本发明涉及醛酮还原酶及其制备方法和用途，特别涉及一种akr1c3抑制剂。
背景技术：
醛酮还原酶(aldo-ketoreductases，akr)是一个蛋白超家族，目前已经分成了15个家族，成员分子量在36-40kda。大多数akr成员均能在体内催化氧化还原反应，它们的底物范围广泛，包括糖类、脂肪醛、胆汁酸、甾体类激素、前列腺素和致癌物等。醛酮还原酶家族第1个族c亚家族(akr1c)有4种人类亚型，分别为akr1c1，akr1c2，akr1c3和akr1c4，这四种蛋白在不同组织中表达分布，涉及多种生物化学功能。akr1c3，又称外周5型17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-hydroxysteroiddehydrogenase，17β-hsd)，可将雄激素4-雄甾烯-3，17-二酮(4-androstene-3，17-dione，δ4-ad)还原为对雄激素受体亲和力更强的雄激素睾酮，将弱雌激素雌酮可还原为对雌激素受体亲和力更强的雌激素17β-雌二醇。同时，akr1c3也被称为前列腺素f合成酶(prostaglandinfsynthase)，该酶可以催化前列腺素d2(prostaglandind2，pgd2)转变为9α，11β-pgf2α。akr1c3参与了正常生理过程，是体内类固醇代谢的关键酶，因此akr1c3异常表达会导致体内激素代谢紊乱，从而引起多种疾病。akr1c3表达水平与疾病的侵袭性之间存在相关性，因此，akr1c3可作为多种癌症发展过程的潜在标志物及重要的治疗靶点，如前列腺癌、去势抗性前列腺癌和乳腺癌。此外，akr1c3与多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、宫颈癌、白血病、肺癌和慢性阻塞性肺等疾病也具有相关性。值得注意的是，在多种肿瘤细胞中，akr1c3的高表达常常与不良预后相关。其诱导肿瘤耐药的作用与改变药物性能有关。akr1c3能够催化蒽环类药物代谢成为无活性产物，使这类药物细胞毒性和与肿瘤细胞dna的结合能力显著降低，明显减轻抗肿瘤活性，导致肿瘤耐药。越来越多的证据表明在化疗药物耐药中akr1c3的重要作用，抑制其表达或活性均可逆转肿瘤细胞的化疗耐药。目前国内对于akr1c3生物功能研究及抑制剂的研究报道较少，开发特异性靶向akr1c3的抑制剂可能肿瘤的治疗提供有效的治疗策略，同时akr1c3抑制剂可以作为工具分子进行病理学机制研究，更为重要的是，发现有效的靶向akr1c3的药物可能为逆转耐药提供新的研究方向，攻克肿瘤治疗中的关键难题。
氟比洛芬(flurbiprofen)的化学名为2-(2-氟联苯-4-基)丙酸，是英国布兹公司开发的一种非甾体抗炎药。该药于1976年在英国上市，目前已列入英国、美国等多国药典，是优秀的非甾体消炎镇痛药之一，主要用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、外伤疼痛和其他疼痛。除发挥抗炎作用外，氟比洛芬在前列腺，卵巢和各种其它细胞系中也能发挥抗癌作用。前期研究已经发现非甾体抗炎药氟比洛芬(flurbiprofen)同样具有akr1c3的抑制活性和选择性，对氟比洛芬进行基于结构的改造，开发新的akr1c3抑制剂，治疗相关疾病，具有极为重要的基础研究价值，也具有广阔的应用前景。
技术实现要素：
发明目的：本发明目的是提供akr1c3抑制剂或其可药用的盐。
本发明另一目的是提供所述akr1c3抑制剂或其可药用的盐的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物。
本发明的最后一目的是提供所述抑制剂的用途。
技术方案：本发明提供具有通式(i)的akr1c3抑制剂或其可药用的盐：
其中，
r1’和r1分别为氢或c1～c3烷基，当r1’和r1分别为c1～c3烷基时，两者环化后形成-(ch2)n-环烷基；
r2为卤素、c1～c4烷基、卤素取代c1～c4的烷基、c1～c3烷氧基；
r3为取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳杂环、取代或未取代的芳稠环，其中，苯基的取代基为卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、c1～c4烷基、卤素取代的c1～c4烷基、c1～c3烷氧基，c1～c3烷硫基或-nr4r5，其中，r4、r5分别为氢或c1～c3烷基。
进一步地，所述当r1’为氢时，r1为甲基或乙基；当r1’为甲基时，r1为甲基；-(ch2)n-环烷基为环丙基或环丁基。所述r2为氟、甲基、三氟甲基、甲氧基。所述未取代的芳杂环为吡啶；未取代的芳稠环为萘环、喹啉；苯基的取代基为氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、硝基、羟基、氰基或羧基，取代位置为2、3、4、5位中的一个或多个。
进一步地，所述苯基的取代基为硝基、氰基或氯，取代位置为3或2、3、4、5位中的两个。
进一步地，所述的具有通式(i)的akr1c3抑制剂或其可药用的盐，为如下任一种：
一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种所述的具有通式(i)的akr1c3抑制剂或其可药用的盐，及药学上可接受的载体。
一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种所述的具有通式(i)的akr1c3抑制剂或其可药用的盐，及药学上可接受的辅料。
所述的具有通式(i)的akr1c3抑制剂或其可药用的盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)以氟取代硝基苯衍生物1a、1b、1c、1d为起始原料，在碱性条件下与甲基丙二酸二乙酯或乙基丙二酸二乙酯发生取代反应，中间体2a、2b、2c、2d、2e结构中的硝基经过氢气还原形成芳伯胺中间体3a、3b、3c、3d、3e，再在冰浴条件、酸性条件下先进行重氮化反应，再加入碘化钾进行取代反应，室温下反应，生成重要中间体4a、4b、4c、4d、4e，最后以四三苯基膦钯为催化剂，与硼酸类衍生物经过suzuki偶联反应及水解脱羧反应得到化合物6；
(2)3-氟-4-溴苯乙腈为起始原料，分别与1，2-二溴乙烷、碘甲烷反应，生成中间体7a和7b，将亚甲基替换成环丙基和二甲基，然后将中间体的氰基水解成羧酸，得到中间体8a和8b，同样在四三苯基膦钯催化条件下经过suzuki偶联反应得到化合物9，反应路线如下：
所述的具有通式(i)的akr1c3抑制剂或其可药用的盐在制备治疗肿瘤药物中的用途。
本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以以(r)或(s)构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映异构体混合物。优选的化合物是产生更期望的生物活性的化合物。本发明分离、纯化或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或者非对映异构体混合物均包括于本发明范围内。此类化合物的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。本发明涵盖对映异构体和非对映异构体及其相应的混合物。可将立体异构均一组分从对映异构体和/或非对映异构体的这种混合物中以已知的方式分离，可通过拆分外消旋混合物获得旋光异构体，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。非对映异构体的混合物可基于物理和/化学差异，通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶而被分离成它们各自的非对映异构体，然后从分离的非对映异构体盐中释放旋光碱或酸。另一种分离旋光异构体的方法在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法。
发明也涵盖本发明化合物的前药。术语“前药”在这里是指这样的化合物：其本身可为生物学活性或惰性的，但是在它们的体内停留时间内转化成本发明化合物。
本发明的化合物可以以游离形式存在，例如以游离酸或两性离子的形式，或者可以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，特别是药学中常用的任意药学上可接受的有机或无机加成盐，优选的盐是本发明化合物的生理学可接受的盐，包括常用碱的盐，例如且优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及有机胺的铵盐，所述有机胺优选为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、n-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和n-甲基哌啶。
有益效果：本发明化合物能有效抑制akr1c3活性，可作为进一步开发为通过抑制akr1c3活性来发挥抗肿瘤作用的前体物质；可与已知的用于治疗癌症的抗过度增殖的、细胞生长抑制的或者细胞毒性的的物质组合。本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
具体实施方式
通过核磁共振(nmr)确定化合物的结构。仪器为brukeravance-300核磁共振仪，测定溶剂是cdcl3或dmso-d6，内标为tms，化学位移是10-6ppm。
实施例1
(1)2-(3-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯(中间体2a)的合成
将2，4-二氟硝基苯1a(2.2ml，20mmol)溶于dmf溶液中，加入naoh固体(800mg，20mmol)，向反应液中滴加甲基丙二酸二乙酯(3.68ml，21.6mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕，加入120ml水，用dcm萃取三次，卤水洗三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。旋干，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝20/1，v/v)。得到淡黄色油状液体，收率为87％。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ8.17(t，j＝8.4hz，lh)，7.61(dd，j＝13.0，2.0hz，1h)，7.45-7.36(m，1h)，4.22(q，j＝7.1hz，4h)，1.82(s，3h)，1.19(t，j＝7.1hz，6h).
(2)2-(4-氨基-3-氟苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯(中间体3a)的合成
向中间体2a(3.23g，10.3mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入10％pd/c(300mg)。将混合物在大气压下反应过夜，然后通过硅藻土垫抽滤并浓缩，得到3a，为无色油状物，产率95％。1hnmr(300mhz，cdcl3)：δ7.08(dd，j＝12.9，2.2hz，1h)，6.97(m，1h)，6.74(dd，j＝9.3，8.4hz，1h)，4.23(q，2h)，4.22(q，2h)，1.83(s，3h)，1.27(t，j＝7.1hz，6h).
(3)2-(3-氟-4-碘苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯(中间体4a)的合成
冰浴条件下，向中间体3a(3.0g，10.6mmol)的6nhcl溶液(18ml)中滴加nano2(730mg，10.6mmol)的水(4ml)溶液。冰浴条件下将所得溶液滴加到nai(6.6g，44mmol)的水溶液中，反应一小时后将反应液移至室温下反应3小时。反应完全后用乙酸乙酯萃取。将合并的层依次用10％na2s2o3和卤水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝20/1，v/v)。得到淡黄色液体，产率为80％。1hnmr(300mhz，cdcl3)：δ7.73(dd，j＝8.3，6.8hz，1h)，7.16(dd，j＝9.7，2.2hz，1h)，6.96(dd，j＝8.4，2.2hz，1h)，4.33-4.16(m，4h)，1.85(s，3h)，1.28(t，j＝7.1hz，6h).
(4)2-(2-氟-3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸的合成
将中间体4a(394.18mg，1mmol)加到甲苯、乙醇和水的混合溶液中(phme/etoh/h2o＝1/1/1，v/v/v)，依次加入四丁基溴化铵(80.6mg，0.25mmol)、四三苯基膦钯(4.62mg，0.04mmol)、碳酸钾(276.42mg，2mmol)和3-甲氧基苯硼酸(182.35mg，1.2mmol)，在氩气保护下，80℃条件下反应18-24小时。通过加入1nhc1和乙酸乙酯进行后处理，将有机层用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥，旋干。得到无色油状物，溶于4ml乙醇中，加入2nnaoh水溶液(4ml)。将混合物加热至80℃，反应8小时。浓缩反应液，将残余物溶于水中并用乙醚洗涤，然后用hcl酸化水层(ph2)，再用乙酸乙酯萃取。用卤水洗涤有机萃取物，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到无色油状物。柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝20/1，v/v)，得到白色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率40％，m.p.105-107℃。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ7.50(t，j＝8.2hz，1h)，7.38(dd，j＝17.3，9.5hz，1h)，7.23(dd，j＝12.7，5.5hz，2h)，7.16-7.04(m，2h)，6.98(dd，j＝8.3，2.2hz，1h)，3.80(s，3h)，3.75(m，1h)，1.41(d，j＝7.1hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.35，160.29，159.77，158.34，143.71，136.70，131.14，130.08，126.97，124.42，121.48，115.69，115.50，114.80，113.78，55.57，44.63，18.74.ms(esi)m/zcalcdforc16h18ao3[m-h]-273.1039；found273.0941.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝5.82min，98.30％.
实施例2
2-(2-氟-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸的合成
参照实施例1的合成方法，将原料替换成3-三氟甲基苯硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/fa＝20/1，v/v)，得到黄色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率59％，m.p.50-52℃。1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.80(s，1h)，7.74(d，j＝7.6hz，1h)，7.65(d，j＝7.7hz，1h)，7.58(t，j＝7.7hz，1h)，7.43(t，j＝8.0hz，1h)，7.31-7.16(m，2h)，3.83(q，j＝7.1hz，1h)，1.59(d，j＝7.2hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.23，160.30，158.34，144.53，136.34，133.27，131.23，130.13，129.80，125.57，124.90，124.68，123.47，115.8，115.63，44.63，18.68.ms(esi)m/zcalcdforc16h12f4o2[m-h]-311.0807；found311.0715.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝12.17min，98.91％.
实施例3
2-(2-氟-3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸的合成
参照实施例1的合成方法，将原料替换成3-羟基苯硼酸，水解脱羧后处理时调酸(ph＝2)时，有白色固体析出，抽滤后得到白色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率54％，m.p.153-155℃。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.70(s，1h)，9.57(s，1h)，7.46(dt，j＝16.7，8.5hz，1h)，7.35-7.15(m，3h)，7.03-6.89(m，2h)，6.86-6.73(m，1h)，3.77(q，j＝7.1hz，1h)，1.41(d，j＝7.1hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.35，160.27，158.32，157.86，143.43，143.37，136.56，130.99，130.96，130.05，127.24，127.14，124.41，124.38，119.87，119.85，116.05，116.03，115.69，115.50，115.24，44.57，18.72.ms(esi)m/zcalcdforc15h13fo3[m-h]-259.0849；found259.0784.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝4.06min，99.01％.
实施例4
2-(2-氟-3′-硝基-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸的合成
参照实施例1的合成方法，将原料替换成3-硝基苯硼酸，水解脱羧后处理时调酸(ph＝2)时，有固体析出，抽滤后得到灰白色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率62％，m.p.122-124℃。1hnmr(300mhz，cdcl3)：δ8.42(s，1h)，8.25(m，1h)，7.96-7.83(m，1h)，7.64(t，j＝8.0hz，1h)，7.47(t，j＝8.1hz，1h)，7.28-7.17(m，2h)，3.84(q，j＝7.1hz，1h)，1.60(d，j＝7.2hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.20，160.32，158.35，148.45，144.92，136.79，135.71，131.19，130.67，125.01，123.59，123.05，115.92，115.74，44.65，18.67.ms(esi)m/zcalcdforc15h12fno4[m-h]-288.0784；found288.0688.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝7.29min，99.18％.
实施例5
2-(2-氟-3′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸的合成
参照实施例1的合成方法，将原料替换成3-氰基苯硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝15/1，v/v)，得到白色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率51％。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.84(s，1h)，8.13-8.07(m，1h)，8.02-7.94(m，1h)，7.85-7.74(m，1h)，7.67-7.48(m，2h)，7.34-7.16(m，2h)，3.79(q，j＝7.1hz，1h)，1.42(d，j＝7.2hz，3h).ms(esi)m/zcalcdforc16h12fno2[m-h]-268.2754；found268.2648.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝5.19min，95.66％.
实施例6
2-(2′-氯-2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸的合成
参照实施例1的合成方法，将原料替换成2-氯苯硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝50/1，v/v)，得到黄色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率56％。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.45(sbr，1h)，7.65-7.51(m，3h)，7.31-7.25(m，4h)，3.80(q，j＝7.2hz，1h)，1.41(d，j＝7.2hz，3h).ms(esi)m/zcalcdforc15h12clfo2[m-h]-277.0510；found277.0388.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝10.23min，97.88％.
实施例7
2-(2-氟-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸的合成
参照实施例1的合成方法，将原料替换成4-三氟甲基苯硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝30/1，v/v)，得到淡黄色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率48％。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.45(sbr，1h)，7.84(d，2h)，7.78(d，2h)，7.56(dd，1h)，7.31-7.24(m，2h)，3.80(q，1h)，1.41(d，3h).ms(esi)m/zcalcdforc16h12f4o2[m+h]+313.0807；found313.1004.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝9.88min，98.62％.
实施例8
2-(3-氟-4-(萘-1-基)苯基)丙酸的合成
参照实施例1的合成方法，将原料替换成1-萘硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝50/1，v/v)，得到白色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率32％，m.p.159-161℃。1hnmr(300mhz，cdcl3)：δ8.00-7.89(m，2h)，7.77-7.67(d，1h)，7.63-7.36(m，5h)，7.28(m，2h)，3.91(q，j＝7.2hz，1h)，1.67(d，j＝7.2hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.38，160.61，158.67，144.07，133.55，132.58，131.55，128.79，128.13，127.00，126.50，126.01，125.60，124.27，115.25，115.07，44.75，18.83.ms(esi)m/zcalcdforc19h18ao2[m-h]-293.1090；found293.0988.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝11.70min，95.03％.
实施例9
2-(3-氟-4-(萘-2-基)苯基)丙酸的合成
参照实施例1的合成方法，将原料替换成2-萘硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝50/1，v/v)，得到白色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率30％，m.p.167-169℃。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ12.56(s，1h)，8.10(s，1h)，8.06-7.91(m，3h)，7.70(d，j＝8.4hz，1h)，7.67-7.46(m，3h)，7.29(t，j＝8.6hz，2h)，3.82(q，j＝7.1hz，1h)，1.44(d，j＝7.2hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.35，160.55，158.59，143.76，133.42，132.89，132.68，131.41，128.58，128.45，128.12，126.90，124.57，115.79，115.61，44.65，18.77.ms(esi)m/zcalcdforc19h18ao2[m-h]-293.1090；found293.0988.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝15.94min，99.65％.
实施例10
2-(3-氟-4-(喹啉-3-基)苯基)丙酸的合成
参照实施例1的合成方法，将原料替换成喹啉-3-硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝15/1，v/v)，得到黄色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率39％，m.p.100-102℃。1hnmr(300mhz，cdcl3)：δ9.12(t，j＝1.9hz，1h)，8.38(s，1h)，8.20(d，j＝8.7hz，1h)，7.91(d，j＝8.1hz，1h)，7.78(m，1h)，7.68-7.47(m，2h)，7.36-7.27(m，2h)，3.88(q，1h)，1.63(d，j＝7.2hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.11，160.59，158.62，147.73，145.49，141.62，141.13，133.05，131.59，129.43，129.22，128.90，128.42，124.99，124.69，122.35，115.98，115.80，44.70，18.71.ms(esi)m/zcalcdforc18h17ano2[m+h]+296.1；found296.6.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝7.22min，97.93％.
实施例11
2-(3-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)丙酸的合成
将中间体4a(394.18mg，1mmol)溶于dmf，依次加入四三苯基膦钯(25mg，0.02mmol)、4-吡啶硼酸(147.5mg，1.2mmol)，再加入2n的碳酸钾(276.42mg，2mmol)溶液，氩气保护下，80℃条件下反应12小时以上。通过加入1nhcl和乙酸乙酯进行后处理，将有机层用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥，旋干。得到无色油状物，将其溶于4ml乙醇中，加入2nnaoh水溶液(4ml)。将混合物加热至80℃，反应8小时。浓缩反应液，将残余物溶于水中并用乙醚洗涤，然后用hc1酸化水层(ph2)，再用乙酸乙酯萃取。用卤水洗涤有机萃取物，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到无色油状物。柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝20/1，v/v)，得到白色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率72％，m.p.198-200℃。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ12.57(s，1h)，8.67(d，2h)，7.62-7.58(m，3h)，7.32-7.28(m，2h)，3.81(q，j＝7.0hz，1h)，1.42(d，j＝7.0hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.16，160.52，158.54，150.40，145.35，142.79，130.96，124.83，124.36，123.80，116.00，115.82，44.66，18.67.ms(esi)m/zcalcdforc14h12fno2[m+h]+246.1；found246.5.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝2.82min，99.09％.
实施例12
2-(3-氟-4-(吡啶-3-基)苯基)丙酸的合成
参照实施例11的合成方法，将原料替换成3-吡啶硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝20/1，v/v)，得到白色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率68％，m.p.189-191℃。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ12.54(s，1h)，8.76(s，1h)，8.61(d，1h)，7.98(d，j＝7.2hz，1h)，7.58-7.51(m，2h)，7.31-7.27(m，j＝10.1hz，2h)，3.81(q，j＝7.0hz，1h)，1.42(d，j＝7.1hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.24，160.46，158.49，149.55，149.21，144.53，136.62，131.17，124.74，124.11，123.89，115.82，115.63，44.64，18.71.ms(esi)m/zcalcdforc14h12fno2[m+h]+246.1；found246.5.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝3.21min，97.73％.
实施例13
2-(2，3′-二氟-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸的合成
参照实施例11的合成方法，将原料替换成3-氟-4-甲基苯硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝30/1，v/v)，得到白色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率57％，m.p.117-119℃。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.53(s，1h)，7.51(t，j＝8.4hz，1h)，7.47-7.09(m，5h)，3.78(q，j＝7.0hz，1h)，2.28(s，3h)，1.40(d，j＝7.1hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.26，161.99，160.27，160.06，158.31，143.89，134.85，132.18，130.96，125.79，124.94，124.50，124.27，115.76，115.57，115.40，44.58，18.70，14.36.ms(esi)m/zcalcdforc16h17a2o2[m-h]-275.0995；found275.0894.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝15.81min，99.10％.
实施例14
2-(2-氟-3′-(甲硫基)-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸的合成
参照实施例11的合成方法，将原料替换成3-甲硫基苯硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝20/1，v/v)，得到白色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率51％，m.p.143-145℃。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.53(s，1h)，7.51(t，j＝8.3hz，1h)，7.45-7.35(m，2h)，7.35-7.19(m，4h)，3.78(q，j＝7.1hz，1h)，2.52(s，3h)，1.41(d，j＝7.1hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.29，160.31，158.35，143.84，139.09，136.09，131.16，129.54，126.72，126.62，126.30，125.78，125.75，124.48，115.71，115.52，44.60，18.72，15.10.ms(esi)m/zcalcdforc16h18ao2s[m+h]+291.1；found291.5.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝11.50min，96.58％.
实施例15
2-(2-氟-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸的合成
参照实施例11的合成方法，将原料替换成3-甲基苯硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝50/1，v/v)，得到白色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率51％。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.62(s，1h)，7.49(t，j＝8.3hz，1h)，7.35-7.39(m，3h)，7.30-7.20(m，3h)，3.80(q，j＝6.9hz，1h)，2.39(s，3h)，1.44(d，j＝7.2hz，3h).ms(esi)m/zcalcdforc16h18ao2[m+h]+259.1；found259.0.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝12.1min，97.33％.
实施例16
(1)2-(4-碘-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯(中间体4b)的合成
参照实施例1中(1)、(2)、(3)的合成方法，将原料替换成5-氟-2-硝基三氟甲苯，每一步收率分别为93％、93％、83％，得到黄色油状物。1hnmr(300mhz，cdcl3)：δ8.01(d，j＝8.3hz，1h)，7.70(d，j＝2.3hz，1h)，7.28-7.20(m，1h)，4.26(q，j＝7.1hz，4h)，1.88(s，3h)，1.28(t，j＝7.1hz，6h).
(2)2-(3′-甲氧基-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸的合成
参照实施例11的合成方法，将原料替换成中间体4b和3-甲氧基苯硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝20/1，v/v)，得到米白色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率35％，m.p.113-115℃。1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.71(s，1h)，7.56(d，j＝7.9hz，1h)，7.36-7.32(m，2h)，6.97-6.92(m，2h)，6.89(s，1h)，3.89(q，j＝7.2hz，1h)，3.85(s，3h)，1.63(d，j＝7.2hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.32，159.09，141.74，140.82，139.52，132.73，131.63，129.46，127.28，125.58，123.46，121.52，115.01，113.68，55.50，44.57，18.80.ms(esi)m/zcalcdforc17h18a3o3[m+h]+325.1；found325.9.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝8.57min.95.89％.
实施例17
2-(3′-氰基-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸的合成
参照实施例11的合成方法，将原料替换成中间体4b和3-氰基苯硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝10/1，v/v)，得到淡黄固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率45％，m.p.191-193℃。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ12.86(s，1h)，8.06-7.95(m，1h)，7.86(m，1h)，7.77(m，1h)，7.67(d，j＝7.9hz，1h)，7.59(d，2h)，7.43(d，j＝7.9hz，1h)，3.93(q，j＝7.0hz，1h)，1.46(d，j＝7.1hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.32，167.49，142.17，139.61，138.65，133.48，132.82，131.87，131.19，129.83，129.15，128.83，127.42，127.19，125.73，44.59，18.84.ms(esi)m/zcalcdforc17h12f3no2[m+h]+320.1；found320.7.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝5.02min，95.40％.
实施例18
4′-(1-羧乙基)-2′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-羧酸的合成
参照实施例11的合成方法，将原料替换成中间体4b和3-羧基苯硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝10/1，v/v)，得到淡黄固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率35％，m.p.173-175℃。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ12.87(s，2h)，8.09-7.95(m，1h)，7.86(s，1h)，7.77(s，1h)，7.67(d，j＝7.9hz，1h)，7.59(d，2h)，7.43(d，j＝7.9hz，1h)，3.93(q，j＝7.1hz，1h)，1.46(d，j＝7.2hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.30，167.45，142.12，139.69，138.63，133.55，132.83，131.87，131.03，129.83，129.16，128.87，127.43，127.13，125.74，44.55，18.82.ms(esi)m/zcalcdforc17h13f3o4[m-h]-337.0799；found337.0700.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝5.08min，95.71％.
实施例19
2-(3′，4′-二氯-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸的合成
参照实施例11的合成方法，将原料替换成中间体4b和3，4-二氯苯硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝30/1，v/v)，得到黄固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率47％，m.p.104-106℃。1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.72(s，1h)，7.57(d，j＝7.9hz，1h)，7.49(d，j＝8.2hz，1h)，7.43(d，1h)，7.34-7.27(m，1h)，7.18(dd，j＝8.2，1.4hz，1h)，3.89(q，j＝7.2hz，1h)，1.62(d，j＝7.2hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.20，142.51，139.93，136.89，132.69，131.86，131.38，131.17，130.54，129.67，127.44，125.72，125.45，123.27，44.58，18.75.ms(esi)m/zcalcdforc16h11cl2f3o2[m-h]-361.0088；found361.0021.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝21.15min，95.18％.
实施例20
2-(4-(喹啉-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酸的合成
参照实施例11的合成方法，将原料替换成中间体4b和喹啉-3-硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝15/1，v/v)，得到浅黄固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率49％，m.p.176-178℃。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ8.83(s，1h)，8.34(s，1h)，8.06(dd，2h)，7.83(t，j＝7.5hz，2h)，7.68(t，j＝7.6hz，2h)，7.46(d，j＝7.8hz，1h)，3.66(q，1h)，1.40(d，j＝6.6hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.26，150.59，147.23，142.62，136.05，135.84，133.43，132.54，131.98，130.49，129.20，128.77，127.68，127.24，125.86，125.59，123.41，44.62，18.83.ms(esi)m/zcalcdforc19h17a3no2[m+h]+346.1；found346.4.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝6.17min，97.35％.
实施例21
(1)2-(4-碘-3-甲基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯(中间体4c)的合成
参照实施例1中(1)、(2)、(3)的合成方法，将原料替换成5-氟-2-硝基甲苯，每一步的收率分别为76％、97％、71％，得到黄色油状物。1hnmr(300mhz，cdcl3)：δ7.79(d，j＝8.3hz，1h)，7.26(s，1h)，6.92(d，j＝8.3hz，1h)，4.25(q，j＝7.0hz，4h)，2.42(d，j＝17.5hz，3h)，1.86(s，3h)，1.28(t，j＝7.1hz，6h).
(2)2-(2-甲基-3′-硝基-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸的合成
参照实施例11的合成方法，将原料替换成中间体4c和3-硝基苯硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝30/1，v/v)，得到淡黄固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率52％，m.p.123-125℃。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ12.39(s，1h)，8.29-8.18(m，1h)，8.13(s，1h)，7.83(d，j＝7.6hz，1h)，7.73(t，j＝7.9hz，1h)，7.25(m，3h)，3.71(q，j＝7.0hz，1h)，2.24(s，3h)，1.40(d，j＝7.1hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.67，148.23，142.96，141.77，137.93，136.22，135.40，130.24，130.17，125.75，123.84，122.31，44.84，20.46，18.88.ms(esi)m/zcalcdforc16h15no4[m-h]-284.1035；found284.0937.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝9.70min，97.84％.
实施例22
2-(2-甲基-3′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸的合成
参照实施例11的合成方法，将原料替换成中间体4c和3-氰基苯硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝20/1，v/v)，得到奶白色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率43％，m.p.200-202℃。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.70(s，1h)，7.94(d，j＝6.5hz，1h)，7.86(s，1h)，7.72-7.45(m，2h)，7.23-7.19(m，3h)，3.69(q，1h)，2.22(s，3h)，1.39(d，j＝6.8hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.77，167.68，141.68，141.12，139.29，135.20，133.89，131.30，130.12，130.03，130.00，129.05，128.28，125.60，44.80，20.56，18.92.ms(esi)m/zcalcdforc17h15no2[m-h]-283.2990；found283.0980.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝5.23min.99.02％.
实施例23
2-(3-甲基-4-(萘-2-基)苯基)丙酸的合成
参照实施例11的合成方法，将原料替换成中间体4c和2-萘硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝50/1，v/v)，得到白色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率50％，m.p.164-166℃。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.47(s，1h)，8.06(t，j＝7.2hz，3h)，7.97(s，1h)，7.74-7.53(m，3h)，7.39-7.31(m，3h)，3.81(q，j＝7.0hz，1h)，2.38(s，3h)，1.52(d，j＝7.1hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.85，140.87，140.14，139.07，135.44，133.37，132.28，130.39，129.94，128.37，127.97，126.73，126.47，125.50，44.86，20.76，18.99.ms(esi)m/zcalcdforc20h18o2[m-h]-289.1340；found289.1239.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝19.18min，98.99％.
实施例24
(1)2-(4-碘-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯(中间体4d)的合成
参照实施例1中(1)、(2)、(3)的合成方法，将原料替换成5-氟-2-硝基苯甲醚，每一步的收率分别为80％、94％、78％，得到淡黄色固体。1hnmr(300mhz，cdcl3)：δ7.76(d，j＝8.2hz，1h)，6.93(s，1h)，6.77(d，j＝8.2hz，1h)，4.27(q，j＝7.1hz，4h)，3.91(s，3h)，1.89(s，3h)，1.30(t，j＝7.1hz，6h).
(2)2-(2-甲氧基-3′-硝基-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸的合成
参照实施例11的合成方法，将原料替换成中间体4d和3-硝基苯硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝30/1，v/v)，得到淡黄色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率54％，m.p.141-143℃。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ12.43(s，1h)，8.30(s，1h)，8.18(d，j＝8.0hz，1h)，7.94(d，j＝7.3hz，1h)，7.70(t，j＝7.8hz，1h)，7.36(d，j＝7.6hz，1h)，7.23-6.82(m，2h)，3.81(s，3h)，3.76(q，j＝7.0hz，1h)，1.43(d，j＝6.9hz，3h).13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ175.55，156.44，148.11，143.98，139.86，136.26，130.89，130.02，126.20，124.05，122.11，120.39，111.76，56.13，45.23，18.95.ms(esi)m/zcalcdforc16h15no5[m+h]+302.1；found302.6.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝8.57min，97.28％.
实施例25
(1)2-乙基-2-(3-氟-4-碘苯基)丙二酸二乙酯(中间体4e)的合成
参照实施例1中(1)、(2)、(3)的合成方法，原料为2，4-二氟硝基苯，将另一原料替换成乙基丙二酸二乙酯，每一步的收率分别为78％、91％、73％，得到淡黄色油状物。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ7.86(dd，j＝8.4，7.0hz，1h)，7.32(dd，j＝10.2，2.2hz，1h)，7.03(dd，j＝8.4，2.1hz，1h)，4.19(m，4h)，2.27(q，j＝7.4hz，2h)，1.18(t，j＝7.1hz，7h)，0.80(t，j＝7.4hz，3h).
(2)2-(3-氟-4-(萘-2-基)苯基)丁酸的合成
参照实施例11的合成方法，将原料替换成中间体4e和2-萘硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝30/1，v/v)，得到白色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率49％。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.60(s，1h)，8.14(s，1h)，8.02(q，j＝7.8，7.0hz，3h)，7.73(d，j＝8.6hz，1h)，7.71-7.51(m，3h)，7.43-7.20(m，2h)，3.58(t，j＝7.6hz，1h)，1.98-2.10(m，1h)，1.72-1.82(m，1h)，0.91(t，j＝7.4hz，3h).ms(esi)m/zcalcdforc16h15no5[m+h]+309.1；found309.2.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝9.12min，96.33％.
实施例26
(1)1-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷甲腈(中间体7a)的合成
向3-氟-4-溴苯乙腈(2g，9.2mmol)和1，2-二溴乙烷(0.6ml，7mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入50％naoh(5ml)和tbab(0.32g，1mmol)。将混合物在室温下剧烈搅拌4小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用1nhcl洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝20/1，v/v)，得到黄色固体，收率91％。1hnmr(300mhz，cdcl3)67.53(dd，1h)，7.03(dd，1h)，6.98(m，1h)，1.78(m，2h)，1.40(m，2h).
(2)1-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷羧酸(中间体8a)的合成
向中间体7a(1.02g，4.2mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入35％naoh(8ml)，将混合物加热至100℃，保持8小时。冷却至室温后，用2nhcl酸化混合物(ph2)，过滤形成的沉淀，用水洗涤并再溶于5％nahco3中。滤出不溶物质，溶液用2nhc1酸化。过滤沉淀物，用水洗涤并在减压下干燥，得到白色固体，收率76％。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.45(s，1h)，7.60-7.42(m，2h)，7.41-7.19(m，2h)，1.48(2h)，1.16(q，j＝3.9hz，2h).
(3)1-(3′，4′-二氯-2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)环丙烷-1-羧酸的合成
将中间体8a(259.07mg，1mmol)、3，4-二氯苯硼酸(206.8mg，1.08mmol)溶于dmf中，加入相转移催化剂tbab(80.59mg，0.25mmol)和催化剂四三苯基膦钯(25mg，0.02mmol)，再加入2n的碳酸钾(276.42mg，2mmol)，在氩气保护下加热至80℃，反应15个小时。反应液加入2nhcl和乙酸乙酯，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝10/1，v/v)，得到白色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率67％。1hnmr(300mhz，cdcl3)：δ12.43(s，br，1h)，7.62(m，1h)，7.50(d，1h)，7.36(m，1h)，7.33(d，1h)，7.20(m，1h)，7.19(dd，1h)，1.73(m，2h)，1.31(m，2h).ms(esi)m/zcalcdforc16h11cl2fo2[m-h]-324.1604；found324.0089.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝8.75min.97.28％.
实施例27
(1)2-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(中间体8b)的合成
参考实施例(1)、(2)的合成方法，将1，2-二溴乙烷替换成碘甲烷，得淡黄色固体，每一步收率分别为94％和81％。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.42(s，br，1h)，7.56(m，2h)，7.22-7.10(m，2h)，1.67(s，6h).
(2)2-(3′，5′-二氯-2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-2-甲基丙酸的合成
参照实施例26(3)的合成方法，将原料替换成中间体8b和3，5-二氯苯硼酸，柱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝30/1，v/v)，得到浅黄色固体，tlc检测为一点，紫外灯254nm下有荧光，365nm下无荧光，收率55％。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.56(sbr，1h)，7.84(d，2h)；7.78(d，2h)，7.57(m，1h)，7.32(s，1h)，7.29(m，1h)，1.52(s，6h).ms(esi)m/zcalcdforc16h13cl2fo2[m-h]-326.0277；found326.0126.hplc(75％methanolinwaterwith0.1％hcooh)：tr＝8.59min，96.11％.
以上实施例中合成的化合物及结构式，见表1。
表1：实施例1-27中合成的化合物结构式
下面是本发明部分化合物醛酮还原酶抑制活性的测定：
药品与试剂：实施例中制得的化合物、akr1c3蛋白(从e.colibl21(de3)中自提，质粒由德泰生物有限公司提供)、底物s-tetralol(大赛璐药物手性技术有限公司)、氧化型辅酶ii自由酸(上海源叶)、对照化合物氟比洛芬和吲哚美辛均购于安耐吉。
仪器：thermovarioskanflash全波长多功能酶标仪。
实验方法：
(1)nadp+母液：准确称取氧化型辅酶ii自由酸18.58mg，加去离子水定容至5ml，配制成5mm的母液，4℃储存。(2)底物母液：准确称取s-四氢萘酚(s-tetralol)14.82mg，用dmso溶解，定容至1ml，配制成100mm的母液，4℃储存。(3)0.1m磷酸盐缓冲液(ph＝7.0)：准确称取十二水合磷酸氢二钠2.19g，再准确称取二水合磷酸二氢钠6.84g，向其中加入去离子水使其充分溶解并定容至500ml，4℃储存。(4)配制akr1c3溶液：目标蛋白浓度为304.77μm，分装于200μl小pcr管中，冻存于-80℃冰箱。(5)配制受试物溶液：将化合物溶于dmso溶液中，配制成10-1m的母液，梯度稀释，配制成7个浓度，每个浓度三个复孔。
200μl体系的酶抑制剂筛选模型：通过对酶反应温度、酶促反应时间、底物浓度的进行尝试，得到最佳的酶活性测试条件。100mm磷酸盐缓冲液(ph＝7.0)、200μmnadp+、0.762μm的akr1c3酶、205μm的底物四氢萘酚，体系中含有不超过1％的dmso。首先混合了除底物外的其余试剂，再加入底物以启动反应，轻轻晃匀反应液后，在37℃恒温烘箱中孵育10min，利用多功能酶标仪在37℃的条件下测定生成的nadph的荧光值(激发波长ex340nm，发射波长em460nm)，酶活性测试实验在96孔微孔黑板中进行。空白组为不加酶催化的活性测试体系。所有测试均平行操作三次。以对照组的荧光值作为100％，计算受试化合物在各个浓度下的抑制率，其抑制率按以下公式进行计算。所得结果用graphpadprismtm(graphpadsoftware，sandiego，ca，usa)软件以非线性衰退分析模式(non-linearregressionanalysismodel)计算得相应的ic50值，如表2所示。
表2氟比洛芬衍生物活性测试结果
a化合物半数抑制醛酮还原酶活性时的浓度，数据以三次独立实验的平均值土sem表示。
结果分析：从活性测试总体结果上看，化合物对akr1c3具有抑制活性，18个化合物的抑制活性比对照化合物氟比洛芬和吲哚美辛高，7个化合物ic50值小于100nm，其中化合物25的ic50值为55.63nm，活性最优，在b环苯环上引入吸电子基氰基、硝基和三氟甲基能在一定程度上改善化合物的活性，当r3为双取代苯环和芳稠环时对活性有较为明显的提高，例如化合物19和26。本发明大部分化合物对akr1c3具有良好的抑制活性，这对于与akrlc3过表达相关疾病的治疗尤为重要，特别是在抗肿瘤领域具有较好的应用前景。