本发明涉及药物中间体合成技术领域，更具体地讲，涉及一种1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪的工艺制备方法。
背景技术：
细菌感染的诊断与治疗是临床上特别重要的一项内容，目前细菌感染相对于上世纪发病愈加频繁，有些感染临床上仍然难以诊断。在过去的这二十多年来，人们发现了许多不同种类的抗菌药物和抗真菌药物。如：硝基呋喃、青霉素、头孢菌素、四环素、大环内酯，恶唑烷酮，氟康唑，酮康唑，咪康唑，两性霉素b等。虽然，自从发现了一系列的合成和半合成的抗菌磺胺类药物以来，抗菌药物和抗真菌药物领域已经取得了极大的进步，但大多数现有的抗菌药物仍存在许多问题亟待解决。例如，耐药性的革兰氏阳性菌，特别是耐甲氧西林的金色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌，它们的出现对人类的健康产生了严重的威胁。由于被称作“黄金标准”两性霉素b会产生输液不良反应和肾毒性，它的使用会受一定的限制。在使用唑类抗菌药物，如:氟康唑，酮康唑，咪康唑的过程中，会产生的念珠菌临床耐药菌株。大约有3.6％～7.2％的念珠菌阴道炎患者的白色念珠菌对氟康唑具有耐药性。这种情况更加突出了对安全，新颖和高效的抗菌和抗真菌药物研发的必要性。
取代哌嗪类药物是重要的药物载体，在许多已上市的药物中都有发现。例如默克尔公司的hiv蛋白酶抑制剂cnxivan及很多在研发的药物。吡哌嗪基联环丙沙星二聚体被报道对抗耐药菌株的是非常有效抗菌药物，同时它还是新型的d2/d4受体拮抗剂、双钙拮抗剂、抗疟药和潜在的抗精神病药物。含有四唑核的哌嗪衍生物被发现是一种抗真菌药物。因此对哌嗪类衍生物的研究开发存在需求。
1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪是取代哌嗪类衍生物的中间体，结构式如下式所示：
现有公开的1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪的制备方法均为以1-(取代苯基)-哌嗪作为起始原料，先与甲醛反应生成亚胺结构的中间体，然后再用三乙酰基硼氢化钠还原得到目标化合物1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪。现有制备方法的缺点为在还原亚胺结构中间体时，用到的三乙酰基硼氢化钠会产生易爆气体氢气，用于工业放大生产时危险系数高，操作安全性差，提高了生产的安全等级以及生产成本，不利于工艺放大生产的工业化的推广；后处理产生大量的有毒废水，对环境污染大，不利于绿色环保以及可持续发展。
因此，对开发优化1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪的工艺制备方法，尤其是可进行车间放大并实现绿色环保要求的工艺制备方法存在需求。
技术实现要素：
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种制备方法操作安全，成本低廉，绿色环保适合工业化生产的1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪的工艺制备方法。
本发明的一方面提供了一种1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪(式a)的工艺制备方法，所述制备方法以1-(取代苯基)-哌嗪(a-1)作为原料，在乙酸和碱存在下与甲基化试剂经一步反应得到1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪(a)产品；
制备路线如下：
其中，r1、r2各自选自氢、硝基、卤素、c1～c10烷基、c1～c10烷氧基；
进一步地，所述r1、r2各自选自氢、硝基、氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
进一步地，所述工艺制备方法，所述甲基化试剂为甲醛、水合甲醛、多聚甲醛、碘甲烷中的一种或多种；
进一步地，所述工艺制备方法，所述碱为醋酸盐或碳酸盐；
进一步地，所述工艺制备方法，所述碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾中一种或多种；
进一步地，所述工艺制备方法，所述化合物a-1与碱的摩尔比为1:1.5～1:4；
进一步地，所述工艺制备方法，化合物a-1与甲基化试剂的重量体积比(克:毫升)比为1:2～1:5；
进一步地，所述工艺制备方法，所述化合物a-1与乙酸的重量体积比(克:毫升)比为1:5～1:15；
进一步地，所述工艺制备方法，所述反应的反应温度为50～100℃，反应时间为10～48小时；
进一步地，所述工艺制备方法具体操作为：化合物a-1与甲基化试剂在乙酸和醋酸盐存在下，在温度为50～100℃下密封反应10～48小时，后处理得到化合物a；
其中，化合物a-1与醋酸盐的摩尔比为1:1.5～1:2.5；化合物a-1、甲基化试剂、乙酸之间的重量体积比(克:毫升:毫升)为1:(2～3):(10～15)；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述甲基化试剂为水合甲醛；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述化合物a-1与醋酸盐的摩尔比为1:1.5；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述化合物a-1与醋酸盐的摩尔比为1:1.8；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述化合物a-1与醋酸盐的摩尔比为1:2；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述化合物a-1与醋酸盐的摩尔比为1:2.5；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述化合物a-1与醋酸盐的摩尔比为1:3；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述化合物a-1与醋酸盐的摩尔比为1:4；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述化合物a-1与甲基化试剂的重量体积比(克:毫升)比为1:2；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述化合物a-1与甲基化试剂的重量体积比(克:毫升)比为1:2.5；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述化合物a-1与甲基化试剂的重量体积比(克:毫升)比为1:3；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述化合物a-1与甲基化试剂的重量体积比(克:毫升)比为1:4；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述化合物a-1与甲基化试剂的重量体积比(克:毫升)比为1:5；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述化合物a-1与乙酸的重量体积比(克:毫升)比为1:5；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述化合物a-1与乙酸的重量体积比(克:毫升)比为1:8；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述化合物a-1与乙酸的重量体积比(克:毫升)比为1:10；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述化合物a-1与乙酸的重量体积比(克:毫升)比为1:12；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述化合物a-1与乙酸的重量体积比(克:毫升)比为1:15；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述反应的反应温度为50℃；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述反应的反应温度为80℃；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述反应的反应温度为100℃；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述反应的反应时间为10小时；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述反应的反应时间为18小时；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述反应的反应时间为24小时；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述反应的反应时间为32小时；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述反应的反应时间为48小时；
根据本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪工艺制备方法的优选实施方式，所述反应在玻璃封管中进行；
本发明以上制备方法中的技术参数特征可以任意组合。
在上述操作中，后处理包括但不限于搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、调ph值、过滤、超滤、循环超滤、抽滤、稀释、浓缩、干燥、重结晶、冻干等操作，或者是搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、调ph值、过滤、超滤、循环超滤、抽滤、稀释、浓缩、干燥、重结晶、冻干等操作中的一种或几种的组合。
在医药中间体有机化合物分子的合成领域，中间体化合物的纯度极大的影响着最终医药产品的质量。由于化学合成的反应具有反应位点不单一，杂质的反应同时进行且不可避免的特点。通常情况下，经过优化合成方法以及优化反应条件，医药产品化合物在达到一定的纯度基础上，再提高其纯度到更高的阶段是非常困难的。另一方面，作为用于治疗疾病而施用于人体或其他动物的生命个体，为了降低医药产品中杂质可能产生的毒副作用，医药产品在纯度和含量方面有着极高的要求。所以，在既能满足工业放大生产的需求，又能提高医药产品纯度、减少杂质的含量，并且在不降低收率的基础上，对不同的医药产品的生产制备方法进行改进并没有规律可循，也没有现成的经验和启示可借鉴。
具体到本发明，1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪的纯度和质量对使用其作为中间体合成后续终产品哌嗪衍生物的质量影响较大，其纯度对终产品纯度的影响在后续制备过程中进一步放大。因此，化合物1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪(式a)作为关键中间体，必须进行较严格的质量控制。
与现有技术相比，本发明的1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪的工艺制备方法具有如下有益效果：
本发明的1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪的工艺制备方法，优化改进制备路线方法，仅一步反应得到化合物1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪，不采用产生易爆易燃气体的三乙酰基硼氢化钠，操作条件温和，降低了操作危险系数，安全性好，降低了对生产一线员工生命危害的潜在威胁等级，有利于放大生产和产业化推广；后处理能耗低，不产生大量的有毒废水，对环境无污染，降低了生产的安全等级以及生产成本，有利于绿色环保的工业化生产的应用，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
下面将依次对本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪的工艺制备方法进行进一步详细的说明。
根据本发明的示例性实施例，所述1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪的工艺制备方法包括如下步骤：
化合物a-1与甲基化试剂、乙酸和醋酸钠混合投料于玻璃封管中，化合物a-1与醋酸钠的摩尔比为1:1.8；化合物a-1、甲基化试剂、乙酸之间的重量体积比(克:毫升)为1:2:10，反应液搅拌升温至100℃下反应10～48小时，反应液降温浓缩除去溶剂，纯化得到产品化合物1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪(a)；
下面将结合具体实施例对本发明1-(取代苯基)-4-甲基哌嗪的制备方法作进一步说明。
实施例1、
将1.0克的1-(4-氟苯基)-哌嗪(化合物a-1a)、10ml乙酸加入密封反应器中，再依次加入2ml水合甲醛，1.0克醋酸钠；反应混合物升温至100℃搅拌10小时；旋蒸，除去溶剂。所得残留物经纯化得到1-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪(a-a)(0.92g,收率85％)。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.00-6.92(m，2h)，δ6.91-6.85(m，2h)，3.14(t，j＝5.0hz，4h)，δ2.59(t，j＝4.8hz，4h)，2.36(s，3h)。
实施例2、
将1.0克的1-(2-氟苯基)-哌嗪(化合物a-1b)、5ml乙酸加入密封反应器中，再依次加入1.5ml水合甲醛，0.82克醋酸钠；反应混合物升温至80℃搅拌14小时；旋蒸，除去溶剂。所得残留物经纯化得到1-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪(a-b)(0.97g,收率90％)。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.10-6.99(m，2h)，δ6.99-6.90(m，2h)，3.13(t，j＝4.6hz，4h)，δ2.63(brs，4h)，2.37(s，3h)。
实施例3、
将1.0克的1-(2，4-氟苯基)-哌嗪(化合物a-1c)、15ml乙酸加入密封反应器中，再依次加入3ml水合甲醛，1.0克醋酸钠；反应混合物升温至60℃搅拌18小时；旋蒸，除去溶剂。所得残留物经纯化得到1-(2，4-氟苯基)-4-甲基哌嗪(a-c)(0.92g,收率86％)。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.96-6.87(m，1h)，δ6.85-6.75(m，2h)，3.06(t，j＝4.4hz，4h)，δ2.61(brs，4h)，2.36(s，3h)。
实施例4、
将1.0克的1-(4-氯苯基)-哌嗪(化合物a-1d)、8ml乙酸加入密封反应器中，再依次加入4ml水合甲醛，1.2克醋酸钠；反应混合物升温至50℃搅拌32小时；旋蒸，除去溶剂。所得残留物经纯化得到1-(4-氯苯基)-4-甲基哌嗪(a-d)(0.94g,收率88％)。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.20(dd，j＝7.0，2.2hz，2h)，δ6.84(dd，j＝7.0，2.2hz，2h)，3.18(t，j＝5.0hz，4h)，δ2.57(t，j＝5.2hz，4h)，2.36(s，3h)。
实施例5、
将1.0克的1-(4-甲氧基苯基)-哌嗪(化合物a-1e)、10ml乙酸加入密封反应器中，再依次加入2ml水合甲醛，2.4克醋酸钠；反应混合物升温至80℃搅拌48小时；旋蒸，除去溶剂。所得残留物经纯化得到1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪(a-e)(1.2g,收率94％)。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.91(dd，j＝6.8，2.2hz，2h)，δ6.84(dd，j＝6.6，2.2，hz2h)，3.77(s，3h)，3.11(t，j＝4.8hz，4h)，δ2.60(t，j＝4.8hz，4h)，2.36(s，3h)。
实施例6、
将1.0克的1-(4-硝基苯基)-哌嗪(化合物a-1f)、12ml乙酸加入密封反应器中，再依次加入2.5ml水合甲醛，1.0克醋酸钠；反应混合物升温至100℃搅拌24小时；旋蒸，除去溶剂。所得残留物经纯化得到1-(4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(a-f)(1.0g,收率94％)。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.13(dd，j＝7.4,2.2hz，2h)，δ6.83(dd，j＝7.2，2.0，hz2h)，3.44(t，j＝5.2hz，4h)，δ2.56(t，j＝5.0hz，4h)，2.36(s，3h)。
在其他相似实施情况下，
上述步骤操作中，醋酸钠可以用醋酸钾、碳酸钾代替；水合甲醛可以用碘甲烷代替。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。