专利名称:除草肉啉化合物的制作方法
本发明涉及使用某些能控制有害植物生长的肉啉-4-羧酸及其同族化合物;能与这类化合物混合的除草组合物;某些实质上是新发现的化合物以及它们的制备方法。
肉啉-4-羧酸及其乙酯在J.Am.Chem.Soc.，1946年，68卷，1310-3页已有报导。这类酸目前已成为商品。这类酸的2-N-氧化物也是已知的(登记号20864-43-1)，与此同时，J.Org.Chem.26卷，2374-8页，1961年，还发表了某些4-二烷基氨基烷氧基羰基肉啉，不过根据上述报导，这些化合物中没有一个具有除草的性质。
英国专利1594621号公布了多种具有灭扁虫能力的4-取代基肉啉化合物，不过没有包括肉啉-4-羧酸或其同族化合物。4-苯基肉啉就是这样一种化合物。英国专利1594621号介绍了一个试验，即将化合物喷淋到置于修剪成单叶片蚕豆植物上的巢菜蚜虫上。在一个与其等同的美国专利4125613上，4-苯基肉啉被错误地鉴定成肉啉-4-羧酸。由于等同说明书中的正确释文已在其他国家公布，而且美国专利存档的公约文件也已正确地鉴定出该化合物为4-苯基肉啉，对于当前精于这一技术的人员来说，当这个美国专利公布时，错误已是明显的了。这一错误用了重颁专利的办法加以纠正，即用重颁专利NoRe31623号取代了美国专利4125613号。
本发明提供了一种控制有害植物生长的方法，即使用具有分子式Ⅰ的化合物
其中，m为0或1，n为0或1(附加条件是m和n中至少有一个为0)，p为0，1或2(附加条件是当p为2时，Y中的一个是甲基或乙基)，X为-NH，-NHNH2，-NHOH和-O-R中的一个，其中R为(a)氢;
(b)含1-10个碳原子的烷基;
(c)被一个氰基，烷酰基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基，一和二烷基氨基羰基，苄基氧代羰基，烷基硫代羰基，含2-4个碳原子的酰基和炔基，含3-6个碳原子的环烷基，环氧乙基二烷氧基膦基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二噁基，二噁茂基，吡啶基，吡啶基-N-氧化物或可是带有取代基的苯基所取代的含1-10个碳原子的烷基;
(d)被1至3个囟原子(溴，氯，氟)取代的含2-10个碳原子的烷基;一个烷基硫，烷基酰氧，一或二烷基氨基或分子式为-(-O-R1-)n--O-R2的基团(其中R1为含1-4个碳原子的烯基，R2为氢或含1-6个碳原子的烷基，n为1，2，3或4)或1至4个羟基和烷氧基，附加条件是在这个取代烷基基团中，与指定的氧原子相连的碳原子是未被取代的(-CH2-);
(e)含3至6个碳原子的环烷基;
(f)取代的或未被取代的苯基;
(g)吡啶基;
(h)含有1至2个仅与碳原子相连接的氧原子的五节或六节杂环基;
Y为
(a)含1至10个碳原子的烷基;
(b)被氟，氰基，羧基，含2至4个碳原子的烯基，苄基，烷氧基羰基，烷基硫，烷基亚磺酰，烷氧基和苯氧基取代的含1至10个碳原子的烷基;
以及其中R为氢或X为-NHOH的这些化合物的盐类。
在这些化合物中，烷基取代基最好含有1至6个碳原子，特别是1至4个碳原子，而且直链或侧链均可。在苯环上合适的取代基包括一或多囟原子，或者是单或多囟代烷基，羧基，硝基，烷氧基羰基，烷基，烷氧基和硫代烷基中的一或二中个。在这些取代基中，每一个适用的烷基含有1至4个碳原子，直链或侧链均可。
可以考虑的盐类是碱金属，碱土金属，胺和氨的盐类。合适的胺盐是一、二或三烷基以及烷醇基胺盐，其中每一个烷基含多至二十个碳原子。
X最好是代表分子式为-OR的基团，此处R可以是前述的基团，不过最好是氢原子或是被取代的烷基，特别个未被取代的烷基。
在一个推荐的分子式Ⅰ化合物的同族物中，p为1或2，取代基y与8号位置的碳原子相连，因为该同族化合物表现出具有宽谱的毒害植物的活性，即对大量不同类型植物，该化合物都可产生有害影响。
对于有害植物生长当然需要抑制，这通常指的是杂草的生长。本发明方法包括在已经发现或有可能出现有害植物生长的土地上施用前述的化合物。本发明方法特别适用于抑制豆类庄稼中的杂草的生长。
具有分子式Ⅰ的化合物的有代表性的品种的制备、分离和试验方法将在下述实施例中介绍。下面介绍和例示的一组化合物中的单一品种，都是本发明方法特别关注的品种。为了简洁、明了和避免名称较长的化合物的重复命名，这些品种将按照分子式Ⅰ及其中所用符号来表示。在下述的同族品种中，X为CH3O-，m和n均为0品种 y
编号 (数字代表在环上的位置)77 5-甲基-78 8-丙基-79 8-丁基-80 8-(1，1-二甲基乙基)-81 8-(乙烯基)-82 8-(1-甲基乙烯基)-83 8-(氰基甲基)-84 8-(羧基甲基)-85 8-(甲氧基羰基甲基)-86 8-(甲基硫代甲基)-87 8-(甲基磺酰甲基)-88 8-(甲氧基甲基)-89 8-(苯氧基甲基)-90 8-(二氟甲基)-91 8-(1-氰基-1-甲基乙基)-92 8-(1-羧基-1-甲基乙基)-93 8-(1-甲基硫代-1-甲基乙基)-94 8-(1-甲基磺酰-1-甲基乙基)-95 5，8-二甲基-96 8-环丙基-97 8-(1-甲基环丙基)-98 5-甲基-8-(1-甲基乙基)-99 5-(1-甲基乙基-8-甲基)-100 8-(1-丙烯基)-101 8-(2-甲基-1-丙烯基)-
102 8-苄基-103 6，8-二甲基-104 5，6-二甲基-105 5，7-二甲基-在下述品种中，p为1品种 X m n (y)p编号 数字代表在环上的位置106 -O-2-(2-(2-甲氧基- 0 0 8-甲基乙氧基)乙氧基)乙基107 -O-2-(2-(2-(2-羟基- 0 0 8-乙基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基108 -O-(1，3-二噁茂-4- 0 0 8-乙基基)甲基109 -O-2-(2-羟基-1- 0 0 8-乙基甲基乙氧基)丙基110 -O-(1，3-二噁茂- 0 0 8-乙基2-基)甲基111 -O-2-(甲氧基)乙基 0 0 8-乙基112 -O-戊基 1 0 8-甲基113 -O-丁基 1 0 8-甲基114 -O-丁基 1 0 8-乙基115 -O-丙基 1 0 8-(1-甲基乙基)在下述同族品种中，p为0品种 X n m编号
116 -O-丁基 1 0117 -O-丁基 0 1118 -O-戊基 1 0119 -O-戊基 0 1120 -O-己基 1 0121 -O-己基 0 1122 -O-(3-甲基丁基) 1 0123 -O-(3-甲基丁基) 0 1按照本发明提供的方法，除草组合物含有上面定义的分子通式为Ⅰ的化合物外，至少还含有二种载体，其中至少有一种是表面活性剂。
按照本发明，组合物中的载体是一种能与活性组份配伍，便于在施用地加工应用的物质，举例来说，它们可以是植物，种子或土壤，或者是便于存贮，运输和加工的物质。载体可以是固体或液体，包括那些常规下为气体但可压缩成液体的物质。常规下用于配制除草组合物的那些载体也都可以使用。本发明推荐的组合物含有0.5%(重量)至95%(重量)活性组份。
合适的固体载体包括天然的和合成的粘土或硅酸盐，例如天然硅石，如硅藻土;硅酸镁，例如滑石粉;硅酸镁铝，例如绿坡缕石和蛭石;硅酸铝，例如高岭土，蒙脱石和云母;碳酸钙;硫酸钙;硫酸铵;合成水合二氧化硅和合成硅酸钙或铝;元素，例如碳和硫;天然或合成树脂，例如苯并呋喃树脂，聚氯乙烯和苯乙烯聚合物和共聚物;固体多氯酚;沥青;蜡和固体肥料，例如过磷酸盐。
适合的液体载体包括水;醇类，例如异丙醇和乙二醇;酮类，例如丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮和环己酮;醚类;芳香烃或芳代脂肪烃，例如苯，甲苯和二甲苯;石油馏分，例如煤油和轻质矿物油类;氯代烃，例如四氯化碳，全氯乙烯和三氯乙烷;不同液体的混合物时常也是适用的。
农用组合物通常以浓缩形式配制及运输，使用时由使用者稀释。少量的表面活性剂载体的存在有利于这一稀释过程。因此，按照本发明，在组合物中应使用至少一种表面活性剂载体，例如，组合物中应至少含有二种载体，其中至少有一种是表面活性剂。
表面活性剂可以是乳化剂，分散剂或润湿剂，它们可以是非离子型的或离子形的。合适的表面活性剂的实例包括聚丙烯酸及木质素磺酸的钠盐或钙盐;分子中含有12个以上碳原子的脂肪酸，脂肪胺或酰胺与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合物;甘油，山梨糖醇酐，蔗糖或季戊四醇的脂肪酸酯类;这些化合物与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合物;脂肪醇或烷基酚，例如对辛基酚，对辛基甲酚与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合物;这些缩合物的硫酸盐或磺酸盐;碱金属或碱土金属盐类最好使用分子中含有10个以上碳原子的硫酸酯或磺酸酯的钠盐，例如月桂基硫酸钠，仲烷基硫酸钠，磺化蓖麻油的钠盐和烷基芳基磺酸钠，如十二烷基苯磺酸钠以及环氧乙烷聚合物和环氧乙烷与环氧丙烷共聚物。
本发明提供的组合物可以配制成湿粉，粉剂，颗粒，溶液，浓缩乳液，乳液，浓缩悬浮液和气溶胶。
湿粉通常含有25，50或75%(重量)活性组份，此外通常除含有固体惰性载体外，还有3-10%(重量)分散剂，如果需要，环可含有0-10%(重量)稳定剂和/或其它添加剂，如渗透剂和粘接剂。
粉剂通常被配制成浓缩粉剂，其组份与湿粉相似，不过不含分散剂，使用时在田野上用固体载体稀释，制成含活性组份0.5-10%(重量)的组合物。
颗粒通常被制成尺寸为10-100英制目(直径为1.676-0.152毫米)，可用烧结法或浸渍法生产。颗粒通常含有0.5-75%(重量)活性组份，0-10%(重量)添加剂，如稳定剂，表面活性剂，缓释调节剂和粘合剂。所谓“干性可流动粉剂”则是颗粒直径较小，活性组份含量较高的制剂。
浓缩乳液通常除含有溶剂，如果需要，还可含有助溶剂外，尚有10-50%(重量/体积)活性组份，2-20%(重量/体积)乳化剂，0-20%(重量/体积)其它添加剂，如稳定剂，渗透剂和防腐蚀剂。
浓缩悬浮液通常被制成稳定的非沉积型的可流动产物，通常含有10-75%(重量)活性组份;0.15-15%(重量)分散剂;0.1-10%(重量)悬浮剂，如保护胶体和触变剂;0-10%(重量)其它添加剂，如消沫剂，防腐蚀剂，稳定剂，渗透剂和粘接剂以及不能溶解活性组份的水或有机液，为了防止沉积或是用做水的防冻剂，在配制时还可加入某些有机固体或无机盐溶于制剂中。
按照本发明方法，用水稀释湿粉或浓缩制剂制取水溶性分散液或乳液组合物也属于本发明范畴。上述乳液既可以是“水溶油”型，也可以是“油溶水”型，还可以是浓稠蛋黄酱状粘稠物。
本发明提供的组合物也可以含有其它组份，例如，具有除草、杀虫、杀菌性质的其它化合物。
本发明的另一个领域是提供了分子式Ⅰ化合物与载体混合制备除草组合物的方法以及上述化合物或组合物用于抑制有害植物生长的使用方法。在施用地点，既可以在发生前，也可以在发生后施用，也就是说，在含有有害植物种子的土壤中或有害植物的叶子上施用。当然，活性化合物的用量应足以保证其发挥所必需的作用。
用于消灭有害植物时，本发明提供的化合物的用量实际上取决于植物的条件、对活性的需求程度、配制方法、使用方式、气侯、季节以及其它一些因素。因此，不可能给出精确的用量。通常，在施用地，分子式Ⅰ化合物的用量为每公顷0.05至10.0公斤，特别是0.1至0.4公斤时，最为满意。
本发明进一步提供了当p和m均为0，X为-OR，R不是氢、乙基或二(C1-2烷基)氨基-C1-2烷基的前述具有分子式Ⅰ的新化合物。
如上述或权利要求
1至4或7中，本发明提供了制备前述的分子式Ⅰ化合物的新方法，它包括用浓硫酸处理一个相应的(4-三氯甲基)肉啉，生成具有分子式Ⅰ的(4-羧酸)肉啉;当需要生成一个具有分子式Ⅰ的酯时，则将上述的酸转化成酯;当需要一个分子式Ⅰ化合物中的X是基团-NHNH2时，则用肼处理一个上述的酸;当需要一个分子式Ⅰ的化合物中的X是基团-NHOH时，则可用羟胺处理上述的酯。当需要一个分子式Ⅰ化合物中的X是-NH2时，则用羟胺处理一个4-腈肉啉化合物并将制得的化合物转化成它们的盐或N-氧化物或其它的分子式Ⅰ化合物。
最好用不少于等当量的浓硫酸处理(4-三氯甲基)肉啉。当处理每摩尔肉啉使用的酸不少于3摩尔时，可以得到特别好的结果。稍高于此用量，例如，每摩尔肉啉试剂使用4至5摩尔酸则更好。再提高酸的用量不会再带来好处，而且应该避免酸的用量太高，以降低酸的消耗量和为冷却最终酸性反应混合物所需的水量。
浓硫酸指的是纯硫酸和含量不低于93%的硫酸水溶液。使用硫酸含量为95-96%的商品浓硫酸最好，因为它们可以很容易地廉价购买到。
用酸处理三氯甲基肉啉的方便方法是在起始的环境温度下，将肉啉缓慢地加至进行搅拌的酸中。反应为温和的放热反应，在加入肉啉时可以不必冷却。接着，将混合物在搅拌下，在温度为约125℃至150℃下加热，反应时间应足以保证反应实质上进行完全。然后将反应混合物用冰冷却，再用碱金属的水溶液，如氢氧化钠水溶液或浓氢氧化铵水溶液处理，使其呈碱性。将所得混合物用溶剂，例如二氯甲烷，洗涤，以除去未反应的肉啉。过滤，将滤液小心地酸化成酸。盐酸是适宜的酸化剂。
在肉啉与硫酸反应时一旦生成氯化氢，即需从反应区内全部除去。
具有分子式Ⅱ
的肉啉母体可以用下述方法制备用在水和极性，水混溶的惰性有机液体作为潜溶剂中有一定浓度的次氯酸钠液相处理相应的4-甲基肉啉，控制液体介质的PH值在规定的范围内。这个推荐的方法是使4-甲基肉啉与次氯酸钠、水和水混性溶剂的混合物在环境温度(从约15℃至约30℃)下接触足够的时间(通常为5至60小时)，使反应进行完全。方便的办法是将4-甲基肉啉反应物溶于潜溶剂中，然后将此溶液与次氯酸钠的水溶液混合。按液相重量计，次氯酸钠的浓度不低于8%(重量)，浓度最好不低于10%。再高的浓度，例如，15%，也可以使用，不过，不应超过13%，以避免可能发生的付反应。
制备化合物Ⅱ所需要的液相介质水液实质上含有水和一个极性水混溶的惰性有机液体潜溶剂。这种液体的实例有二噁烷，二甘醇二甲醚，环丁砜和二甲基甲酰胺。每100份体积水至少需要5体积这种液体，不过这种液体的量不应多到在反应混合物中产生出来第二液相。
反应混合物的初始PH值应处于约12至约13.5之间。如果将等当量的氯鼓泡通至氢氧化钠溶液中，则生成的次氯酸钠溶液的PH值约为10。这种溶液不适用于本方法。在这种情况下，可以用添加氢氧化钠的方法将PH值提高至所需要的范围。配制适用溶液的另一种方法是将氯气通入浓度适宜的氢氧化钠溶液中，使最终生成的溶液含有所需浓度的次氯酸钠和符合所需要的PH值范围。市售的用于处理游泳池水的次氯酸钠溶液就是用这种方法制备的，它通常含有约10-12.5%次氯酸钠，若其PH值合适，也可适用于本方法。如果需要，这种溶液的PH值还可以用补加适量氢氧化钠的方法来调节。
应当使用高于化学计量的次氯酸钠。建议每摩尔肉啉使用3个以上当量的次氯酸钠。通常，相对于每摩尔肉啉，次氯酸钠的过剩量可达到约6个当量，以保证在适宜的时间内使反应进行完全。但须避免过量太多，以降低可能发生的不希望的付反应。
4-(三氯甲基)肉啉产物通常可以从反应混合物中沉淀出，然后再用过滤或倾析法回收。通常，水洗后即可得到纯产品。不过，如果需要，可以用常规方法进一步提纯。
本发明的另一个领域涉及具有分子式Ⅱ的化合物。
C.M.Atkinson和J.C.E.Simpson在Journal of the Chemical Society，1947年，808-812页和T.L.Jacobs等人在Journal of the American Chemical Society，1946年，68卷，1310-1313页介绍了具有分子式Ⅲ 的4-甲基肉啉母体可用合适的氨茴酸制取。这种母体将在下面的实施例中介绍。
制备具有分子式Ⅰ的酯类有许多种可供采用的方法。一种方法是在合适的惰性有机溶剂中，在0-100℃的温度范围内，用草酰氯处理酸或其盐类，然后，在有机溶剂存在下，在0-40℃温度范围内，用合适的醇处理生成的酰基氯。第二种方法是在合适的极性有机溶剂中，在0-40℃的温度范围内，用羰基二咪唑(CDII)处理酸，然后，在合适的有机溶剂中，在0-40℃的温度范围内，或可在一种咪唑钠盐存在下，用适当的醇处理生成的肉啉-4-咪唑啶。第三种方法是在1，8-二氮杂双环[5、4、0]十一烯-7(DBU)存在下，在有机溶剂中，在较高温度，例如50℃至回流温度下，用具有分子式X-Hal的化合物处理酸，在X-Hal中，X定义通前，但不是氢;Hal为囟素，最好是溴或氯原子。
用酸制备酯，推荐的方法很简单在高温，例如50至125℃下，特别是70至90℃下，用合适的醇处理酸。该法极易采用，因为没有必要分离出酸。可方便地在用三氯甲基肉啉制备酸的过程结束时，将反应混合物冷却至20～40℃，将醇缓慢地加至混合物中，将所得混合物在搅拌下加热升温一段时间以保证反应进行完全。
在这个推荐的酯化方法中，最好使用高于化学计量(即1摩尔肉啉试剂使用1摩尔醇)的醇。最好每摩尔肉啉至少使用5摩尔醇，不过，当每摩尔肉啉使用20摩尔以上的醇时，没有发现有什么更好的结果。
酯化产物可用下述方法从相反应混合物中回收先中和反应混合物中的酸，再将酯从其中萃取出来。实现方法为先从粗反应混合物中蒸发掉全部或者大部分过剩的醇，然后，向剩余物中加入合适的水不溶性液体，使酯类产物溶于其中，中和所得到的混合物，将萃取液与水相分离，从萃取液中蒸发掉溶剂，即可回收酯。不过，推荐的方法是将反应混合物与过量的冷水，例如冰水混合，用溶剂萃取所得混合物。然而为了减少可能发生的水解，可以在水和溶剂的混合物中冷却粗反应混合物，然后再将萃取相，即含有酯类产物的溶剂相，分离。正如下面的实施例中所指出的那样，酯类产物很容易分离，方法是用稀的碱性水溶液洗涤萃取液使其中和，将其干燥，然后蒸去溶剂。粗产品可用常规方法，例如色谱和/或重结晶提纯。酯类的合适溶剂是任意一种实质上是非水溶性的有机溶剂，酯类应易溶于其中，例如二氯甲烷和醋酸乙酯。碳酸氢钠是中和酸时适用的碱。
酸与肼的反应，宜于在环境温度下，在有机溶剂中，用羰基二咪唑处理这个酸。将肼的水溶液加至反应混合物中，在环境温度下，搅拌足够的时间，使反应进行完全。
酯与羟胺生成异羟肟酸的反应，建议使用甲酯，在甲醇/甲醇钠存在下进行。反应最好在环境温度下进行。比较方便地是使用羟胺的盐酸盐。
羟胺与4-腈肉啉反应以制备肉啉-4-羟酰胺化合物，建议在一个碱和有机溶剂，例如溶于乙醇中的氢氧化钾存在下，在环境温度下进行。建议使用羟胺的盐酸盐。
分子式Ⅰ化合物的N-氧化物，可以很方便地用一个过酸，特别是过氧化苯甲酸，例如间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)，在囟化烷烃溶剂，例如二氯甲烷的存在下氧化具有分子式Ⅰ的酯的方法生成。生成的酯类化合物，可以很容易地，在碱性水溶液中，在环境温度下，水解转化成相应的酸。
4-羧酸肉啉和4-异羟肟肉啉的盐类可以很容易地用加入适当的无机化合物溶液的方法制取。
化合物77-82和化合物95-102可以用已知的取代苯胺，或者由用常规方法容易得到的取代苯胺来制取。化合物83可以在80-120℃下，用溶于二甲基甲酰胺中的氰化钾处理8-(氯甲基)化合物制取。8-氯甲基化合物可以用氯化剂，如N-氯琥珀酰亚胺，磺酰氯，在一个合适的溶剂，如四氯化碳或二氯乙烷中，在自由基引发剂，如过氧化苯甲酰或偶氮-异双丁腈(AIBN)存在下，在溶剂沸点温度下，处理化合物50制取。化合物84可以用硫酸-水(体积比1∶1)，在95-100℃下，水解化合物83 24-48小时制取。按实施例54的方法，进行再酯化，可以得到化合物85。化合物86可以用溶于热的二甲基甲酰胺中的硫醇钠处理8-(氯甲基)化合物制取。化合物87可以用高锰酸钾水溶液氧化化合物86制取。化合物88可以用溶于沸腾甲醇中的甲醇钠处理8-(氯甲基)化合物制取。化合物89可以在80℃下，用溶于二甲基甲酰胺中的苯酚钠处理8-(氯甲基)化合物制取。化合物90可以按下述方法制取首先用二个当量的溶于合适溶剂，如二氯化碳或二氯乙烷中的N-溴琥珀酰亚胺，在自由基引发剂，如过氧化苯甲酰存在下，在溶剂的沸点温度下，处理化合物50，生成8-(二溴甲基)肉啉-4-羧酸甲酯，然后将其用在二噁烷水溶液中的硝酸银处理，可得到8-甲酰肉啉-4-羧酸甲酯，最后，并用类似于W.JMiddleton在Journal of Organic Chemistry，40卷，574-578页，(1975年)，所述的方法，用溶于氟利昂溶剂中的二乙基氨基三氟硫处理，可使其转化成化合物90。化合物91，92，93和94可以按照上述的制备化合物83-87的类似方法，由化合物57制取。化合物103可以按照实施例1所述的方法，用3，5-二甲基氨茴酸制取。化合物104可以用3，4-二甲基苯胺制取，化合物105可以用3，5-二甲基苯胺制取，制备方法与实施例53和54所述的用2-乙基苯胺制备化合物54的方法相同。化合物106-123也可以按照类似方法制取。
下述实施例用具体例子介绍有代表性的分子式Ⅰ化合物的单一品种的制备、分离和物理性质。在每一种场合下，为了鉴定每一种产物和每一种中间产物，都应用了合适的化学分析与光谱分析方法。
实施例1 肉啉-4-羧酸(1)Jacobs等人，固体，熔点196℃(分解)在每一种情况下，1的二异丙基胺盐和双环己基胺盐可以用过量的胺与1混合，然后蒸出过剩的胺的方法制取。
实施例2 肉啉-4-羧酸钾(2)将5.10克(1)，在30分钟内，在环境温度和剧烈搅拌下，加至含2.02克碳酸钾的25毫升水溶液中，将生成的混合物在环境温度下搅拌一小时，用木炭处理，过滤后，将水蒸发掉。将剩余物用甲苯共沸蒸馏，再在减压和70℃下干燥，可得到2，为淡褐色粉末，熔点高于280℃。
实施例3 肉啉-4-羧酸乙酯(3)Jacobs等人，固体，熔点48.5-49.5℃实施例4 肉啉-4-羧酸甲酯(4)将0.64克草酰氯的5毫升无水甲苯溶液，在0℃和搅拌下，在不少于5分钟时间内，加至含0.98克2的10毫升无水甲苯悬浮液中。将所得混合物在0℃下搅拌20分钟，在环境温度下搅拌30分钟，在80℃下搅拌一小时。将混合物冷却，在搅拌下，在不少于5分钟时间内，将其分批加至含0.4克吡啶，0.32克甲醇和10毫升无水甲苯的冰冷混合物中。将所得混合物在环境温度下放置通宵，然后在旋转式蒸发器中蒸馏，将剩余物注入硅胶色谱柱，用5%醋酸乙酯/二氯甲烷混合物洗提，可得到4。黄色结晶，熔点57-58℃。
实施例4A 肉啉-4-羧酸甲酯(4)另一种制备方法小批量制备将5克4-(三氯甲基)肉啉(4A)，在搅拌下，缓慢加入至5毫升浓硫酸(95%)中。在约135℃，将混合物搅拌48小时。付产物氯化氢在生成时立即从顶部排出。将混合物冷却至环境温度，在搅拌下加入50毫升无水甲醇，然后将混合物在回流下搅拌48小时。减压蒸出约80%剩余甲醇，将剩余物与100毫升乙醚混合。在剧烈搅拌下，向混合物中缓慢加入50毫升碳酸氢钠饱和水溶液。分离液相，用水洗乙醚相，干燥(MgSO4)，蒸出乙醚。将剩余物用硅胶色谱柱提纯，用1∶9(体积比)醋酸乙酯与二氯甲烷混合物洗提，可得到固体4，2.3克(收率61%)。
大批量制取将74.3克(4A)，在搅拌下，缓慢(不少于20分钟)加入85毫升浓硫酸中。将所得混合物在125-130℃下搅拌10小时。付产物氯化氢在其生成时立即从顶部排出。在搅拌下将混合物冷却至20℃。保持在此温度下，缓慢加入(不少于30分钟)200毫升无水甲醇。将所得混合物在70-80℃下搅拌5小时，然后与1.7升冰水混合。将所得混合物用醋酸乙酯萃取，萃取液用5%碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，蒸出溶剂后，可得到4，45.7克(收率81%)。
实施例4 B4的另一种制备方法将331.7克4A，在搅拌下，在不少于1小时的时间内，加至240毫升浓硫酸中。混合物的温度升至75℃，然后边搅拌边将混合物缓慢加热(不少于1小时)至125℃，在125-130℃搅拌24小时，付产物氯化氢在其生成时立即从顶部排出。将所得混合物冷却至20℃，在搅拌下，向混合物中缓慢加入(不少于3小时)300毫升甲醇。混合物升温至50℃。在60-70℃下搅拌5小时后，在环境温度下放置通宵，然后，在搅拌下，向混合物中倾入1.7升冰水和1.5升二氯甲烷。所得混合物通过Celite(商标)过滤，每次用500毫升二氯甲烷洗涤二次，将洗液加至滤液中。将滤液中二个液相分离，水相每次用1升二氯甲烷洗涤二次，将洗液加至分离后得到的酯的二氯甲烷溶液中。将二氯甲烷相合并，用500毫升5%碳酸氢钠水溶液洗涤并经过干燥(MgSO4)，蒸出溶剂，可得到4，210克(收率83.4%)实施例5 肉啉-4-羧酸正丙酯(5)将含有870毫克的化合物1和850毫克羰基二咪唑的30毫升四氢呋喃悬浮液，在环境温度下，混合、搅拌，直至停止生成二氧化碳为止(约30分钟)。此后再搅拌2小时，然后用320毫克无水正丙醇和3滴0.1M咪唑钠的四氢呋喃溶液处理所得到的混合物。将混合物在环境温度下放置通宵，蒸出溶剂。将剩余物分离成水层和醚层。将醚层萃取液先用饱和碳酸氢钠溶液，后用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，在旋转式蒸发器中蒸馏，将剩余物注入硅胶色谱柱中，用1∶1(体积比)的环己烷和醋酸乙酯洗提，可得到黄色油状物5。
实施例6-9按照实施例4的方法，用相应的醇制备了下列肉啉-4-羧酸酯正丁酯(6)，黄色油状物;
另丁酯(7)，黄色油状物;
特氮杂(8)，固体，熔点76-77℃;
苄基酯(9)，黄色结晶，熔点78-79℃。
实施例10-13按照实施例4的方法，用相应的酚制备了下列肉啉-4-羧酸酯苯基酯(10)，黄色结晶，熔点116-117℃;
4-甲基苯基酯(11)，黄色固体，熔点102-103℃;
3-甲基苯基酯(12)，黄色晶体，熔点86-88℃;
4-氯苯基酯(13)，黄色固体，熔点143-145℃。
实施例14-26除了在某些情况下不必包括咪唑钠外，按照实施例5的方法，用1和相应的酚或醇制备下列的酯4-(甲基硫)苯基酯(14)，黄色固体，熔点127℃3-氟苯基酯(15)，黄色结晶，熔点92-93;
环己基酯(16)，黄色结晶，熔点89-90℃;
2，2，2-三氯乙基酯(17)，黄色油状物;
环丙基甲基酯(18)，黄色油状物;
(苄基氧羰基)甲基酯(19)，黄色油状物;
2-吡啶基甲基酯(20)，黄色结晶，熔点86℃;
2-(二甲基氨基)乙基酯(21)，黄色结晶，熔点未确定;
(四氢吡喃-2-基)甲基酯(22)，黄色油状物;
2-(二乙氧基膦)甲基酯(23)，黄色油状物;
四氢呋喃-3-基酯(24)，黄色油状物;
2，3-(二羟基)丙基酯(25)黄色粘稠油状物;
3-吡啶基酯氧化物(26)，黄色结晶，熔点153-154℃(分解)。
实施例27 肉啉-4-羰基酰胺(27)将溶于440毫升2M盐酸中的50.0克邻-异丙烯基苯胺(Aldrich)，在20℃下，用86毫升12M盐酸处理。将所得混合物用乙醚萃取以除去少量非溶性油状物，将水相冷却至0℃，在0-5℃下，用24.5克亚硝酸钠分批处理2小时以上，将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，升温至环境温度，再加热至60℃，然后在环境温度下放置一个周末。用碳酸氢钠中和，用50%氢氧化钠溶液处理使其呈碱性，然后用乙醚萃取。用盐水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)，用木炭过滤，蒸去溶剂，将剩余物用己烷重结晶，可得到4-甲基肉啉(27A)，固体，熔点70-72℃。
将溶于3毫升无水乙醇中的1.44克27A溶液，在0℃和搅拌下，在不少于3分钟时间内，滴加至含0.9克无水氯化氢的3.4毫升无水乙醇中。将所得混合物搅拌30分钟，然后在不少于3分钟的时间内，在0℃下，向混合物中逐滴加入含亚硝酸丁酯1.03克的无水乙醇溶液2毫升。将混合物在0℃下搅拌30分钟，在环境温度下搅拌4小时，然后将其存入冰箱放置通宵。收集沉淀出的固体，用少量的水洗涤，与饱和的碳酸氢钾溶液混合并过滤，用水重结晶，可得到4-(羟基亚氨基甲基)肉啉(27B)，固体，熔点223℃(分解)。
在氮气氛和搅拌下，将溶解了0.173克27B的5毫升醋酸酐蒸溶液回流通宵。在减压下蒸馏混合物，将剩余物用己烷重结晶，可得到肉啉-4-腈(27C)，黄色固体结晶，熔点140℃。
将0.76克盐酸羟胺，在搅拌和环境温度条件下，加至溶于25毫升无水乙醇中的0.72克85%氢氧化钾水溶液中。将混合物在环境温度下搅拌20分钟，然后加入1.55克27C。将混合物回流加热3小时，在环境温度下放置通宵。过滤，蒸馏滤液除去溶剂，得到暗色油状物。放置后，可从中得到黄色固体沉淀。分离出固体，将其在热醋酸乙酯中搅拌，将混合物过滤，从滤液中蒸去溶剂，将剩余物用乙醇重结晶，可得到(27)，黄色固体，熔点223℃。
实施例28 肉啉-4-氧肟酸(28)将溶于2.5毫升无水甲醇中的0.067克金属钠的溶液，在10-20℃下，加至溶于5毫升干甲醇中的0.20克盐酸羟胺溶液中。将混合物先用0.50克4处理，然后再用溶于2.4毫升干甲醇中的0.061克金属钠溶液处理。将所得混合物在环境温度下搅拌通宵。再将混合物用3M盐酸溶液中和，过滤。将滤液在旋转式蒸发器中蒸馏。将剩余物用水重结晶，可得到(28)，褐色结晶，熔点165℃(分解)。
实施例29 28的钾盐(29)在环境温度下，将0.19克28加至含0.07克碳酸钾的10毫升甲醇浆料中，将混合物在环境温度下搅拌2小时，蒸馏至干，可得到(29)。固体，熔点191-192℃(分解)。
实施例30 1的酰肼(30)在氩气氛下，将2.0克1加至含1.87克羰基二咪唑的250毫升无水四氢呋喃溶液中。将所得混合物在环境温度下搅拌4小时。然后在搅拌下，在1分钟以上的时间内，将0.7克水合肼(相当于85%水溶液)加至混合物中。将混合物继续搅拌48小时，蒸去溶剂，将剩余物与75毫升无水乙醇混合进行干燥，接着蒸去乙醇，所得剩余物溶于醋酸乙酯，将溶液冷却，过滤，可得到(30)，黄色固体，熔点172-174℃实施例31 8的2-N-氧化物(31)将0.2克间-氯过氧化苯甲酸(MCPBA)加至含0.2克8的20毫升二氯甲烷冷却溶液中。将所得混合物在冰箱中(2℃)放置通宵。然后用10%亚硫酸钠水溶液处理。水洗，盐水洗，干燥，在旋转式蒸发器中蒸出溶剂，将剩余物用硅胶色谱柱急剧层析，以5%醋酸乙酯/二氯甲烷洗提，可得到(31)。固体，熔点146-147℃。
实施例32 1-(乙氧基羰基)乙基肉啉-4-羧酸盐(32)将溶于20毫升苯中的0.75毫升1，8-二氮杂双环[5.4.0]十-烯-7(DBU)，在搅拌和环境温度下，加至含0.87克1的30毫升苯悬浮液中。搅拌1小时后，加入1.36克2-溴丙酸乙酯，将混合物加热回流6小时。然后将混合物冷却，用25毫升苯稀释，先用水洗，再用1M碳酸氢钠水溶液洗，最后用盐水洗。干燥(MgSO4)蒸出溶剂，将剩余物注入硅胶色谱柱中，用1∶1(体积比)的环己烷和醋酸乙酯混合物洗提，可得到(32)，黄色油状物。
实施例33-37按照实施例32的方法，可用1和相应的醇制备下述酯类氰基甲基酯(33)，黄色结晶，熔点133-134℃;
2，2-(二甲氧基)乙酯(34)，黄色结晶，熔点65-67℃;
(氨基羰基)甲基酯(35)，黄色结晶，熔点205-206℃;
特丁氧基羰基甲基酯(36)，黄色固体，熔点80-81℃;
1-(甲氧基羰基)乙基酯(37)，黄色固体，熔点85℃。
实施例38-39 4的N-氧化物将3.3克80%的间-氯过氧化苯甲酸，在0℃和搅拌下，分批(不少于1小时)加至含2.67克4的100毫升干二氯甲烷溶液中。将混合物在0℃下搅拌2.5小时并在冰箱中放置通宵。加入10%的硫代硫酸钠水溶液使过量的过酸分解。混合物依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，然后进行干燥(MgSO4)，蒸出溶剂，将剩余物在硅胶色谱柱中急剧层析，用3∶97(体积比)的醋酸乙酯和二氯甲烷的混合物洗提。可以得到二种固体，第一种为4的1-N-氧化物(38)，熔点109～110℃，第二种为4的2-N-氧化物(39)，熔点111～112℃。
实施例4039的游离酸(40)按下述方法制备将10毫升25%氢氧化钠水溶液，在20～25℃下，加至含0.40克39的20毫升甲醇溶液中。将所得混合物搅拌20分钟，然后将混合物用盐酸酸化。蒸出大部分甲醇并用醋酸乙酯萃取。蒸出萃取液中的溶剂，将剩余物用乙醇重结晶，可以得到(40)，固体，熔点228℃(分解)。
实施例41 肉啉-4-羧酸(1)另一种制备方法将1.23升PH＝12.7的10.5%次氯酸俺水溶液，在搅拌和环境温度下，加至含50.0克27A的88毫升二噁烷溶液中。将所得混合物在环境温度下搅拌60小时。收集沉淀出的固体并用水洗涤，在减压下干燥，可得到4-(三氯甲基)肉啉(41A)，浅绿色固体，熔点137℃。
将14.0克41A缓慢溶解在18毫升95%硫酸中。将混合物在135～140℃下加热2小时，然后冷却，倒于60克冰上，再用30%氢氧化钠水溶液处理，使溶液呈碱性。将混合物用二氯甲烷洗涤并过滤，将滤液冷却至冰浴温度，再用浓盐酸细心地酸化旨PH＝1.5-2。收集固体产物并用少量冷水洗涤，然后在减压下干燥便可得到(1)。固体，与商品相同。
实施例42 肉啉-4-羧酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯在氮气氛中，将1.07克羰基二咪唑加至1.04克1和70毫升无水四氢呋喃的混合物中。将混合物在环境温度下搅拌4小时，加入1.6克2-(乙氧基乙氧基)乙醇和0.032克甲醇钠。将混合物在室温下搅拌一个周末以上的时间。蒸出溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷中，将溶液用水洗涤并干燥(MgSO4)，蒸出溶剂。将剩余物在硅胶色谱柱中急剧层析，然后用1∶4(体积比)的醋酸乙酯和二氯甲烷混合物洗提，可得到(42)黄色油状物。
实施例43-48
按照实施例42的方法，可用1和相应的醇制备下述酯类(1，3-二噁-5-基)酯(43)，黄色固体，熔点131～132℃;
环氧乙基甲基酯(44)，黄色固体，熔点87～88℃;
(1，3-二噁茂-4-基)甲基酯(45)，黄色固体，熔点75～76℃;
2-(2-甲氧基乙氧基)乙基酯(46)，黄色油状物;
2-(甲氧基)乙基酯(47)，黄色固体，熔点70～71℃;
2-(乙氧基)乙基酯(48)，黄色油状物。
实施例49 8-甲氧肉啉-4-羧酸(49)将含有60.8克2-氨基-3-甲基苯甲酸的900毫升无水甲醇溶液，在0～10℃下，用无水氯化氢饱和，在环境温度下放置通霄。然后，回流1小时，冷却至5℃，再次用无水氯化氢饱和，在环境温度下放置通宵，接着蒸去溶剂，将剩余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取。将萃取相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并进行干燥(MgSO4)，过滤，蒸去溶剂，将剩余物在Kugelrohr装置上蒸馏，可得到2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(49A)，沸点100～105℃(1托，1.01×105帕)在氮气氛中，在0～5℃和搅拌下，将溶于130毫升四氢呋喃中的130毫升3M甲基氯化镁溶液逐滴加入至含11克49A的70毫升无乙醚溶液中。将所得混合物升温至环境温度，在搅拌下回流(40℃)5小时，在环境温度下放置通宵。然后将混合物在48克氯化铵和350克冰的混合物中冷却。加入30毫升3M盐酸，蒸发掉溶剂，将剩余物用乙醚萃取。萃取相用水和盐水相继洗涤，然后进行干燥(K2CO3)，过滤，蒸去溶剂，将剩余物用己烷重结晶，可得到(2-氨基-3-甲基苯基)二甲基甲醇(49B)，无色针状晶体，熔点78～79℃。
将49B溶于含5毫克碘的60毫升甲苯中，将混合物回流通宵，蒸发掉溶剂，将剩余物在短程小型设备中蒸馏，可得到2-(2-氨基-3-甲基苯基)丙烯(49C)，无色油状物，沸点82～85℃(2托，2.02×105帕)
在10℃下，将6.9克49C加至55毫升2M盐酸中，然后加入11毫升12M盐酸，将混合物冷却至0℃，在不少淤2小时的时间内，用3.1克亚硝酸钠分批处理混合物，将混合物缓慢升温至环境温度，然后加热至50℃。在环境温度下静置一个周末以上的时间。用固体碳酸钠处理混合物，使其呈碱性。再用乙醚萃取，将萃取相相继用水洗，盐水洗再经过干燥(MgSO4)，过滤，蒸出溶剂，将剩余物在硅胶色谱柱内急剧层析，用2∶3(体积比)的醋酸乙酯和二氯甲烷混合物洗提，蒸发掉溶剂，可得到4，8-二甲基肉啉(49D)，固体，熔点89～90℃。
在搅拌和环境温度下，将45毫升市售漂白粉(约含10%次氯酸钠，PH＝12)加至含1.9克49D的5毫升二噁烷溶液中，将混合物在环境温度下搅拌2小时，加入3毫升二噁烷，再在环境温度下搅拌4.5天。将混合物用水稀释，过滤。将固体水洗并使其溶于二氯甲烷中，将溶液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发掉溶剂，可得到8-甲基-4-(三氯甲基)肉啉(49E)黄色固体，熔点135～137℃(分解)。
将1.25克49E缓慢加至(不少于5分钟)2毫升浓硫酸中。将所得溶液在135～140℃下搅拌通宵。然后用6克冰冷却。将混合物用50%氢氧化钠水溶液处理，使其呈碱性，再用二氯甲烷和醋酸乙酯萃取。将水相用12M盐酸细心地酸化，过滤。将固体与甲醇和甲苯使其干燥，将干燥的固体溶于甲醇中，此溶液经过滤，蒸出溶剂，可得到(49)，固体，熔点181～182℃(分解)。
实施例50 8-甲基肉啉-4-羧酸甲酯(50)小批量制备含0.65克49的20毫升无水四氢呋喃溶液，在氮气氛中回流，然后冷却至环境温度，加入羰基二咪唑0.62克。将混合物在环境温度下搅拌7小时，加入0.1当量甲醇钠在2当量甲醇中的悬浮液。将混合物在氮气氛中搅拌通宵。蒸发掉四氢呋喃，将剩余物用水稀释，再用二氯甲烷萃取。萃取相先后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤并经过干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸出溶剂，可得到(50)，固体，熔点90～91℃。
大批量制取将按实施例49方法制得的261.5克8-甲基-4-(三氯甲基)肉啉(49E)，在搅拌下，在不少于1小时的时间内，在初始的环境温度下，分批加入至250毫升浓硫酸中。先将混合物升温至78℃，然后再将混合物在130～140℃下搅拌24小时。以后冷却至15℃，在搅拌下，缓慢加入300毫升甲醇，此时保持混合物的温度为15～30℃。然后将混合物在60～70℃下搅拌6小时，在环境温度下搅拌一个周末以上的时间。将混合物与2.5升冰水和1.5升二氯甲烷混合物相混合。将所得混合物过滤，分离出二氯甲烷相，水相用500毫升二氯甲烷萃取3次，将所有的二氯甲烷溶液合并，用5%碳酸氢钠水溶液洗涤，并经过干燥(MgSO4)，蒸出溶剂，将剩余物用乙醚重结晶，可得到158.1克的化合物(50)，固体。
实施例51 6-甲基肉啉-4-羧酸(51)51，褐色固体，熔点179～180℃，可按实施例49所述的，由2-氨基-3-甲基苯甲酸制备49的方法，由2-氨基-5-甲基苯甲酸来制取，中间经过2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯(固体，熔点62～63℃)，(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基甲醇(油状物，沸点100℃/0.1托;1.01×10帕)，2-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯(液体，沸点87～90℃/0.5托;5.05×10帕)，4，6-二甲基肉啉(固体，熔点75～76℃)，以及6-甲基-4-(三氯甲基)肉啉(绿色结晶，熔点132～133℃，分解)。
实施例52 6-甲基肉啉-4-羧酸甲酯(52)可按照实施例50缩述的用49制备50的方法，用51制取52(黄色固体，熔点73～74℃)。
实施例53 8-乙基肉啉-4-羧酸(53)将97.0克2-乙基苯胺与200毫升12M盐酸混合，加入400克碎冰，将混合物冷却至-10℃。然后，在约35分钟内，在-10℃至2℃和搅拌下，加入56.4克亚硝酸钠与135毫升水所形成的溶液，接着加入3克尿素。将混合物搅拌10分钟，通过Celite(商标)过滤，在搅拌和0～3℃下，将滤液分批加至由1600毫升乙醇，240毫升水，128毫升丙二酸二乙酯和150克无水醋酸钠组成的浆液中。将混合物搅拌，升温至环境温度(4小时)，在此温度下搅拌18小时后，用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷和乙醇从萃取相中蒸发掉，将剩余物溶于二氯甲烷中，溶液先后用水和盐水洗涤，然后经过干燥(MgSO4)，过滤，蒸发出溶剂，将剩余物在Kugelrohr装置中蒸馏至100℃(0.5托，5.05×104帕)。将剩余物用乙醇/戊烷结晶，接着再用石油醚重结晶，可得到((2-乙基苯基)肼叉)丙二酸二乙酯(53A)，黄色固体，熔点33～34℃。
将48毫升2M氢氧化钠水溶液，在搅拌下，在不少于15分钟内，加至22.5克53A与48毫升乙醇所形成的回流混合物中。然后，在不少于20分钟内，将192毫升1M氢氧化钠水溶液加至上述平稳回流的混合物中。此混合物通过Celite(商标)过滤后，在搅拌下，将滤液倾至30毫升浓盐酸，90毫升水和大约100克冰的混合物中。将混合物过滤。水洗固体，在减压下干燥，并将其溶于二氯甲烷中。将溶液干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸出溶剂，然后将剩余物用乙醇/水重结晶，再溶于二氯甲烷中。将溶液干燥(MgSO4)，蒸发出溶剂，可得到((2-乙基苯基)肼叉)丙二酸(53B)，固体，熔点135～136℃(分解)。
在氮气氛下，搅拌和环境温度条件下，将1当量亚硫酰氯逐滴(不少于2分钟)加至由5.58克53B，30毫升1，2-二氯乙烷组成的悬浮液中，并滴加3滴无水二甲基甲酰胺，将混合物在环境温度下放置通宵，然后回流2.5小时，冷却至0℃，过滤，将固体用戊烷洗涤，干燥，用环己烷重结晶，可得到((2-乙基苯基)肼叉)丙二酰氯(53C)，黄色固体，熔点140～141℃(分解)。53C的另一种制法是用溶于氯仿中的三氯化磷处理53B。
在氮气氛，搅拌和20℃下，将16.4克四氯化钛加至含22.5克53C的160毫升氯苯溶液中。将混合物在90～100℃下加热5小时，在环境温度下放置一个周末以上的时间。将26.4克氢氧化钠溶于330毫升水中，取20毫升这个溶液逐滴加至混合物中，将混合物很好地搅拌，蒸出溶剂，变成糊状物，再加入剩余的全部氢氧化钠溶液，搅拌混合物，通过Celite过滤，滤液用12M盐酸酸化，过滤，在减压下干燥固体并将其溶于150毫升2M氢氧化铵水溶液中，将溶液过滤，滤液用12M盐酸酸化，再过滤。水洗固体，在减压下干燥，并将其溶于热乙醇中。将溶液过滤，从滤液中蒸出溶剂，可得到8-甲基-4-羟基-肉啉-3-羧酸(53D)，固体，熔点230℃(分解)。
将0.7克53D与2.8克二苯甲酮混合物在180～210℃下加热，直到没有气体释出为止(30分钟)，将混合物冷却至0℃，用乙醚稀释，过滤。将固体用热的5M氢氧化钠水溶液制成浆料，并过滤。滤液用12M盐酸酸化，冷却，在环境温度下放置通宵。过滤，将都所得到的固体在减压下干燥，在硅胶色谱柱中急剧层析，用1∶1(体积比)的醋酸乙酯和二氯甲烷混合物洗提，可得到8-乙基-4-羟基肉啉(53E)，固体，熔点160～161℃。
在搅拌和29～32℃条件下，将4.0克53E分批加至20毫升三氯氧磷中，将混合物搅拌15分钟，然后在冰水中冷却，用碳酸氢钠和饱和碳酸氢钾水溶液调节PH值至5-6，再用乙醚萃取，用盐水洗涤萃取相，干燥(MgSO4)后，再过滤，蒸出溶剂。将不稳定的剩余物立即溶于60毫升无水二甲基甲酰胺中。在氮气氛，搅拌和0℃条件下，加入3.1克对甲苯亚磺酸钠，然后在搅拌下将混合物缓慢升温至环境温度，在此温度下搅拌通宵。再加200毫克上述钠盐，将混合物在35℃下强烈搅拌3小时，再加入另外300毫克这种钠盐。将混合物在35℃下搅拌7小时，在环境温度下搅拌一个周末以上的时间然后倾入400毫升水中，用醋酸乙酯萃取。萃取相先后用水和盐水洗涤，并经过干燥(MgSO4)，过滤，蒸出溶剂，再将剩余物在硅胶色谱柱中急剧层析，用1∶1(体积比)的醋酸乙酯和己烷的混合物洗提，可得到4(对-甲基苯磺酰)-8-乙基肉啉(53F)，固体，熔点133～134℃。
在氮气氛、搅拌和环境温度下，将1.0克氰化钾加至含4.4克53F的60毫升无水二甲基甲酰胺溶液中。在氮气氛和环境温度下，将混合物搅拌通宵。然后加入200毫克氰化钾，将此混合物在环境温度下搅拌5小时。将混合物在水中冷却，过滤，将固体溶于醋酸乙酯中，接着溶液用水洗涤，并经过干燥(MgSO4)，过滤，蒸出溶剂，可得到4-氰基-8-乙基肉啉(53G)，黄色固体，熔点102～104℃(分解)。
将1.4克53G溶于60毫升50%硫酸水溶液中，将此混合物在90～100℃下搅拌32小时。将混合物冷却，并用50%氢氧化钾水溶液处理，使其呈碱性。然后过滤，滤液用乙醚萃取，水相用12M盐酸酸化并过滤，将得到的固体溶于醋酸乙酯中，将溶液干燥，蒸出溶剂，可得到(53)，固体，熔点175～176℃(分解)。
实施例54 8-乙基肉啉-4-羧酸甲酯(54)将1.1克53，70毫升无水四氢呋喃和0.98克羰基二咪唑的混合物，在氮气氛和环境温度下，搅拌，直至不再有气体释放时为止(4小时)。加入0.35克甲醇和0.03克醋酸钠。将混合物在环境温度下搅拌3小时，蒸发掉四氢呋喃，将剩余物溶于二氯甲烷中。将溶液用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸出溶剂，将剩余物用乙烷重结晶，可得到(54)，黄色固体，熔点59～60℃。
实施例55和56按照实施例50所述的用49制备50的方法，用羰基二咪唑和合适的醇处理49可制取8-甲基肉啉-4-羧酸2，2，2-三氯乙酯(55)，黄色固体，熔点116～118℃(分解)和8-甲基肉啉-4-羧酸乙酯(56)，黄色固体，熔点65～66℃。
实施例57按照实例53和54所述的用2-乙基苯胺制备54的方法，可用2-异丙基苯胺制备8-异丙基肉啉-4-羧酸甲酯(57)，黄色油状物。
实施例58 8-(氟甲基)肉啉-4-羧酸甲酯(58)向含有4.3克50的1900毫升四氯化碳中加入几毫克过氧化苯甲酰，接着加入3.2克N-溴琥珀酰亚胺。将混合物在搅拌下用200瓦钨灯照射并回流6小时。将所得混合物冷却，先后用水和非常稀的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，蒸出溶剂，将剩余物(8-(溴甲基)肉啉-4-羧酸甲酯)(58A)溶于80毫升丙酮中，加入2.11克氯化锂，将混合物在环境温度下搅拌一个周末以上的时间，从混合物中蒸出溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷中。将溶液用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸出溶剂。将剩余物在硅胶色谱柱中急剧层析，先用二氯甲烷洗提，再用1∶99(体积比)的醋酸乙酯和二氯甲烷混合物洗提，可得到8-(氯甲基)肉啉-4-羧酸甲酯(58B)，固体，熔点111～112℃(分解)。
将0.35克58B，3.0克Amberlyst A26(商标)氟树脂和5毫升苯的混合物，在氮气氛和温和的回流状态下，剧烈搅拌通宵。将所得混合物过滤，从滤液中蒸出溶剂，将剩余物注入硅胶色谱柱中层析，用1∶99(体积比)的醋酸乙酯和二氯甲烷混合物洗提，可得到(58)，黄色固体，熔点104～105℃。
实施例59 6，7-二甲基肉啉-4-羧酸甲酯(59)在搅拌下将95毫升醋酸酐加至溶于300毫升冰醋酸中的3，4-二甲基苯胺中，控制加入速度，使混合物的温度缓慢升至60%。搅拌所得混合物，使其温度降至环境温度，然后蒸发至干。向剩余物中加入冰水混合物，接着加入二氯甲烷。将所得混合物在搅拌下用固体碳酸氢钠处理直至使其呈中性。分离出有机相，干燥(MgSO4)，蒸出溶剂，可得到3，4-二甲基乙酰苯胺(59A)将105毫升乙酰氯加至130克59A与1040毫升二硫化碳所形成的溶液中，在搅拌下，向混合物中缓慢加入410克氯化铝。将混合物在搅拌下回流1.5小时。然后冷却，倾析出二硫化碳相。将剩余物倒入冰中，收集生成的沉淀，经水洗，干燥，可得到2-乙酰基-4，5-二甲基乙酰苯胺(59B)将44克59B和300毫升浓盐酸的混合物回流30分钟，然后在冰浴中冷却，过滤，将收集的固体在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中分离，分离出二氯甲烷相，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发出溶剂，将剩余物用2∶1(体积比)的己烷和醋酸乙酯混合物重结晶，可得到2-氨基-4，5-二甲基-苯乙酮(59C)将10.5克59C溶于30毫升浓盐酸中，用冰浴保持低温，然后加入50毫升水，将所得溶液在约0℃下用亚硝酸钠处理，用碘-淀粉反应检验，直至重氮化反应进行完全为止。将所得混合物倒入50克醋酸钠，150毫升水，50克冰和50毫升二氯甲烷组成的冰冷混合物中，将混合物搅拌通宵，令其自然升温到环境温度，将所得混合物过滤。将收集的固体先用二氯甲烷洗涤，再用水洗涤，并在真空烘箱中干燥。将产物用乙醇重结晶，可得到6，7-二甲基-4-羟基肉啉(59D)，橙色结晶，熔点高于260℃。将石油醚加入至重结晶的母液中，还可以再得到一些59D。
按照实施例53所述的将53E转化成53的方法，可将59D转化成(59)，黄色固体，熔点119～120℃(分解)。
实施例60 7，8-二甲基肉啉-4-羧酸(60)按照实施例53所述的用53E制备53的方法，可用7，8-二甲基-4-羟基肉啉(60A)制备(60)，金色固体，熔点189℃(分解)。
60A 可按下述方法制取在0℃和搅拌下，将22.3毫升浓盐酸逐滴加至2-氨基-3，4-二甲基乙酰苯(参见A.Brandstrom和S.A.I.Carlson，Acta ChemicaScandinavica，21卷，983-992页(1967)，与100毫升水，100克冰的悬浮液中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在0℃下，在不少于2分钟内，逐滴加入含7.8克亚硝酸钠的水溶液60毫升。将混合物在0℃下搅拌40分钟，加入冰冷二氯甲烷200毫升及含81.5克醋酸钠的冰冷水溶液200毫升。将混合物在0℃下搅拌6小时。然后将其逐渐升温至环境温度，过滤，将收集的固体用与甲苯共沸的方法干燥，用乙醇-己烷重结晶，可得到(60A)，褐色固体，熔点高于260℃。
实施例61 7-甲基肉啉-4-羧酸甲酯(61)按照实施例53所述的用2-乙基苯胺制备53E的方法，可用3-甲基苯胺制备7-甲基-4-羟基肉啉(61A)。按照实施例53和54所述的用53E制备53的方法，61A可转化成(61)，黄色固体，熔点114～115℃。
实施例62 6，7-二甲基肉啉-4-羧酸(62)将0.95克6，7-二甲基肉啉-4-肉啉腈(制备59时得到的中间体)与50毫升50%的硫酸水溶液混合。将混合物在90～100℃下搅拌通宵。将所得混合物用50%氢氧化钠水溶液处理，使其呈碱性。然后过滤，滤液用乙醚萃取。将剩余的水相用12M盐酸酸化，再用醋酸乙酯萃取。将萃取液经干燥(MgSO4)，蒸出溶剂，可得到(62)，黄色固体，熔点204～205℃(分解)。
实施63-70按照实施例5所述的用1制取5的方法，可用49和相应的醇制备下述酯类2-吡啶基甲基酯(63)，黄色固体，熔点132～133℃;
2，2-(二甲氧基)乙基酯(64)，黄色固体，熔点72～73℃;
1，3-二噁茂-4-基甲基酯(65)，黄色固体，熔点100～101℃;
1，3-二噁-5-基酯(66)，黄色固体，熔点138～139℃;
2-(2-乙氧基乙氧基)乙基酯(67)黄色油状物;
环氧乙基甲基酯(68)，黄色固体，熔点65～67℃。
2-(2-甲氧基乙氧基)乙基酯(69)，黄色固体，熔点42～43℃;
2-(甲氧基)乙基酯(70)，黄色固体，熔点75～76℃。
实施例71和72按照类似的方法，可制取53和57的2，2-(二甲氧基)乙基酯，它们分别为黄色固体(71)，熔点33～34℃和黄色液体(72)。
实施例73按照实施例42所述的用1制备42的方法，可用49和2-(乙氧基)乙醇制备49的2-(乙氧基)乙基酯，黄色油状物(73)。
实施例74按照实施例45所述的用1制备45的方法，可用60和甲醇制备60的甲酯，呈黄色针状(74)，熔点95～96℃。
实施例75按照实施例31所述的用8制备31的方法，可通过氧化50来制备50的-N-氧化物，黄色固体(75)，熔点145～147℃。
实施例76 羧甲基肉啉-4-羧酸异丙胺盐(76)将含有0.75克5%钯-碳催化剂，2，4克19和150毫升甲醇的溶液加氢(40磅/寸2，2.7×105帕)19小时。将所得混合物过滤，蒸出溶剂，将剩余物溶于过量的异丙基胺中，然后在减压下，从溶液中蒸发掉胺，可得到(76)，褐色结晶，熔点173℃(分解)。
已经发现具有分子式Ⅰ的化合物可以抑制某些植物的生长，包括那些被认为是杂草的植物，因此它们可用于控制有害植物的生长。另外发现分子式Ⅰ化合物对某些庄稼作物具有选择性，即它们用以控制杂草的剂量将不会明显地对庄稼作物发生危害。分子式Ⅰ化合物在植物出土前施用(施用于杂草发芽前的土壤中)时，可以显现出一定的活性，而大多数化合物在植物出土后施用(施用于正在生长的植物的叶片上)时，可以显现出更高的活性。
植物活性试验实施例一级试验在下述实施例中，被试验的植物品种有水草 Echinochloa crus-galli蟹形草 Digitaria sanguinalis绒毛草 Bromus tectorm黄色狐尾草 Setaria lutescens红根猪草 Amaranthus retroflexus镰形荚 Cassia obtusifolia丝绒叶 Abutilon theophrasti独行菜 Lepidium sativum约翰逊杂草 Sorghum halepense牵牛花 Ipomoea sp.
试验方法为了评价分子式Ⅰ化合物出土前(土壤)的除草活性，试验了下列植物的种子水草，独行菜，绒毛草，丝绒叶，黄色狐尾草，镰形升荚，牵牛花。将种子放入公称尺寸为25×200毫升的试管中，添充未经处理的土壤至试管容量的四分之三，每次试验时，用一定量的试验化合物处理顶部大约2.5立方厘米的土壤，在含有水草或独行菜种子的试管中，每个试管中的被处理土壤含1毫克试验化合物，在含有其它植物种子的试管中，每个试管只含0.1毫克试验化合物。每英亩施用的试验化合物剂量约为20和2.0磅，即每公顷约为22.5公斤和2.2公斤。将种子植在经过处理的土壤的顶部，再在其上覆盖约1.5立方厘米未经处理的土壤，然后在控制植物生长的条件温度，湿度和光照下经过9-10天。每支试管中植物的发芽和生长量可分为等级0-9加以衡量，数字等级意义如下
等级 意义9 没有生命组织8 植物严重损伤，即将死亡7 植物受到较大损伤，但还有成活希望6 植物受到适度损伤，完全有可能复原5 植物受到中等损伤，(可能难以为庄稼作物所接受)3-4 植物受到可观测到的损伤1-2 植物可能受到化学的或生物变异轻度影响0 无可观测到的影响通过用试验化合物的液体制剂喷淋生长10天的蟹形草，生长13天的猪草，生长6天的约翰逊杂草，生长9天的丝绒叶，生长9天的黄色狐尾草，8种生长9天的镰形荚，或者生长5天的牵牛花植物可完成评价分子式Ⅰ化合物出土后(叶子)的除草活性的工作。蟹形草和猪草植物的喷淋量为0.25%溶液2.4毫升(约合每英亩施用10磅试验化合物，即每公顷11.2公斤)，其它植物的喷淋量为0.025%溶液2.4毫升(约盒每英亩施用1磅试验化合物，即每公顷1.1公斤)。被喷淋植物在控制条件温度、湿度和光照下保持7至8天。当试验化合物的效果已可目测时，按上述方法，将结果划分为等级0至9，出土前和出土后的除草活性试验结果列于表Ⅰ。
二级试验在下述实施例中试验了下述植物品种水草绒毛草约翰逊杂草野燕麦 Avena fatua黄色狐尾草牛筋草 Eleusine indica黄色蓑衣草 Cyperus esculentus欧龙牙草 Xanthum pennsylvanicum牵牛花野生芥末 Brassica kaber红根猪草镰形荚丝绒叶谷类 Zea mays棉花 Gossypium hirsutum大米 Oryza sativa高粱 Sorghum vulgare大豆 Glycine max甜菜 Beta vulgaris小麦 Triticum aestivum茄属植物 Solarium试验方法为了进一步确定分子式Ⅰ化合物对庄稼植物的某些品种和杂草的一般品种的出土前活性，将植物的种子，播种在小花盆中，向盆中土壤喷淋试验化合物制剂。为了评价分子式Ⅰ化合物对庄稼作物和杂草的出土后活性，将试验化合物制剂喷淋在正在生长的幼小植物的叶片上。在每组试验中，将生长植物的小花盆放在小盘上用制剂喷淋。试验化合物的施用量，在某些情况为每英亩4.0磅，在所有情况下，为每英亩1.0或0.25磅，即每公顷约4.5，1.1或0.3公斤。试验结果，如同前面试验所描述的那样，按等级0至9评价。试验化合物的活性可表征如下剂量 等级(公斤/公顷) (属于其中之一)很高活性 0.3 8-91.1 8-94.5 8-9较高活性 0.3 6-71.1 8-94.5 8-9有活性 0.3 4-51.1 5-74.5 7-9有轻微活性 0.3 2-31.1 3-44.5 4-5实质上无活性 0.3 01.1 0-34.5 1-3测定了化合物1-3，11，13，15-18和37的出土前活性。化合物1对黄色狐尾草具有较高活性，对大米和欧龙牙草具有活性;对牵牛花具有轻微活性;对其它试验植物实质上无活性。
化合物2，3，11，13，15-18和37对黄色狐尾草具有较高活性，对其它试验植物实质上无活性。
测定了化合物1-37，39-41，44，49-51，54，56，57，59-63，69，71，72，74和76的出土后活性。
对于黄色狐尾草，化合物1-4，9，12，15，19-26，28，29，32-36，39，44，69和76具有很高活性;化合物5-6，10，17，18，37，40，50，51和72具有较高活性;化合物7，11，13，14，16，27，30，49，63和71具有活性;化合物8和31具有轻微活性。
对于欧龙牙草，化合物1-6，9，11，12，15，17，18，20-23，27，28，32，33，35，51和72具有很高活性;化合物16，19，34，36，37，39，44，50，69和76具有较高活性;化合物13，21，25，26，29，30，40，49，54，56，57，71和72具有活性;化合物7，10，14，24，61和63有轻微活性;化合物8，10和31实质上无活性。
对于牵牛花，化合物2，3，4，6，12，32和36具有很高活性;化合物9，17，28，29，34和37具有较高活性;化合物5，10，15，16，18，20，25，33，39，44，49，50，54，56，57，69和76具有活性;化合物1，7，11，13，14，19，24，50，51，61和63具有轻微活性;化合物7，8，22和26实质上无活性。
对于茄属植物，化合物9具有较高活性;化合物3-6，12，13，15-18，20，33，49，50，54和56具有活性;化合物1，2，7，11，14，19，21-26，28，30，32，51和57具有轻微活性;化合物8，10，27，31，32，38，40和51实质上无活性。
对于猪草，化合物21具有活性;化合物19，22，23，26，30，39和62具有轻微活性。
对于野生芥末，化合物50具有较高活性;化合物20，33，49，51和56具有活性。
对于丝绒叶，化合物50和54具有活性;化合物22，30，36和72具有轻微活性。
对于所有的其它植物品种，全部化合物实质上均无活性。
胺盐实际上具有与化合物1相同的活性。
当化合物1在出土后施用时，对蟹形草和田中刺果植物(Cenchrus incertus)具有较高活性。
权利要求
1.能够在施用地控制有害植物生长的方法，该方法包括在施用地使用有效剂量的具有分子式Ⅰ的化合物 其中，m为0或1，n为0或1，(附加条件是m和n中至少有一个为0)，p为0，1或2，(附加条件是当p为2时，y中的一个是甲基或乙基)，x为-NH2，-NHNH2，-NHOH和-O-R基团中的一个，其中R为(a)氢；(b)含1-10个碳原子的烷基；(c)被一个氰基，烷酰基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基，一和二烷基氨基羰基，苄基氧代羰基，烷基硫代羰基，含2-4个碳原子的烯基和炔基，含3-6个碳原子的环烷基，环氧乙基，二烷氧基膦基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二噁基，二噁茂基，吡啶基，吡啶基-N-氧化物或苯基(可以是被取代的，或可未被取代)所取代的含1-10个碳原子的烷基；(d)被1至3个囟原子(溴、氯、氟)取代的含2-10个碳原子的烷基；一个烷基硫，烷基酰氧，一或二烷基氨基或分子式为-(-O-R1-)n-O-R2的基团(其中R1为含1-4个碳原子的烯基，R2为氢或含1-6个碳原子的烷基，n为1，2，3或4)或1至4个羟基和烷氧基，附加条件是在这个取代基烷基基团中，与指定的氧原子相连的碳原子是未被取代的-(-CH2-)；(e)含3-6个碳原子的环烷基；(f)苯基(可以是被取代的，或可未被取代的)；(g)吡啶基；(h)含有1-2个仅与碳原子相连接的氧原子的五节或六节杂环基；y为(a)含1-10个碳原子的烷基；(b)被一个氟、氰基、羧基、含2-4个碳原子的烯基，苄基，烷氧基羰基，烷基硫，烷基亚磺酰基，烷氧基和苯氧基所取代的含1-10个碳原子的烷基；以及R为氢或X为-NHOH的这些化合物的盐类。
2.按照权利要求
1所述的方法，其中X代表分子式为-O-R的基团，R的定义与权利要求
1相同。
3.按照权利要求
1或2所述的方法，其中R代表氢原子或取代的或未被取代的烷基。
4.按照前述任意一条权利要求
所述的方法，其中P为1或2，取代基Y与8号位置的碳原子相连。
5.按照前述权利要求
的定义，含有分子式Ⅰ化合物的除草组合物至少应含有二种载体，其中至少有一种是表面活性剂。
6.除草组合物的制备方法，包括将权利要求
1至4所定义的分子式Ⅰ化合物与至少一种载体混合。
7.按照前述任意一项权利要求
所述的方法，其中当前面定义的分子式Ⅰ化合物中的P和m均为0，X为-OR时，R不是氢，乙基或二(C1-2烷基)氨基-C1-2烷基。
8.按照权利要求
1至4和7所述的分子式Ⅰ化合物的制备方法，它包括用浓硫酸处理相应的(4-三氯甲基)肉啉，生成具有分子式Ⅰ的(4-羧酸)肉啉;当需要生成化合物Ⅰ的酯时，则将上述的羧转化成酯;当需要使具有分子式Ⅰ的化合物中的X是-NHNH2基团时，则用肼处理上述的酸;当需要使具有分子式Ⅰ的化合物中的X是-NHOH基团时，则用羟胺处理上述的酯;当需要使具有分子式Ⅰ的化合物中的X是-NH2基时，则用羟胺处理4-腈肉啉化合物以及将制得的化合物转化成它们的盐或N-氧化物或其它的具有分子式Ⅰ的化合物。
9.按照权利要求
8所述的方法，其中每一摩尔(4-三氯甲基)肉啉化合物至少使用三摩尔浓硫酸。
10.按照权利要求
8或9所述的方法，其中(4-三氯甲基)肉啉化合物可以用超过化学计量的溶于作为潜溶剂的液相(主要包括水和极性水混溶性有机液体)中的次氯酸钠水溶液处理相应的4-甲基肉啉的方法至取，液体介质的PH值为12至13.5，按液相重量计，次氯酸钠的浓度为约8%(重量)至约15%(重量)。
11.按照权利要求
8所述的方法生产权利要求
1至4和7定义的分子式Ⅰ化合物。
12.权利要求
1至4定义的分子式Ⅰ化合物抑制杂草生长的使用方法。
13.具有分子式(Ⅱ)的化合物 其中，Y和P的定义与权利要求
1至4和7相同。
专利摘要
选择合适的任意取代的肉啉-4-羧酸及其酯类，氨基、异羟肟酸和酰肼类衍生物以及这些化合物的盐类和N-氧化物可以控制有害植物的生长。本发明还包括含有这些化合物的组合物，这些化合物和组合物的制备方法以及某些新的化合物。
文档编号C07F9/6509GK86105084SQ86105084
公开日1987年4月29日 申请日期1986年8月13日
发明者威廉姆·温·约翰, 萨穆尔·巴尼·索洛威, 赫伯特·伊斯特里彻尔, 米克·苏普安, 鲁希安·拉杜·丹尼斯 申请人:国际壳牌研究有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan