新型含喹唑啉硫醚的查尔酮类衍生物的制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有抗植物病毒作用的新型含喹唑啉硫醚的查尔酮类衍生物及其制 备方法。
【背景技术】
[0002] 植物病毒病泛滥成灾、防控难度大，被称为植物"癌症"。由于其作用机制不明确， 无有效的防控技术和高效的抗病毒药剂，近年来植物病毒病的发生面积不断扩大，严重降 低作物产量和影响作物品质。据统计，每年由于植物病毒病的危害，全世界的粮食作物损失 达600亿美元。针对植物病毒病发生面积不断扩大且经济损失巨大，缺乏绿色、高效的防治 药剂的现状，筛选绿色、高效和低残留抗病毒化合物越来越显示其重要性。
[0003] 查耳酮最早是从中药红花中分离得到，其广泛存在于蔬菜、香料、茶叶和大豆中。 研宄表明，查耳酮具有良好的抑菌、杀虫和抗病毒活性，尤其对番茄环斑病毒（ToRSV)和烟 草花叶病毒（TMV)表现出较好的生物活性。
[0004] 1997年，Onyilagha等（Onyilagha，J.C. ;Malhotra，B. ;Elder,M. ;French, C.J. ;Towers,G.N.Comparativestudiesofinhibitoryactivitiesofchalcones ontomatoringspotvirus(ToRSV) [J].Can.J.PlantPathol.1997, 19(2), 133-137.)合成了多酚羟基查耳酮类化合物，并采用半叶枯斑法测定这一类化合物抗番茄 环斑病毒（ToRSV)的钝化活性。实验结果表明，在药剂浓度为5 #g/mL时，此类化合物抗 ToRSV钝化活性为37%-69%，表现出较好的抗ToRSV活性。
[0005] 2013年，〇11等（〇11，6.;他11，工]\1;1(〇叩，15. ;21^〇，评.；￥&叩，扎￥.; Yang,G.Y. ;Gao,X.M. ;Hu,Q.F.ChalconesfromtheFlowersofRosaRugosa andTheirAnti-tobaccoMosaicVirusActivities[J].B.Kor.Chem.Soc.2013, 34, 1263-1265.)从云南省玉溪市的玫瑰（蔷薇属植物）中分离出6个查耳酮类化合物，并对 这6个化合物进行了抗TMV生物活性测试。实验结果表明，在药剂浓度为0.02 时，此 类化合物抗TMV活性为22. 2 %-25. 8 %，表现出一定的抗TMV活性。
[0006] 2014年，宋宝安等（宋宝安，谢瑛，胡德禹，薛伟，吴芳，万治华，李向阳， 杜显丽.含喹唑啉基查耳酮类衍生物制备方法和应用[P]. 2014，CN103755646A.)合 成了一系列手性含喹唑啉基查耳酮类衍生物，并对其进行了抗TMV活性测试。实验结果表 明，在药剂浓度为500 #g/mL时，抗TMV治疗活性在57. 74%-64. 33%，保护活性分别为64. 09 %-65. 16 %，表现出较好的抗TMV活性。
[0007] 喹唑啉酮是一类含氮稠环类化合物，作为药理活性分子的关键单元，同样具有优 良的生物活性，在医药方面，其具有抗癌、抗疟和抗肿瘤活性；在农药方面，喹唑啉酮具有抗 烟草花叶病毒（TMV)和黄瓜花叶病毒（CMV)的活性。
[0008] 1991年，Leistner等（Leistner，S.;Siegling，A.;Strohscheidt，T.; Droessler,K. ;Faust,G.Preparationof3- (alkylthioalkyl)-2, 4-diox〇-l, 2, 3, 4-tetrahydroquinazolines[P]? 1991,如)合成了一系列喹挫啉酮衍生物，并对 其进行了抗马铃薯X病毒（PVX)生物活性测试。实验结果表明，在药剂浓度为1.0mM时， 3_(2_巯基乙基）喹唑啉-2, 4-二酮能有效的抑制PVX的复制，表现出较好的抗RVX活性。
[0009] 1996年，黄润秋等（黄润秋，李慧英，马军安，邱德文.4-肟醚基喹唑啉类化 合物的合成及其抗植物病毒TMV活性[J].痛攀学授论学学廣，1996，17，571-574.)以 4-氯喹唑啉与取代芳香肟为原料，在碱存在的条件下亲核取代合成了一系列新型肪醚基喹 唑啉类化合物，并对其进行了抗TMV生物活性测试。实验结果表明，在药剂浓度为0. 3mM 时，抗TMV活性最高可达65%，高于商品药剂2，4-二氧六氢-1，3，5-三嗪（45%)。
[0010] 1999年，刘昕等（刘昕，黄润秋，李慧英，杨昭.0-(4-喹唑啉）羟肟酸硫代 酯（酰胺）类化合物的合成及生物活性[J] ?座滞众学，1999，16，23-26.)设计合成 了一系列〇_(4_喹唑啉）羟肟酸硫代酯（酰胺）类化合物，并采用半叶枯斑法对其进行了 抗TMV生物活性测试。实验结果表明，在药剂浓度为500 #g/mL时，部分化合物抗TMV活 性在50%-60%超过商品化对照药剂DHT(45%)，表现出较好的抗TMV活性。
[0011] 2008年，高兴文等（高兴文，蔡学建，严凯，高丽丽，王和英，陈卓，宋宝 安.4-(3H)_喹唑啉酮类SchifT碱的合成与抗烟草花叶病毒活性[J].存极众：#，2008， 28，1785-1791.)采用邻氨基苯甲酸经醋酐酰化闭环，得到2-甲基苯并噁嗪-4-酮，在水合 肼中回流合成2-甲基-3-氨基-4 (3H)-喹唑啉酮，再在无水乙醇中与芳醛反应得4 (3H)-喹 唑啉酮类SchifT碱化合物。通过采用半叶枯斑法对这一系列化合进行了抗TMV生物活性 测试。实验结果表明，在药剂浓度为500 #g/mL时，部分化合物抗TMV活性为49. 7 %-51.5 %，与宁南霉素（51.2%)相当。
[0012] 2013 年，罗会等（Luo,H. ;Liu,J.J. ;Jin,L.H. ;Hu,D.Y. ;Chen,Z.; Yang,S. ;ffu,J. ;Song,B.A.Synthesisandantiviralbioactivityofnovel{IE, AE)-l-aryl-5-(2-(quinazolin-4-yloxy)phenyl)-1, 4-pentadien-3-〇nederivatives [J].及/r.JifetZG^ot.2013, 6, 662-669.)以姜黄素为先导化合物，设计合成了一系列 含喹唑啉的1，4-戊二烯-3-酮类化合物，并对该系列化合物进行抗TMV活性测试。实验结 果表明，在药剂浓度为500 #g/mL时，部分化合物表现出较好的保护活性，高于对照药剂宁 南霉素。
[0013] 2014 年，马娟等（Ma，J. ;Li,P. ;Li,X.Y. ;Shi,Q.C. ;Wan,Z.H.; Hu,D.Y. ;Jin,L.H. ;Song,B.A.SynthesisandAntiviralBioactivityof Novel3-((2-((IE, 4E)-3-〇x〇-5-arylpenta-l, 4-dien-l-yl)phenoxy)methyl)-4 (3 功-quinazolinoneDerivatives[J].J 2014, 62，8928-8934.)设 计合成了一系列含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类衍生物，并对该系列化合物进行了抗TMV活性测试。实验结果表明，在药剂浓度为500 #g/mL时，部分化合物抗TMV的治疗活性为 63. 5%-66. 4%，略高于对照药剂宁南霉素（58. 4%)。
[0014] 硫原子具有较好的亲脂性，在农药的应用广泛，如代森锌、代森锰、福美铁、福美锌 等都属于有机硫农药，这些杀菌剂高效、低毒、对植物安全，对环境的危害也小，在抗植物病 毒病研宄方面也具有广泛的应用。
[0015] 2006年，Zhao等（Zhao,W.G. ;Wang,J.G. ;Li,Z.M. ;Zhao,Y.Synthesis andantiviralactivityagainsttobaccomosaicvirusAnd3D-QSARofa-substitu ted-1, 2, 3-thiadiazoleacetamides[J].Bioorg.Med.Chem.Lett.2006, 16, 6107 - 6111.)合成了一系列a-硫醚取代-1，2, 3-噻二唑亚胺类衍生物，并对这一系列化合物进 行了抗TMV生物活性测试。实验结果表明，在药剂浓度为500 #g/mL时，部分化合物抗TMV 表现出一定的抗病毒活性。其中硫醚氧化为砜后，抗TMV活性明显高于对照药剂病毒A的 活性。
[0016] 2006年，薛伟等（薛伟，宋宝安，汪华，何伟，杨松，金林红，胡德禹，刘 刚，卢平.2-[5-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）_1，3, 4-噻二唑-2-基硫代]-1-(2, 3, 4-三甲氧 基）苯乙酮肟醚合成与抗烟草花叶病毒活性研宄[J].存极众：#，2006，26，702-706.) 合成了一系列1，3, 4-噻二唑硫醚类化合物，并采用半叶枯斑法测定了此类化合物抗TMV 生物活性。实验结果表明，在药剂浓度为500 #g/mL时，部分化合物抗TMV治疗活性为 41. 1%-51. 3%，略高于宁南霉素（40. 9%)。
[0017] 2008 年，Ouyang等（Ouyang,G.P. ;Chen.Z. ;Cai,X.J. ;Song,B.A.; Bhadury,P.S. ;YangS. ;Jin,LH. ;Xue，W. ;Hu,D.Y. ;Zeng，S.Synthesisand antiviralactivityofnovelpyrazolederivativescontainingoximeestersgroup [J].汾?如rgifedA讀.2008，16，9699-9707.)设计合成了一系列5-取代硫醚-1-取 代基-3-甲基吡唑脂衍生物，并对其进行了抗TMV生物活性测试。实验结果表明，在药剂浓 度为500 #g/mL时，8个化合物的治疗活性均大于40. 0%，表现出较好的治疗活性。
[0018] 2008 年，Long等（Long，N. ;Cai，X.J. ;Song，B.A. ;Yang，S. ;Chen，Z. SynthesisandAntiviralActivitiesofCyanoacrylateDerivativesContainingan r-AminophosphonateMoiety[J].J 2008，56，5242 - 5246.)设计 合成了一系列含硫醚化合物，并对其进行了抗TMV生物活性测试。实验结果表明，在药剂浓 度为500 #g/mL时，部分化合物的保护活性接近于对照药剂宁南霉素；部分化合物的治疗 活性略高于对照药剂宁南霉素。
[0019] 2013年，Xu等（Xu,W.M. ;Li,S.Z. ;He,M. ;Yang,S. ;Li,X.Y. ;Li,P. Synthesisandbioactivitiesofnovelthioether/sulfonederivativescontaining1