一种盐酸阿扎司琼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及一种盐酸阿扎司琼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸阿扎司琼，别名N-(l-氮杂双环2. 2. 2辛-8-基）-6-氯-4-甲基-3-氧 代-3, 4-二-2H-1，4-苯并恶嗪-8-甲酰胺盐酸盐，CASNo. : 123040-16-4;分子式： C17H2tlClN3O3 ?HCl，结构式为：
[0003]
【主权项】
1. 一种盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于它包括以下步骤： A,水解反应 首先，将碱溶于水中制备碱溶液，然后按有机溶剂与水的体积比为1 :1?1 :3加入 有机溶剂，搅拌均匀后降温至20?25 °C ;接着加入6-氯-4-甲基-3-氧代-3, 4-二 氢-2H-1，4-苯并嗪-8-羧酸甲酯，以使其与碱的物质的量之比为1 :2?1 :5 ;搅拌一段时 间至反应结束后，冷却，并用稀盐酸调至pH值为1?2,最后过滤、干燥，得到6-氯-4-甲 基-3, 4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸； B，硫醋反应 将步骤A得到的6-氯-4-甲基-3, 4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸与亚 磷酸三乙酯、2, 2' -二硫二苯并噻唑按物质的量之比为1 :1?1. 5 :1?1. 5混合后加入到 干燥反应瓶中，然后加入有机溶剂80?120ml，室温搅拌1?3h后，降温至20°C以下，接着 滴加含三乙胺的有机溶剂10?20ml，室温反应2?3h，得到中间体，备用； C，缩合反应 首先将3-氨基奎宁环盐酸盐、碱和水混合，冷却至温度为0?20°C后，搅拌20min ;然 后，按3-氨基奎宁环盐酸盐与6-氯-4-甲基-3, 4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧 酸的物质的量之比I. 1 :1?1. 3 :1加入步骤B得到的中间体；然后室温反应12?16h后， 加入盐酸调节PH值为2?3,接着去除有机溶剂，乙酸乙酯萃取3次，收集水相，水相用碳酸 钾调节PH值为8?9后，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥，通入盐酸气体，搅拌析 出固体，抽滤，滤饼重结晶，得到所述的盐酸阿扎司琼。
2. 根据权利要求1所述的盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于它包括以下步骤： A,水解反应 首先，将碱溶于水中制备碱溶液，然后按有机溶剂与水的体积比为I :1. 5加入有机溶 齐U，揽祥均勻后降温至20?25°C;接着加入6_氣_4_甲基_3_氧代_3, 4_二氧-2H-1, 4_苯 并嗪-8-羧酸甲酯，以使其与碱溶液物质的量之比为1 :3 ;搅拌一段时间至反应结束后，冷 却，并用稀盐酸调至PH值为1?2,最后过滤、干燥，得到6-氯-4-甲基-3, 4-二氢-3-氧 代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸； B，硫醋反应 将步骤A得到的6-氯-4-甲基-3, 4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸与亚 磷酸三乙酯、2, 2' -二硫二苯并噻唑按物质的量之比为I :1. 2 :1. 2混合后加入到干燥反应 瓶中，然后加入有机溶剂100ml，室温搅拌Ih后，降温至20°C以下，接着滴加含三乙胺的有 机溶剂20ml，室温反应2?3h，得到中间体，备用； C，缩合反应 首先将3-氨基奎宁环盐酸盐、碱和水混合，冷却至温度为0?20°C后，搅拌20min ;然 后，按3-氨基奎宁环盐酸盐与6-氯-4-甲基-3, 4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧 酸的物质的量之比1. 2 :1加入步骤B得到的中间体；然后室温反应12h后，加入盐酸调节pH 值为2?3,接着去除有机溶剂，乙酸乙酯萃取3次，收集水相，水相用碳酸钾调节pH值为 8?9后，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥，通入盐酸气体，搅拌析出固体，抽滤，滤 饼重结晶，得到所述的盐酸阿扎司琼。
3. 根据权利要求1或2所述的盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于在步骤A和步骤 C中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
4. 根据权利要求1或2所述的盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于在步骤A中，所述 有机溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃或1，4-二氧六环。
5. 根据权利要求1或2所述的盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于在步骤A中，所述 搅拌一段时间为2?3h。
6. 根据权利要求1或2所述的盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于在步骤A中，所述 冷却是冷却至l〇°C以下。
7. 根据权利要求1或2所述的盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于在步骤B和在步 骤C中，所述有机溶剂选自氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃或1，4-二氧六环。
8. 根据权利要求1或2所述的盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于在步骤B中，所述 含三乙胺的有机溶剂中三乙胺的体积分数为43%。
9. 根据权利要求1或2所述的盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于在步骤C中，所述 去除有机溶剂的方法是减压浓缩去除有机溶剂。
10. 根据权利要求1或2所述的盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于在步骤C中，所 述重结晶的方式为加入乙醇和水重结晶。
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸阿扎司琼的制备方法。以6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-8-羧酸甲酯为起始物料经水解制得羧酸，再与2,2ˊ-二硫二苯并噻唑在三乙胺和亚磷酸三乙酯的作用下进行缩合，得羧酸-2-苯并噻唑硫酯的活化酯，无需分离，直接与3-氨基奎宁环碱性水溶液缩合、成盐制得盐酸阿扎司琼，避免了多步反应和对环境的污染，反应条件温和，收率较高，适合工业化。
【IPC分类】C07D453-02
【公开号】CN104557907
【申请号】CN201510031529
【发明人】李元波, 谢义鹏, 曹康平, 王强, 伍普华, 王颖, 周芯宇
【申请人】扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月21日