应混合物。用于lc-ms和其它分析型分析的内标物是(r)-3-(1-((3'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-(3-羟基异噁唑-5-羰基)肼基)-2-羟丙酸。代表性制备型hplc条件如下：a.制备型hplc条件将粗材料以约50mg/ml溶解于1:1水/乙酸中。使用2.1×50mmc18柱实行4分钟的分析规模测试运行，随后使用100μl注射实行15或20分钟制备规模运行，其中梯度基于分析规模测试运行的b保留率％。精确梯度是样品相依性的。针对最佳分离用21×250mmc18柱和/或21×150mmc14柱检查具有紧密流动杂质的样品。通过质谱分析鉴别出含有所需产物的馏份。通常通过分析型hplc和质谱法表征反应产物。举例来说，通常在与自动纯化系统耦接的应用生物系统模型(appliedbiosystemsmodel)api150ex仪器(加利福尼亚州福斯特市(fostercity,ca))或沃特斯(waters)3100仪器(马萨诸塞州米尔福德市(milford,ma))上使用电喷雾电离法(esms)来进行化合物的质谱鉴别。代表性分析型hplc条件如下：b.分析型hplc条件-方法ac.分析型hplc条件-方法b实例1制备4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸4-硝基苯酯向3-((3r,4r)-4-甲基-3-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-侧氧基丙腈(0.75g，2.40mmol)于dcm(12ml)中的溶液中添加氢氧化钠(0.29g，7.20mmol)于水(4.00ml)中的溶液和四丁基溴化铵(0.08g，0.24mmol)缓慢添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.97g，4.80mmol)于dcm(4ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1h，在所述时间后，lc/ms指示形成所需产物。用dcm萃取反应混合物且有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱法(0-100％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈淡黄色固体状的标题化合物(0.94g，82％)。实例2制备三乙酸(2r,3r,4s,5s,6s)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向1,2,3,4-四-o-乙酰基-β-d-葡萄糖苷酸甲酯(50g，132.80mmol)于dcm(600ml)中的冰冷溶液中添加溴化钛(50.20g，136.80mmol)。将反应混合物静置以升温到室温并在此温度下搅拌8h。在通过tlc监测认为反应完成后，用冰冷水(500ml)稀释溶液且用dcm(2×500ml)萃取有机层。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，以获得不经进一步纯化即使用的呈浅黄色固体状的标题化合物(50g，95％)。实例3制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(((2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)-(甲基)氨基甲酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物ii-1)步骤3-1-制备三乙酸(3r,4s,5s,6s)-2-羟基-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2r,3r,4s,5s,6s)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(15.0g，37.76mmol)于丙酮(300ml)和水(30ml)中的冰冷溶液中添加碳酸银(5.20g，18.88mmol)。将反应混合物升温到室温，并在此温度下搅拌6h。随后通过硅藻土垫过滤反应混合物并用dcm(250ml)洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，以获得呈淡黄色固体状的标题化合物(11.0g，87％)。步骤3-2-制备三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯在-10℃下，向三乙酸(3r,4s,5s,6s)-2-羟基-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(5.0g，14.94mmol)于dcm(130ml)中的溶液中缓慢添加三乙胺(4.0ml，29.91mmol)，随后含氯甲酸对硝基苯酯(4.8g，15.70mmol)的最小量dcm。将溶液升温到室温，并在此温度下搅拌1h。随后溶液用dcm(100ml)稀释并用5％碳酸钠水溶液(3×50ml)和5％硫酸水溶液(3×50ml)依序洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗残余物用乙醚进一步湿磨，以获得标题化合物(4.0g，66％)。对于其它信息，参见例如托马斯(thomas)等人,《合成有机化学快报(synlett)》,2007,12,1966-1968；和布内尔(bunnelle),《有机化学杂志(j.org.chem.)》,2011,76,5429-5432。步骤3-3-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(((2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(6g，12.01mmol)于dcm(70ml)中的冰冷溶液中添加n1,n2-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.05g，12.01mmol)。将所得反应混合物升温到室温，并搅拌30min。在耗尽所有起始材料后，向4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸4-硝基苯酯(5.70g，12.01mmol)于最小量dcm中的溶液中添加反应混合物且在室温下搅拌反应混合物2h。随后在减压下蒸发溶剂且通过柱色谱法(5％甲醇/dcm)纯化粗残余物，以获得标题化合物(7.50g，79％)。步骤3-4-制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(((2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物ii-1)向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(((2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(7.5g，9.5mmol)于3:1的甲醇(150ml)和水(50ml)的混合物中的冰冷溶液中添加dipea(25ml)。将反应混合物升温到室温，并搅拌16h。随后在减压下浓缩溶液以得到通过rp-hplc纯化的粗残余物，以获得标题化合物(1.40g，22％)。ms(m/z)：c28h38n8o10的[m+h]+计算值，647.27；实验值，647.2。实例4制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物iii-1)步骤4-1-制备n-(2-羟基-5-硝基苯基)甲酰胺将甲酸(125ml，3.25mol)和乙酸酐(310ml，3.25mol)溶液加热到70℃持续2h，且随后冷却到室温。向2-氨基-4-硝基苯酚(50.0g，0.325mol)于thf(500ml)中的溶液中添加所得反应混合物且将此溶液在室温下搅拌3h。在完成反应(如通过tlc确定)后，将反应溶液倒入正戊烷(2.50l)中且将所得混合物在室温下搅拌30min。过滤所得沉淀物并用正戊烷(200ml)洗涤。在高真空下干燥固体饼，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(56.0g，97％)。步骤4-2-制备2-(甲氨基)-4-硝基苯酚向n-(2-羟基-5-硝基苯基)甲酰胺(56.0g，307.0mmol)于thf(500ml)中的冰冷溶液中逐滴添加硼烷二甲硫醚复合物溶液(95.5ml，922.0mmol，10.0m)。将所得反应混合物静置以升温到室温且在此温度下搅拌4h。在完成反应(如通过tlc确定)后，将反应溶液冷却到0℃并用甲醇(150.0ml)淬灭。在减压下蒸发溶剂且粗材料用etoac(500ml)稀释且随后用水和饱和盐水溶液洗涤。分离各层，且有机相用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用正戊烷湿磨粗化合物，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(50.0g，97％)。步骤4-3-制备(2-羟基-5-硝基苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯向2-(甲氨基)-4-硝基苯酚(50.0g，0.30mol)于1:1thf和水(1.5l)中的冰冷溶液中添加碳酸钾(165.0g，1.2mol)和二碳酸二叔丁酯(191.0ml，0.86mol)且将溶液在室温下搅拌16h。在完成苯胺的保护(如通过tlc确定)后，将溶液冷却到0℃，并添加4m氢氧化钠溶液(500ml)。将反应溶液在室温下搅拌4天，随后用etoac(3×500ml)萃取反应混合物。合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙醚湿磨粗化合物，以获得呈黄色固体状的标题化合物(79.0g，98％)。步骤4-4-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-硝基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向(2-羟基-5-硝基苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(24.0g，88.2mmol)和氧化银(i)(54.0g，220.5mmol)于acn(500ml)中的冰冷溶液中添加三乙酸(2r,3r,4s,5s,6s)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(35.0g，88.2mmol)于acn(250ml)中的溶液。将反应溶液在室温下搅拌12h。在完成反应(如通过tlc确定)后，通过硅藻土床过滤溶液并用etoac洗涤。在减压下蒸发溶剂且通过柱色谱法(50％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(25.0g，48％)。步骤4-5-制备三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-(甲氨基)-4-硝基苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向化合物三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-硝基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(25.0g，42.75mmol)于1,4-二噁烷(200ml)中的冰冷溶液中逐滴添加氯化氢于1,4-二噁烷(200.0ml，4.0m)中的溶液。将反应溶液在室温下搅拌6h。在反应完成(如通过tlc确定)后，在减压下蒸发溶剂且用乙醚(250ml)湿磨粗残余物。将固体材料溶解于碳酸氢钠水溶液中并用etoac(3×250ml)萃取。合并的有机物用水及盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(80％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(9.82g，47％)。步骤4-6-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-((氯羰基)(甲基)氨基)-4-硝基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯将三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-(甲氨基)-4-硝基苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(1.0g，2.06mmol)于dcm(30ml)中的溶液冷却到0℃并添加含15％光气的甲苯(4.42ml，6.19mmol)，随后三乙胺(5.18ml，37.2mmol)。将溶液在0℃下搅拌2h，且随后用水(13ml)淬灭。分离各层，且用dcm(3×13ml)萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱法(0-50％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈黄色泡沫状的标题化合物(1.11g，98％)。步骤4-7-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-硝基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯在0℃下，向3-((3r,4r)-4-甲基-3-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-侧氧基丙腈(0.22g，0.69mmol)于dcm(5.7ml)中的溶液中添加含三乙胺(0.12ml，0.86mmol)、dmap(6.99mg，0.06mmol)和呈溶液状的三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-((氯羰基)(甲基)氨基)-4-硝基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(0.31g，0.57mmol)的dcm(5.7ml)。将反应混合物在0℃下搅拌2h并升温到室温隔夜。lcms指示已形成所需产物，尽管仍存在起始材料。向溶液中添加水(1ml)，分离各层并用dcm(3×2ml)萃取水层。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱法(0-100％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈黄色泡沫状的标题化合物(0.36g，77％)。步骤4-8-制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物iii-1)向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-硝基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(1.23g，1.49mmol)于甲醇(3.50ml)、水(3.50ml)和thf(3.50ml)中的溶液中添加氢氧化锂(36mg，1.49mmol)并在室温下搅拌溶液。1.5h后，lcms分析指示已形成多种部分水解的产物，因此向溶液中添加额外的氢氧化锂(36mg，1.49mmol)。将反应溶液在室温下搅拌另外45min，且随后减压下浓缩。通过反相柱色谱法来纯化粗材料，以获得呈白色固体状的标题化合物(0.51g，50％)。ms(m/z)：c30h34n8o11的[m+h]+计算值，683.23；实验值，683.1。实例5制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物iii-2)步骤5-1-制备三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-硝基苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向2-硝基苯酚(28.2g，201.43mmol)和氧化银(i)(117.0g，201.43mmol)于acn(1.40l)中的冰冷溶液中添加三乙酸(2r,3r,4s,5s,6s)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(80.0g，25.18mmol)于acn(200ml)中的溶液。将反应溶液在室温下搅拌12h。在完成反应(如通过tlc确定)后，通过硅藻土床过滤溶液并用etoac洗涤。在减压下蒸发溶剂且通过柱色谱法(10％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(70.0g，77％)。步骤5-2-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-氨基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向化合物三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-硝基苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(35.0g，76.86mmol)于thf(750ml)中的溶液中添加钯/碳(3.5g)。将所得反应混合物在室温下在高压釜中在氢氛围(50psi)下搅拌6h。在完成反应(如通过lcms确定)后，通过硅藻土床过滤溶液并用含5％甲醇的dcm洗涤。在减压下蒸发溶剂并用乙醚湿磨粗残余物，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(32.0g，98％)。步骤5-3-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-甲酰胺基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯将甲酸(36ml，942.0mmol)和乙酸酐(90.0ml，942.0mmol)溶液加热到70℃保持2h，且随后冷却到室温。向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-氨基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(40.0gm，94.2mmol)于thf(500ml)中的溶液中添加所得反应混合物且将此溶液在室温下搅拌3h。在完成反应(如通过tlc确定)后，将反应溶液倒入正戊烷(2.50l)中且将所得混合物在室温下搅拌30min。过滤所得沉淀物并用正戊烷(200ml)洗涤。在高真空下干燥固体饼，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(35.0g，82％)。步骤5-4-制备三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-(甲氨基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-甲酰胺基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(35.0g，77.2mmol)于thf(500ml)中的冰冷溶液中逐滴添加硼烷二甲硫醚复合物溶液(23.2ml，231.6mmol，10.0m)。将所得反应混合物静置以升温到室温且在此温度下搅拌4h。在完成反应(如通过tlc确定)后，将反应溶液冷却到0℃并用甲醇(50.0ml)淬灭。在减压下蒸发溶剂且粗材料用etoac(200ml)稀释且随后用水和饱和盐水溶液洗涤。分离各层，且有机相用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(20％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(32.5g，96％)。步骤5-5-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-((氯羰基)(甲基)氨基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯将三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-(甲氨基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(0.92g，2.00mmol)于dcm(30ml)中的溶液冷却到0℃并添加含15％光气的甲苯(4.29ml，6.01mmol)，随后三乙胺(5.02ml，36.0mmol)，且将溶液在0℃下搅拌2h，且随后升温到室温并在此温度下搅拌隔夜。溶液用水(13ml)淬灭，分离各层且用dcm(3×13ml)萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱法(0-50％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈黄色泡沫状的标题化合物(0.91g，90％)。步骤5-6-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯在0℃下，向3-((3r,4r)-4-甲基-3-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-侧氧基丙腈(0.58g，1.80mmol)于dcm(16.4ml)中的溶液中添加含三乙胺(0.38ml，2.70mmol)、dmap(22mg，0.18mmol)和呈溶液状的三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-((氯羰基)(甲基)氨基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(0.91g，1.80mmol)的dcm(16.4ml)且将反应混合物在0℃下搅拌2h。向溶液(1ml)中添加水，分离各层并用dcm(3×2ml)萃取水层。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱法(0-100％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈黄色泡沫状的标题化合物(0.33g，23％)。步骤5-7-制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物iii-2)向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(0.58g，0.75mmol)于甲醇(1.75ml)、水(1.75ml)和thf(1.75ml)中的溶液中添加氢氧化锂(58mg，2.43mmol)且将溶液在室温下搅拌。1.5h后，lc/ms分析指示反应完成。通过反相柱色谱法来纯化粗材料，以获得呈白色固体状的标题化合物(0.32g，67％)。ms(m/z)：c30h35n7o9的[m+h]+计算值，638.25；实验值，638.2。实例6制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物iii-3)步骤6-1-制备三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(4-甲基-2-硝基苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向4-甲基-2-硝基苯酚(5.8g，37.7mmol)于acn(500ml)中的冰冷溶液中添加氧化银(i)(22.0gm，94.4mmol)，随后缓慢添加三乙酸(2r,3r,4s,5s,6s)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(15.0g，37.7mmol)于最小量acn中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌16h，且随后通过硅藻土垫过滤并用etoac洗涤。在减压下浓缩滤液且通过柱色谱法(10％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(15.0g，85％)。步骤6-2-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-氨基-4-甲基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(4-甲基-2-硝基苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(15.0g，31.95mmol)于thf(300ml)中的经搅拌溶液中添加钯/碳(1.50g，10％w/w)。将所得溶液在氢氛围下搅拌16h，且随后通过硅藻土垫过滤并用etoac洗涤。在减压下蒸发溶剂，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(12.0g，86％)。步骤6-3-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-甲酰胺基-4-甲基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯将甲酸(11.15ml，295.8mmol)和乙酸酐(28.0ml，295.8mmol)的搅拌溶液在70℃下加热2h，且随后冷却到室温。随后缓慢添加三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-氨基-4-甲基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(13.0g，29.58mmol)于最小量thf中的溶液且将合并的混合物在室温下搅拌3h。随后将溶液倒入正戊烷(1.0l)中并搅拌30min，在所述时间期间形成沉淀物。过滤固体，用正戊烷洗涤并在高真空下干燥，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(13.0g，84％)。步骤6-4-制备三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(4-甲基-2-(甲氨基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-甲酰胺基-4-甲基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(13.0g，27.81mmol)于thf(150ml)中的冰冷溶液中缓慢添加硼烷二甲硫醚复合物(8.3ml，83.43mmol，10.0m溶液)。将反应混合物在室温下搅拌3h，且随后用甲醇(100ml)淬灭并在减压下移除溶剂。残余物用水(500ml)稀释且用etoac(3×500ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(20％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(10.6g，58％)。步骤6-5-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-((氯羰基)(甲基)氨基)-4-甲基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯将三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(4-甲基-2-(甲氨基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(1.00g，2.16mmol)于dcm(30.0ml)中的溶液冷却到0℃并添加含15％光气的甲苯(4.63ml，6.48mmol)，随后三乙胺(5.42ml，38.9mmol)，且将溶液在0℃下搅拌2h，且随后升温到室温并在此温度下搅拌隔夜。溶液用水(13ml)淬灭，分离各层且用dcm(3×13ml)萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱法(0-60％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈白色泡沫状的标题化合物(1.12g，100％)。步骤6-6-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯在0℃下，向3-((3r,4r)-4-甲基-3-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-侧氧基丙腈(0.675g，2.16mmol)于dcm(21.6ml)中的溶液中添加含三乙胺(0.45ml，3.24mmol)、dmap(26mg，0.22mmol)和呈溶液状的三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-((氯羰基)(甲基)氨基)-4-甲基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(1.12g，2.16mmol)的dcm(21.6ml)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，且随后升温到室温隔夜。向溶液中添加水(10ml)并分离各层。用dcm(3×20ml)萃取水层。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱法(0-100％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈透明油状的标题化合物(0.24g，14％)。步骤6-7-制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物iii-3)向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(0.24g，0.30mmol)于1:1:1甲醇(1ml):thf(1ml):水(1ml)中的溶液中添加氢氧化锂(14mg，0.60mmol)。溶液立刻变成黄色且将其静置以在室温下搅拌30min。lcms分析指示已形成水解产物且在减压下浓缩反应混合物。通过反相柱色谱法来纯化粗材料，以获得呈白色固体状的标题化合物(0.10g，53％)。ms(m/z)：c31h37n7o9的[m+h]+计算值，652.27；实验值，652.2。实例7制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-(三氟甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物iii-4)步骤7-1-制备三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向2-硝基-4-(三氟甲基)酚(7.0ml，50.36mmol)于acn(500ml)中的冰冷溶液中添加氧化银(i)(37.1g，157.4mmol)，随后缓慢添加三乙酸(2r,3r,4s,5s,6s)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(25.0g，62.95mmol)于最小量acn中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌16h，且随后通过硅藻土垫过滤并用etoac洗涤。在减压下浓缩滤液且通过柱色谱法(30％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(25.0g，76％)。步骤7-2-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(20.0g，38.21mmol)于thf(300ml)中的经搅拌溶液中添加钯/碳(2.50g，10％w/w)。将黑色溶液在氢氛围下搅拌16h，且随后通过硅藻土垫过滤并用etoac洗液洗涤。在减压下浓缩滤液，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(18.0g，96％)。步骤7-3-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-甲酰胺基-4-(三氟甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯将甲酸(13.0ml，345.0mmol)和乙酸酐(32.0ml，345.0mmol)的搅拌溶液在70℃下加热2h，且随后冷却到室温。随后缓慢添加三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(17.0g，34.45mmol)于最小量thf中的溶液且将合并的混合物在室温下搅拌3h。随后将溶液倒入正戊烷(1.0l)中并搅拌30min，在所述时间期间形成沉淀物。过滤固体，用正戊烷洗涤并在高真空下干燥，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(16.5g，92％)。步骤7-4-制备三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-(甲氨基)-4-(三氟甲基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-甲酰胺基-4-(三氟甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(16.4g，39.2mmol)于thf(250ml)中的冰冷溶液中缓慢添加硼烷二甲硫醚复合物(11.8ml，117.6mmol，10.0m溶液)。将反应混合物在室温下搅拌3h，且随后用甲醇(100ml)淬灭并在减压下移除溶剂。残余物用水(500ml)稀释且用etoac(3×500ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(20％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(11.20g，70％)。步骤7-5-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-((氯羰基)(甲基)氨基)-4-(三氟甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯将三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-(甲氨基)-4-(三氟甲基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(1.12g，2.16mmol)于dcm(30.0ml)中的溶液冷却到0℃并添加含15％光气的甲苯(4.63ml，6.48mmol)，随后三乙胺(5.42ml，38.9mmol)。将溶液在0℃下搅拌2h，且随后升温到室温并在此温度下搅拌隔夜。溶液用水(13ml)淬灭，分离各层且用dcm(3×13ml)萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱法(0-60％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈白色泡沫状的标题化合物(1.08g，88％)。步骤7-6-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-(三氟甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯在0℃下，向3-((3r,4r)-4-甲基-3-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(0.59g，1.89mmol)于dcm(18.9ml)中的溶液中添加三乙胺(0.40ml，2.84mmol)、dmap(23mg，0.19mmol)和三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-((氯羰基)(甲基)氨基)-4-(三氟甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(1.08g，1.89mmol)于dcm(18.9ml)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2h，且随后升温到室温并在此温度下搅拌过夜。向溶液中添加水(10ml)，分离各层并用dcm(3×20ml)萃取水层。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱法(0-100％etoac于己烷中)纯化粗残余物，以获得呈透明油状的标题化合物(0.59g，37％)。步骤7-7-制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-(三氟甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物iii-4)向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-(三氟甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(0.59g，0.70mmol)于1:1:1甲醇(2.3ml):thf(2.3ml):水(2.3ml)中的溶液中添加氢氧化锂(34mg，1.40mmol)。溶液立刻变成黄色且将其在室温下搅拌30min。lcms分析指示已形成水解产物且在减压下浓缩反应混合物。通过反相柱色谱法来纯化粗材料，以获得呈白色固体状的标题化合物(0.28g，56％)。ms(m/z)：c31h34f3n7o9的[m+h]+计算值，706.23；实验值，706.1。实例8制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(4-氯-2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物iii-5)步骤8-1-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(4-氯-2-硝基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向4-氯-2-硝基苯酚(3.5g，20.2mmol)于acn(250ml)中的冰冷溶液中添加氧化银(i)(15.0g，63.0mmol)，随后缓慢添加三乙酸(2r,3r,4s,5s,6s)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(10.0g，25.2mmol)于最小量acn中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌16h，且随后通过硅藻土垫过滤并用etoac洗涤。在减压下浓缩滤液且通过柱色谱法(30％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(9.0g，73％)。步骤8-2-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-氨基-4-氯苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(4-氯-2-硝基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(9.0g，18.4mmol)于thf(250ml)和乙酸(25ml)中的经搅拌溶液中添加钯/碳(0.90g，10％w/w)。将黑色溶液在氢氛围下搅拌16h，且随后通过硅藻土垫过滤并用etoac洗涤。在减压下浓缩滤液，以获得标题化合物(8.6g，96％)。步骤8-3-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(4-氯-2-甲酰胺基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯将甲酸(7.0ml，174mmol)和乙酸酐(17.0ml，174.0mmol)的搅拌溶液在70℃下加热2h，且随后冷却到室温。随后缓慢添加三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-氨基-4-氯苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(8.0g，17.4mmol)于最小量thf中的溶液且将合并的混合物在室温下搅拌3h。随后将溶液倒入正戊烷(1.0l)中并搅拌30min，在所述时间期间形成沉淀物。过滤固体，用正戊烷洗涤并在高真空下干燥，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(8.1g，95％)。步骤8-4-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(4-氯-2-(甲氨基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(4-氯-2-甲酰胺基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(8.0g，16.4mmol)于thf(250ml)中的冰冷溶液中缓慢添加硼烷二甲硫醚复合物(5.0ml，49.2mmol，10.0m溶液)。将反应混合物在室温下搅拌3h，且随后用甲醇(100ml)淬灭并在减压下移除溶剂。残余物用水(500ml)稀释且用etoac(3×500ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(20％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(6.4g，82％)。步骤8-5-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(4-氯-2-((氯羰基)(甲基)-氨基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯将三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(4-氯-2-(甲氨基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(1.00g，2.05mmol)于dcm(30ml)中的溶液冷却到0℃并添加含15％光气的甲苯(4.38ml，6.14mmol)，随后三乙胺(5.14ml，36.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，且随后升温到室温并在此温度下搅拌隔夜。溶液用水(13ml)淬灭，分离各层且用dcm(3×13ml)萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱法(0-60％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈白色泡沫状的标题化合物(1.10g，100％)。步骤8-6-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(4-氯-2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯在0℃下，向3-((3r,4r)-4-甲基-3-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-侧氧基丙腈(0.64g，2.05mmol)于dcm(20.5ml)中的溶液中添加含三乙胺(0.43ml，3.07mmol)、dmap(25mg，0.21mmol)和呈溶液状的三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(4-氯-2-((氯羰基)(甲基)氨基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(1.10g，2.05mmol)的dcm(20.5ml)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，且随后升温到室温隔夜。向溶液中添加水(10ml)并分离各层。用dcm(3×20ml)萃取水层。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱法(0-100％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈透明油状的标题化合物(0.45g，27％)。步骤8-7-制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(4-氯-2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物iii-5)向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(4-氯-2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(0.45g，0.55mmol)于1:1:1甲醇(1.8ml):thf(1.8ml):水(1.8ml)中的溶液中添加氢氧化锂(14mg，0.60mmol)。溶液立刻变成黄色且将其静置以在室温下搅拌30min。lcms分析指示已形成水解产物且在减压下浓缩反应混合物。通过反相柱色谱法来纯化粗材料，以获得呈白色固体状的标题化合物(0.24g，63％)。ms(m/z)：c30h34cln7o9的[m+h]+计算值，672.21；实验值，672.2。实例9制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(2-((4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物iii-6)步骤9-1-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-甲酰基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向2-羟基苯甲醛(1.65g，13.51mmol)于acn(100ml)和氧化银(i)(3.10g)中的冰冷溶液中添加三乙酸(2r,3r,4s,5s,6s)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-酯(5.0g，12.25mmol)。将所得反应物在室温下搅拌16h。在完成反应(如通过tlc监测＝确定)后，通过烧结玻璃漏斗过滤反应混合物且用etoac(100ml)洗涤漏斗中收集的材料。在减压下蒸发滤液且经由硅胶(100-200目)纯化粗残余物，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(54％lcms纯度)。步骤9-2-制备三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-((甲氨基)甲基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-甲酰基苯氧基-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(1.0g，2.28mmol)于ipa:氯仿(30:70ml)中的冰冷溶液中添加甲胺(2.28ml，4.56mmol，2m于thf中)，随后添加乙酸(1.0ml)。将所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟，且随后添加硅胶(1.0g)和硼氢化钠(216mg，5.7mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。在完成反应(如通过tlc监测确定)后，通过烧结玻璃漏斗过滤反应混合物且用dcm洗涤漏斗中收集的材料。滤液用水和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得不经进一步纯化即用于下一步骤中的呈米色固体状的标题化合物。步骤9-3-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-((4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-((甲氨基)甲基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(570mg，1.25mmol)于dcm(25.0ml)中的冰冷溶液中添加三乙胺(0.50ml，3.75mmol)，随后逐滴添加溶解于最小量dcm中的4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸4-硝基苯酯(600mg，1.25mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌1h。在反应完成(如通过tlc监测确定)后，在减压下蒸发溶剂且通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(68％纯度)。步骤9-4-制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(2-((4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物iii-6)以逐滴方式向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-((4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(570mg，0.72mmol)于甲醇(30.0ml)和水(6.0ml)中的冰冷溶液中添加dipea(3.0ml)。将所得反应混合物在0℃下搅拌8h。在反应完成(如通过tlc和lcms监测确定)后，在减压下蒸发溶剂且通过rp-hplc纯化粗残余物，以获得标题化合物(215mg，55％)。ms(m/z)：c31h37n7o9的[m+h]+计算值，652.27；实验值，652.2。实例10制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(2-((4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)甲基)-4-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物iii-7)步骤10-1-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-甲酰基-4-硝基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向2-羟基-5-硝苯甲醛(4.40g，26.44mmol)于100mlacn中的冰冷溶液中添加氧化银(i)(8.80g，37.77mmol)，随后在0℃下添加三乙酸(2r,3r,4s,5s,6s)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(15.0g，37.77mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成(如通过tlc确定)后，通过硅藻土过滤混合物且在减压下蒸发溶剂，以获得呈茶褐色固体状的粗产物。通过柱色谱法(100-200目，30％etoac:己烷)纯化粗残余物，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(11.0g，60％)。步骤10-2-三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-((甲氨基)甲基)-4-硝基苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-甲酰基-4-硝基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(1.50g，3.10mmol)和硅胶(2.0g)于20mlipa:氯仿(3:17)中的冰冷溶液中添加甲胺(3.10ml，6.20mmol，2.0m溶液于thf中)和乙酸(1.50ml)。将所得反应混合物在0℃下搅拌30min，随后逐份添加硼氢化三乙酰氧基(0.98g，4.65mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。在完成反应(如通过tlc监测确定)后，反应混合物用冰冷水淬灭且通过烧结玻璃漏斗过滤。在减压下浓缩滤液，以获得不经进一步纯化即用于下一步骤中的粗标题化合物(1.30g，84％)。步骤10-3-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-((4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)甲基)-4-硝基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-((甲氨基)甲基)-4-硝基苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(0.94g，1.89mmol)于dcm(50ml)中的冰冷溶液中添加三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-((甲氨基)甲基)-4-硝基苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(0.60g，1.26mmol)和三乙胺(0.80ml，5.67mmol)。随后将所得反应混合物在室温下搅拌8h。在反应完成(如通过tlc监测确定)后，反应混合物用dcm稀释且随后用氯化铵和盐水的饱和水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，以得到粗残余物，通过柱色谱法(100-200目，2％甲醇:dcm)进一步纯化所述粗残余物，以获得标题化合物(0.40g，25％)。步骤10-4-制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(2-((4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)甲基)-4-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物iii-7)向(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(2-((4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)甲基)-4-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(400mg，0.48mmol)于甲醇(25ml)和水(5ml)中的冰冷溶液中添加dipea(2.50ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成(如通过lcms监测确定)后，在减压下蒸发反应混合物，以得到冻干以移除过量dipea的残余物。通过rp-hplc纯化粗残余物，以获得标题化合物(81mg，24％)。ms(m/z)：c31h36n8o11的[m+h]+计算值，697.25；实验值，697.2。实例11制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(((2-((4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)甲基)苯基)氨基甲酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(式iv-1)步骤11-1-制备n-甲基-1-(2-硝基苯基)甲胺向2-硝苯甲醛(10g，66.23mmol)于甲醇(200ml)中的搅拌溶液中添加甲胺(8.0ml，33％溶液于甲醇中)。将反应混合物在室温下搅拌30min，且随后冷却到0℃。逐份添加硼氢化钠(1.26g，33.11mmol)且将反应混合物静置以升温到室温且在室温下搅拌1h。随后用冰水(300ml)和甲醇淬灭反应物。所得混合物用dcm(2×500ml)萃取，且合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，以获得标题化合物(8.90g，81％)。步骤11-2-制备甲基(2-硝基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯向n-甲基-1-(2-硝基苯基)甲胺(8.90g，53.6mmol)于dcm(150ml)中的冰冷溶液中添加三乙胺(16.2ml，160.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(29.34g，134.0mmol)。将反应混合物升温到室温并在室温下搅拌16h。随后反应物用水(300ml)淬灭并用dcm(2×500ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱法(5％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得标题化合物(12.9g，92％)。步骤11-3-制备(2-氨基苯甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯向甲基(2-硝基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(12.90g，48.49mmol)于甲醇(200ml)中的搅拌溶液中添加钯/碳(5.0g)。将反应混合物在氢氛围下在室温下搅拌16h。随后反应混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤且在减压下浓缩，以获得呈浅黄色油状物状的标题化合物(10.60g，93％)。步骤11-4-制备(2-异氰酸苯甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯在惰性气氛下，向(2-氨基苯甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，11.01mmol)于甲苯(100ml)中的冰冷溶液中缓慢添加三乙胺(8.90ml，63.56mmol)和三光气(2.5g，8.47mmol)。将所得反应混合物加热到80℃且在此温度下搅拌3h。随后将反应混合物冷却到室温，过滤并用甲苯洗涤。在减压下浓缩滤液，以获得不经进一步纯化即使用的标题化合物(6.0g)。步骤11-5-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(((2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向(2-异氰酸苯甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，19.08mmol)和三乙酸(3r,4s,5s,6s)-2-羟基-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(4.80g，14.5mmol)于甲苯(150ml)中的搅拌溶液中缓慢添加三乙胺(2.04ml，14.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，且随后在减压下浓缩。通过柱色谱法(45％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈白色固体状的标题化合物(6.20g，54％)。步骤11-6-制备三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(((2-((甲氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(((2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(2.0g，3.36mmol)于dcm(50ml)中的冰冷溶液中缓慢添加tfa(29.6ml)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，且随后在减压下浓缩，以获得呈tfa盐形式的标题化合物(1.20g，58％)。步骤11-7-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(((2-((4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)甲基)苯基)氨基甲酰基)氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(((2-((甲氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(1.0g，2.0mmol)于dcm(25ml)中的搅拌溶液中缓慢添加4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸4-硝基苯酯(960mg，2.00mmol)于dcm(25ml)中的溶液。随后将反应混合物冷却到0℃并逐滴添加dipea(3.2g，24.0mmol)。将溶液在0℃下搅拌1h，且随后在减压下浓缩。通过柱色谱法(2％甲醇/dcm)纯化粗残余物，以获得标题化合物(900mg，53％)。步骤11-8-制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(((2-((4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)甲基)苯基)氨基甲酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物iv-1)向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(((2-((4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)甲基)苯基)氨基甲酰基)氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(480mg，0.5mmol)于甲醇(12.73ml)和(4.1ml)中的冰冷溶液中添加dipea(2.1ml)。将反应混合物升温到室温并在室温下搅拌16h。随后在减压下浓缩反应混合物且通过rp-hplc纯化粗残余物，以获得标题化合物(70mg，18％)。ms(m/z)：c32h38n8o10的[m+h]+计算值，695.27；实验值，695.2。实例12制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(2-((((2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物v-1)步骤12-1-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-甲酰基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向2-羟基苯甲醛(1.65g，13.51mmol)于acn(100ml)中的冰冷溶液中添加氧化银(i)(3.10g，13.37mmol)，随后缓慢添加三乙酸(2r,3r,4s,5s,6s)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(5.0g，12.25mmol)于最小量acn中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌16h，且随后通过硅藻土垫过滤并用etoac洗涤。在减压下浓缩滤液且通过柱色谱法(20％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(3.4g，62％)。步骤12-2-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-(羟基甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-甲酰基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(1.0g，2.2mmol)和硅胶(100-200目，6.6g)于3:7的ipa和氯仿(150ml)混合物中的冰冷溶液中缓慢添加硼氢化钠(249mg，6.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，且随后用冰冷水(250ml)淬灭且通过烧结玻璃漏斗过滤。分离两相溶液层且用dcm(3×200ml)萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，以获得不经进一步纯化即使用的标题化合物(1.0g，99％)。步骤12-3-制备三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-(羟基甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(1.0g，2.2mmol)和三乙胺(1.26ml，9.0mmol)于dcm(50ml)中的搅拌溶液中缓慢添加氯甲酸对硝基苯酯(549mg，2.7mmol)于最小量dcm中的溶液且将所得反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下浓缩溶液且通过柱色谱法(40％etoac/己烷)纯化粗残余物，以获得标题化合物(850g，57％)。步骤12-4-制备三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-(((甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯在室温下，向三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(700mg，1.15mmol)于dcm(50ml)中的溶液中添加三乙胺(0.48ml，3.4mmol)和n,n-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.618ml，5.75mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2h且随后在减压下浓缩。通过柱色谱法(4％甲醇-dcm)纯化粗残余物，以获得标题化合物(450mg，69％)。步骤12-5-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-((((2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-(2-(((甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(400mg，0.45mmol)和4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸4-硝基苯酯(171mg，0.35mmol)于dcm(20ml)中的冰冷溶液中缓慢添加三乙胺(0.435ml，2.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，且随后在减压下浓缩。通过柱色谱法(2％甲醇-dcm)纯化粗残余物，以获得标题化合物(300mg，46％)。步骤12-6-制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-(2-((((2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物v-1)向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-(2-((((2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(0.30g，0.34mmol)于甲醇(25ml)和水(5ml)中的冰冷溶液中添加dipea(2.50ml)。将反应混合物在室温下搅拌16h，且随后在减压下蒸发。将粗残余物冻干以移除过量的dipea，且随后通过rp-hplc纯化，以获得标题化合物(195mg，77％)。ms(m/z)：c35h44n8o11的[m+h]+计算值，753.31；实验值，753.36。实例13制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-((2-((((2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物v-2)步骤13-1-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-((2-甲酰基吡啶-3-基)氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯在惰性气氛下，向经火焰干燥的烧瓶中添加含3-羟基吡啶醛(2.5g，20.32mmol)、碳酸银(i)(11.2g，40.65mmol)和三乙酸(2r,3r,4s,5s,6s)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(12.1g，30.49mmol)的甲苯。将反应混合物加热到80℃并在此温度下搅拌16h。随后通过硅藻土垫过滤溶液并用etoac洗涤。在减压下浓缩滤液且通过柱色谱法(40％etoac:己烷)纯化粗残余物，以获得标题化合物(4.8g，54％)。步骤13-2-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-((2-(羟基甲基)吡啶-3-基)氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯历经5min之时段，向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-((2-甲酰基吡啶-3-基)氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(4.8g，10.92mmol)和硅胶(4.8g，100-200网)于3:7的ipa和氯仿混合物(200ml)中的冰冷溶液中添加硼氢化钠(1.10g，29.49mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，且随后添加冰水(50ml)以淬灭反应物。过滤混合物并用etoac(3×150ml)萃取滤液，且合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。利用乙醇再结晶所得粗产物，以获得呈灰白色固体状的标题化合物(3.4g，71％)。步骤13-3-制备三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-((2-(((甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-((2-(羟基甲基)吡啶-3-基)氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(0.20g，0.45mmol)于dcm(4.53ml)中的溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.11g，0.68mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30min。添加n,n′-二甲基乙二胺(0.39ml，3.62mmol)且将溶液在室温下搅拌1h(此时，lc/ms指示形成产物)。溶液用dcm稀释并用水和饱和盐水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，以获得不经进一步纯化即使用的呈黄色油状的标题化合物。步骤13-4-制备三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-((2-((((2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯向三乙酸(2s,3s,4s,5r,6s)-2-(甲氧基羰基)-6-((2-(((甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(0.25g，0.45mmol)溶解于dcm(4.50ml)中的溶液中一次性添加4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸4-硝基苯酯(0.22g，0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h，且随后在减压下浓缩，以得到不经进一步纯化即使用的呈黄色固体状的标题化合物，。步骤13-5-制备(2s,3s,4s,5r,6s)-6-((2-((((2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸(化合物v-2)向三乙酸(2s,3r,4s,5s,6s)-2-((2-((((2-(4-(((3r,4r)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-n-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三酯(0.40g，0.45mmol)于3:1的thf(3.38ml)和水(1.13ml)混合物中的溶液中添加氢氧化锂(0.05g，2.25mmol)将反应混合物在室温下搅拌30min，且随后在减压下浓缩。通过反相柱色谱法来纯化粗残余物，以获得呈白色固体状的标题化合物(25mg，7％)。ms(m/z)：c34h43n9o11的[m+h]+计算值，754.31；实验值，754.2。实例14大鼠结肠粪便均质物稳定性分析本发明化合物含有预期通过β-葡糖苷酸酶裂解的葡萄糖苷酸前药部分。这个分析的目标是确定在大鼠结肠大便中存在β-葡糖苷酸酶的情况下本发明化合物的半衰期。在通过心脏穿刺放血处死未处理雄性大鼠(约300g)后，将结肠结扎且移出至厌氧室(as-580，厌氧生物系统(anaerobesystems))。在腔室内移出粪便内含物并用磷酸盐缓冲液1:10稀释(1克粪便内含物比9毫升磷酸盐缓冲液)且使用手持型全向组织母片(omnitissuemaster)均勻化所得混合物。以2000g离心粪便均质物10min以移出块状材料且移出上清液并用于培育。制备测试化合物和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(对照)的dmso储备溶液(10mm)。柳氮磺胺吡啶用作阳性对照以确认粪便上清液均质物的存活力(参见例如阿扎德卡恩(azadkhan)等人,《临床科学(clinicalscience)》(1983)64,349-354)。如果柳氮磺胺吡啶的活体外半衰期(t1/2)在粪便样本中小于30min，那么认为粪便样本是可存活的且在真实厌氧条件中。然而，如果柳氮磺胺吡啶的t1/2大于30min，那么粪便样本通常混杂有氧且不可存活。每个分析的最终底物浓度是10μm。通过将该5μl等分试样的稀释测试化合物储备溶液添加到300μl大鼠粪便上清液-均质物中来开始反应。在反应开始后0、15、30、60、90和120min时，移出50μl等分试样且将其添加到200μl乙腈与3％甲酸和内标物的混合物中。以2000g离心所有样品10min，此后，将50μl上清液稀释到150μl水中以用于在lc-ms系统进行分析测试化合物的活体外半衰期(t1/2)如下计算：t1/2＝0.693/消除速率常数表14-1中示出本发明的各种化合物的数据。当分析进行超过一次时，报道个别值。表14-1化合物编号t1/2(min)ii-114、16、<15iii-12iii-220、29、<15iii-320、<15iii-46、<15iii-5<15iii-6<15、<15iii-7<15、<15iv-11、<15v-1<15、<15v-2<15表14-1中的数据显示这个分析中测试的本发明的所有化合物在存在大鼠结肠粪便均质物的情况下具有约30分钟或更少的半衰期。实例15小鼠检定中的经口药物动力学当通过β-葡糖苷酸酶裂解时，本发明化合物释放托法替尼。这个分析的目标是确定在小鼠中经口给药本发明化合物之后结肠组织和血浆中的托法替尼暴露量(auc0-6h)。雄性balb/c小鼠(n＝2只/时间点)接受单一po经口管饲给药(5mg/kg，于1:205％dmso和1％hpmc的混合物中)测试化合物。在给药后2h和6h时，通过心脏穿刺放血处死小鼠并获取血液样品且将其放置到含有氟化钠的样品试管(微量采血器(microtainer)，碧迪公司(becton,dickinsonandcompany))中且随后放置在冰上。通过在4℃下以大约12,000rpm离心(埃彭道夫离心机(eppendorfcentrifuge)，5804r)4min来获得血浆。从放血小鼠中移出结肠且轻缓地移出结肠粪便内含物。结肠用生理盐水冲洗并轻拍干燥。随后在大约4℃下，使用组织均质器(普瑞色丽均质器(precellyshomogenizer)，伯坦仪器(bertininstruments))在3×体积无菌水中均勻化结肠。将所有样品存储在-80℃下以用于随后的生物分析。托法替尼在每种样品中的浓度如下确定：涡动血浆和结肠均质物样品，与50μl等分试样大鼠血浆组合，用含有内标物的200μlacn萃取且通过lc-ms针对内标物定量。计算血浆和结肠测试化合物和释放托法替尼的浓度曲线下面积(auc0-6h)评估向结肠局部递送托法替尼的适用性的关键参数是托法替尼结肠与血浆auc比率。表15-1中示出本发明化合物的托法替尼数据。表15-1表15-1中的数据显示在向小鼠经口投予本发明化合物之后，相较于血浆，结肠组织中的托法替尼暴露量(auc0-6hr)明显更高。实例16大鼠分析中的经口药物动力学当通过β-葡糖苷酸酶裂解时，本发明化合物释放托法替尼。这个分析的目标是确定在向大鼠经口给药本发明化合物之后结肠组织和血浆中的托法替尼暴露量(auc0-6h)。雄性史泊格多利(spraguedawley)大鼠(n＝2只/时间点)接受单一po经口管饲给药(5mg/kg，于1:205％dmso和1％hpmc的混合物中)测试化合物。在给药后0.5、1、3、6和24h时，通过心脏穿刺放血处死大鼠并获取血液样本且将其放置到含有氟化钠的样品试管(微量采血器，碧迪公司)中且随后放置在冰上。通过在4℃下以大约12,000rpm离心(埃彭道夫离心机，5804r)4min来获得血浆。从放血大鼠中移出结肠且轻缓地移出结肠内含物。结肠用生理盐水冲洗并轻拍干燥。随后在大约4℃下，使用组织均质器(普瑞色丽均质器，伯坦仪器)在3×重量无菌水中均勻化结肠。将所有样品存储在-80℃下以用于随后的生物分析。托法替尼在每种样品中的浓度如下确定：涡动血浆和结肠样品，与50μl等分试样大鼠血浆组合，用含有内标物的200μlacn萃取其通过lc-ms针对内标物定量。计算血浆和结肠测试化合物和释放托法替尼的浓度曲线下面积(auc0-6h)评估向结肠局部递送托法替尼的适用性的关键参数是托法替尼结肠与血浆auc比率。表16-1中示出本发明化合物的托法替尼数据。表16-1表16-1中的数据显示在向大鼠经口投予本发明化合物之后，相较于血浆，结肠组织中的托法替尼暴露量(auc0-6hr)明显更高。实例17噁唑酮诱导的结肠炎的小鼠模型噁唑酮诱导的结肠炎是具有与人类溃疡性结肠炎组织学相似性的实验模型(赫勒(heller)等人.《免疫学(immunology)》,2002,17,629-638)。来自博奥易思公司(bioneeds)(印度(india))的成年balb/c小鼠(25-28g，9-12周龄)用于所述分析。在第1天，用异氟醚轻度麻醉动物并小心移出齿肩之间的毛发。将噁唑酮(6毫克/小鼠，100μl，4:1丙酮:橄榄油调配物)或媒剂溶液缓慢涂覆到裸露皮肤贴片以诱导皮肤敏感。皮肤敏感后第六天，将小鼠禁食隔夜且随后通过腹膜内投予氯胺酮和甲苯噻嗪进行麻醉。将填充有噁唑酮溶液(0.5mg/50μl/小鼠/50％乙醇)或50％乙醇/生理盐水的1ml注射器小心地插入到小鼠的结肠中约3.8cm。使动物保持头部向下姿势且历经一分钟极缓慢地经直肠滴注噁唑酮或媒剂溶液。使小鼠保持竖直(头部向下)另外一分钟以确保整个噁唑酮或媒剂溶液保留在结肠内部。在噁唑酮直肠内(ir)挑战之前，在晚上开始测试化合物治疗(po、bid或tid)或媒剂。在噁唑酮ir挑战后第一天(第1天)和第二天(第2天)，根据以下子分数通过对于每一小鼠的治疗不知情实验者来评估疾病活动性指数(dai)：大便稠度(0，正常；2，松散；4，腹泻)，总出血和潜血测试(0，无；2，略带血；4，明显血液存在)，和体重减轻(0，无；1，1％-5％；2，6％-10％；3，11％-15％；4，大于15％)；dai＝(大便稠度+血液存在+体重减轻得分)的平均值。进行基于总dai分数的曲线下面积(area-under-the-curve，auc)计算以在实验过程期间追踪疾病进程。每个实验组的auc计算为：auc＝[(第1天-第0天)*平均(第0天和第1天的dai分数)]+[(第2天-第1天)*平均(第1天和第2天的dai分数)]。斯图登氏t测试(student'st-test)将媒剂/媒剂和媒剂/噁唑酮组的daiauc分数进行比较以评估在噁唑酮治疗后是否诱导疾病。此随后为单因素方差分析(one-wayanalysisofvariance，anova)以及邓尼特事后测试(dunnett'sposthoctest)以将媒剂/噁唑酮和测试化合物/噁唑酮组的daiauc分数进行比较。统计显著性由p<0.05时α含量集定义。在此噁唑酮诱导的急性结肠炎模型中，在单独实验中获得以下结果：化合物ii-1(3和30mg/kg，po，bid)产生幅值上与通过阳性对照托法替尼(30和60mg/kg，po，bid)产生的逆转类似的噁唑酮诱导的结肠炎的统计显著逆转；化合物iii-1(30mg/kg，po，bid)产生噁唑酮诱导的结肠炎的统计显著逆转，然而，阳性对照托法替尼(30和60mg/kg，po，bid)在所述实验中并未产生噁唑酮诱导的结肠炎的统计显著逆转；化合物iii-2(3、10和30mg/kgpo，bid)产生幅值上与通过阳性对照托法替尼(30和60mg/kg，po，bid)产生的逆转类似的噁唑酮诱导的结肠炎的统计显著逆转；以及化合物iii-6(3、10和30mg/kg，po，bid)在所测试剂量下并未产生统计显著效果，而阳性对照托法替尼在60mg/kg，po下而非在30mg/kg，po下确实产生噁唑酮诱导的结肠炎的统计显著反转。虽然本发明已参考其具特定方面或实施例进行描述，但所属领域的普通技术人员应理解，在不偏离本发明的真实精神和范围的情况下可以进行各种变化或可以代入等效物。另外，在可应用的专利条款和法规所准许的程度上，本文中所引用的所有公开案、专利以及专利申请在此以全文引用的方式并入，引用程度如同将每一文献单独地以引用的方式并入本文中一般。当前第1页12