38-1145)模型中降低肺高血压。在小鼠肺高血压模型中使用HMR 1766 获得类似结果（N. Weissmann 等人，2009，Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol.，297， L658-665)〇
[0016] sGC的活化可治疗慢性肾病。BAY 58-2667及HMR 1766二者皆在大鼠肾病的次全 肾切除术模型中改良肾功能及结构（P. Kalk等人，2006, Brit. J. Pharmacol.，148,853-859 及 Κ· Benz 等人，2007, Kidney Blood Press. Res·，30, 224-233)。通过在利用 NOS 抑制剂 处理的高血压肾素转基因大鼠（TG(mRen2)27大鼠）中用BAY 58-2667治疗可改良肾功能 及存活（J.-P.Stasch 等人，2006, J. Clin. Invest.，116,2552-2561)。BAY 41-2272 治疗 在大鼠中由单侧肾切除术及抗thyl抗体治疗诱导的慢性肾病模型中保留肾功能及结构 (Y.Wang等人，2005，Kidney Intl.，68,47-61)。由过量血液凝块造成的疾病可利用sGC活 化剂来治疗。使用BAY 58-2667活化sGC能够抑制由各种活体外刺激诱导的血小板聚集。 另外，此化合物抑制小鼠体内血栓形成并延长出血时间（J.-P.Stasch等人，2002, Brit. J. Pharmacol.，136,773-783)。在使用HMR 1766的另一研宄中，在链佐霉素治疗的大鼠 中体内血小板活化受到抑制（A. Schafer 等人，2006，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.， 2006,26,2813-2818)。
[0017] sGC活化亦可有益于泌尿科病症的治疗（W0/08138483)。此可通过使用TOE5抑 制剂伐地那非（vardenafil)的临床研宄来支持（C. Stief等人，2008, Eur. Urol.，53， 1236-1244)。可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂BAY 41-8543能够抑制患者试样中的前列腺、尿 道及膀胱平滑肌肉细胞增殖（B. Fibbi等人，2010, J. Sex. Med.，7, 59-69)，由此提供进一步 证据来支持sGC活化剂治疗泌尿科病症的实用性。
[0018] 上述研宄提供证据证明可使用sGC活化剂来治疗心血管疾病，包括高血压、动脉 粥样硬化、外周动脉疾病、再狭窄、中风、心脏衰竭、冠状血管痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌 注损伤、血栓栓塞性肺高血压、肺动脉高血压、稳定及不稳定性心绞痛、血栓栓塞性病症。另 外，sGC活化剂可治疗肾病、糖尿病、纤维变性病症（包括肝、肾及肺的纤维变性病症）、泌尿 科病症（包括膀胱过动症、良性前列腺增生及勃起障碍）及神经病症（包括阿尔茨海默氏 病、帕金森氏病以及神经性疼痛）。利用sGC活化剂的治疗亦可在例如牛皮癣、多发性硬化、 关节炎、哮喘及慢性阻塞性肺病等炎性病症中提供益处。
[0019] 发明概述
[0020] 本发明提供活化或加强sGC且因此可用于治疗可因 sGC活化或加强而减轻的各种 疾病及病症（包括心血管疾病、炎性疾病及肾病）的新颖化合物。本发明亦涉及包含所述 化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗各种疾病及病症的方法、制备所述化合物的方 法及可用于所述方法中的中间体。
[0021] 在另一方面中，本发明提供可溶性鸟苷酸环化酶活化剂，其溶解性质与可接受的 药物动力学性质相一致。如本领域所公知，溶解性较差的化合物可遭受较差的人类暴露。预 计本发明化合物可具有与成为适宜药物相一致的暴露性质。
[0022] 在另一方面中，本发明提供化合物，其代谢稳定性性质与可接受的药物动力学性 质相一致。如本领域所公知，具有较差代谢稳定性的化合物不易于达成合意的治疗水平。预 计本发明化合物可具有与成为适宜药物相一致的代谢稳定性性质。
[0023] 发明详述
[0024] 在一个实施方案中，提供下式I的化合物
[0025]
[0026] 其中：
【主权项】
1. 一种式I化合物，
其中： A为含有一个氮及任选一个氧的5至7元饱和杂环基团，其中该杂环基团的一个碳任选 经一或两个选自Ci_3烷基及氧代基的基团取代； R1为任选经甲氧基取代的Ch烷基； R2选自H、F、Cl、C卜3烷基、-CN、-OMe及-CF3; R3选自H及-CH3; R4选自H、F、-CH3&-〇Me; R5选自H、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、F及-OMe; R6连接至A上的氮且选自H、烷基、_(CH2)nC3_6环烷基、-C^C^烷基、_(CH2)n杂 环基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-SO2芳基、SO2(^_6烷基，其中该C^烷基、-(CH2) n杂环 基、-(CH2)n环烷基、-(CH2)n芳基及-(CH2)n杂芳基任选经一至四个独立地选自C卜3烷基、卤 素、k烷氧基、-CF3、-0H、氧代基、-(CH2)nCKCHUH及-S02CH3的基团取代； R7选自H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、F及-CN;n为0、1或2 或其盐。
2. 如权利要求1的化合物，其中： A为含有一个氮的5至7元饱和杂环基团，其中该杂环基团的一个碳任选经一或两个Cm烷基取代； R1为Ci_3烷基； R2选自H、F、Cl、C卜3烷基、-CN、-OMe及-CF3; R3选自H及-CH3; R4选自H及F; R5选自H、C1 及-CH3; R6连接至A上的氮且选自H、C卜6烷基、-(CH2)nC3_6环烷基、-C(0)C卜6烷基、-(CH2) n杂环 基、-(CH2)n芳基及-(CH2)n杂芳基，其中该C^烷基、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n环烷基、-(CH2) n芳基及_(CH2)n杂芳基任选经一至四个独立地选自C烷基、卤素、C烷氧基、-CF3、-OH及-S02CH3的基团取代； R7为H; 且 n为0、1或2 ; 或其盐。
3. 如权利要求1或2的化合物，其中： R1为甲基、乙基或异丙基；且 该基团
及 ； 或其盐。
4. 如权利要求1-3中任一项的化合物，其中： R2选自-CH3、F、C1及气以且 R6选自H、C^烷基、-(CH2)nC3_6环烷基、-C(0)C^烷基及-(CH2)n杂环基，其中该C^烷 基、_(CH2)n环烷基及_(CH2)n杂环基任选经一至四个独立地选自Ci_3烷基、卤素、Ci_3烷氧 基、-CF3、-0H及-S02CH3的基团取代； 或其盐。
5. 如权利要求1-4中任一项的化合物，其中R6中所提及的各杂环基选自氧杂环丁基、 四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-氧杂二环[3. 2. 0]庚基、[1，4]二嚼烧基、8-氧杂二环[3. 2. 1] 辛烷基、1-氧杂螺[4. 5]癸烷基及吡咯烷-2-酮； R6中所提及的各杂芳基选自咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑 基及4, 5, 6, 7-四氢苯并噻唑基； 且R6中所提及的各芳基为苯基； 或其盐。
6. 如权利要求1-5中任一项的化合物，其中： R6为-(CH2)n杂环基，其中各杂环基选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-氧杂 二环[3. 2. 0]庚基、[1，4]二噁烷基、8-氧杂二环[3. 2. 1]辛烷基及1-氧杂螺[4. 5]癸烷 基； 或其盐。
7. 如权利要求1-6中任一项的化合物，其中： R2为-CH3; R3为H; R4为H或-CH3; R5为H或-CH3; R7在R5的对位且为H、-CH3或-CH2CH3; 或其盐。
8. 如权利要求1-7中任一项的化合物，其中： 该基团
或其盐。
9. 如权利要求1-8中任一项的化合物，其中： R3为H;且 R4 为H; 或其盐。
10. 如权利要求1的化合物，其选自：
CN104619695A 权利要求书 14/35页
CN104619695A 个乂 不1j 安水十> 31/35 页
及其药学上可接受的盐。
11. 如权利要求10的化合物，其选自：化合物编号1、2、3、4、5、7、8、9、12、15、16、18、21、 27、28、30、31、35、36、39、41、42、44、45、46、47、48、57、59、62、68、77、78、79、80、82、83、84、 85、86、88、92、93及94,及其药学上可接受的盐。
12. 如权利要求10的化合物，其选自：化合物编号95、97、100、101、102、103、104、105、 106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、 125、126、127、128、129、130、131、132、136、137、139、140、141、142、145、146、152、153、154、 155、157、158、159、161、162、163、164、165、166、167、169、170、171、172、173、174、175、176、 177、178、179、180、181、184、185、186、187、188、189、191、193、194、195、196、197、198、199、 201、202、203、204、205、206、207、208、210、211、212、213、214、215、216、220、222、223、224、 225、227、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、246、 247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257，及其药学上可接受的盐。
13. -种药物组合物，其包含如权利要求1至12中任一项的化合物及药学上可接受的 赋形剂或载剂。
14. 一种治疗可通过sGC的活化或加强来减轻的疾病或病症的方法，该方法包括向有 此需要的患者给药治疗有效量的权利要求1至12中任一项的化合物。
15. 如权利要求14的方法，其中该疾病或病症选自心血管疾病、炎性疾病、肝纤维变性 病症、肾纤维变性病症、肺纤维变性病症及心脏纤维变性病症。
16. 如权利要求14的方法，其中该疾病选自肾病、膀胱过动症、良性前列腺增生、勃起 障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病及神经性疼痛。
17. 如权利要求14的方法，其中该疾病为糖尿病性肾病。
【专利摘要】本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7如本文中所定义。本发明亦涉及包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗各种疾病及病症的方法、制备所述化合物的方法及可用于所述方法中的中间体。
【IPC分类】A61P9-00, A61P3-00, C07D401-14, A61P25-00, A61P13-00, A61K31-4439
【公开号】CN104619695
【申请号】CN201380046266
【发明人】J·B·布伦尼曼, J·D·吉恩, M·D·洛, C·R·萨尔科, E·S·塔斯伯, Z·张
【申请人】勃林格殷格翰国际有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2013年9月3日
【公告号】CA2880494A1, EP2892891A1, US8906904, US20140073629, WO2014039434A1