一种痛风新化合物及制备方法、用途及其药物制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药学领域，具体涉及一种式I所示新化合物异羟肟酸lesinurad及 其制备方法及含有该新化合物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为高尿酸血症和 痛风药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 痛风是嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少而致的血尿酸水平升高，单钠尿酸盐晶 体在关节、软骨和肾脏等沉积所致的一种代谢性疾病。其主要表现为反复发作性关节红、 月中、热、痛与功能障碍，甚至关节畸形、肾石病及尿酸性肾病。而尿酸排泄减少或生成增多所 致的高尿酸血症是痛风的主要病因。
[0003] 近年来，痛风及高尿酸血症的患病率逐年上升。流行病学研宄表明，美国成年人痛 风患病率为3. 9%，全美有约830万痛风患者。在中国，成人高尿酸血症的患病率为8.4%， 且男性高于女性，分别为9. 9%、7. 0% ;城市居民明显高于农村居民，分别为14. 9%、6. 6% ; 人均国内生产总值（⑶P)水平较高的地区，高尿酸血症患病率也较高。
[0004] 高尿酸血症不仅是痛风的直接诱因，还与代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血 管疾病、慢性肾病等密切相关。
[0005]目前，用于抗高尿酸血症的药物主要有3大类：黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸盐阴 离子转运蛋白1 (URAT1)抑制剂和尿酸氧化酶。
[0006] 黄嘌呤氧化酶抑制剂是以黄嘌呤氧化酶作为靶点，通过抑制其作用减少尿酸生 成，从而有效降低血尿酸水平。其临床代表药物为别嘌呤醇、非布索坦及托匹司他。
[0007] 尿酸氧化酶是一种可以直接将尿酸氧化并分解为可溶性的尿囊素的氧化酶，存在 于多数哺乳动物体内，但不存在人类体内。尿囊素是一种惰性和水溶性嘌呤代谢物，易于排 泄，主要经肾脏排泄。由于人体内缺乏尿酸氧化酶，并不能像哺乳动物那样迅速氧化消除尿 酸。因而，通过引入外源性尿酸氧化酶可降低体内的血尿酸水平。研宄显示，尿酸氧化酶能 够加速痛风石的溶解，可用于治疗其他降尿酸治疗无效或禁忌的痛风患者。临床代表药物 有拉布立酶、培戈洛酶等。
[0008]URAT1是一个重要的肾脏尿酸盐转运体，主要位于肾皮质近曲小管的上皮细胞刷 状缘，主要参与尿酸在肾近曲小管的重吸收。URAT1基因突变将导致低尿酸血症，而URAT1 基因敲除小鼠也表现出尿酸排除增加和低尿酸血症，提示URAT1是肾脏尿酸代谢的重要 转运蛋白。URAT1抑制剂通过抑制肾脏URAT1对尿酸重吸收作用，增加尿酸排泄，控制血 尿酸水平的效果显著。临床在用的代表药物为苯溴马隆及丙磺舒，二者药物在国外由于副 作用已经被拒绝使用，但在国内运用比较普遍。
[0009]lesinurad(RDEA-594)是一种新型URAT-1抑制剂，是化合物RDEA-806的代谢 产物，由Ardea公司研发。阿斯利康公司于2012年耗资12.6亿美元收购Ardea公司 获得了该药。阿斯利康公司同时还开发了lesinurad与别嘌呤醇的复方制剂，目前也已进 入III期临床研宄。lesinurad单用或联合黄嗓呤氧化酶抑制剂均可有效降低血尿酸浓 度，并可用于治疗别嘌呤醇不耐受患者或疗效不佳的患者，联合用药时甚至可使应答率提 高到90%。研宄显示，别嘌呤醇疗效不佳患者，采用别嘌呤醇+lesinurad的疗效优于别嘌 呤醇+非布司他，应答率可分别达到86%、41%。
[0010] Lesinuard的基本情况如下： 通用名：lesinuard。
[0011]别名：RDEA594。
[0012] 化学名：2-[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基）-纽-1，2,4-三氮唑-3-硫烷基]醋酸 钠。
[0013]CAS：878672-00-5〇
[0014]分子式：C17H14BrN302S。
[0015] 相对分子质量：404. 28。
[0016]原研公司：Ardea Biosciences〇 [0017] 结构式：
【主权项】
1. 一种新化合物异轻M亏酸lesinurad，化学名称为2-[5_溴-4-(4-环丙基-1-萘 基）-4H-1，2, 4-三氮唑-3-硫烷基]-N-羟基乙酰胺，其结构式如式I所示：
2. 根据权利要求1所述的一种新化合物异轻聘酸Iesinurad的制备方法，其特征在 于： 技术路线如下：
3. 根据权利要求2所述的新化合物异轻聘酸Iesinurad的制备方法，其特征在于：步 骤4合成4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯采用二硫化碳-有机碱-磺酰氯分解法体系，其中 所述有机碱为二乙烯二胺、4-吡啶基吡啶或三乙胺，特别优选二乙烯二胺；所述的磺酰氯 为甲磺酰氯或甲苯磺酰氯，特别优选甲苯磺酰氯。
4. 根据权利要求2所述的一种新化合物异轻聘酸Iesinurad的制备方法，其特征在于： 步骤9合成新化合物异羟肟酸Iesinurad采用相转移催化法。
5. 根据权利要求4所述的一种新化合物异轻聘酸Iesinurad的制备方法，其特征在于： 所述的催化剂选用四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、18-冠醚、聚乙二醇4000,优选四丁 基氯化铵；按摩尔比，Iesinurad甲酯：盐酸羟胺：质量浓度为25°/『42%水溶液：四丁基氯化 按为I:I. 1~1. 2:2. 5~3. 5: 0? 02~0? 1。
6. 根据权利要求4所述的一种新化合物异轻聘酸Iesinurad的制备方法，其特征在于： 反应温度为15~30°C。
7. 根据权利要求1所述的一种新化合物异羟肟酸Iesinurad在制备治疗高尿酸血症和 痛风药物中的用途。
8. 根据权利要求1所述的一种新化合物异羟肟酸Iesinurad在制备治疗痛风性关节炎 药物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及式I所示的一种新化合物羟肟lesinurad、其制备方法以及含有该新化合物的药物组合物、制剂及其在制备药物中的应用。该新化合物的制备方法，将lesinurad甲酯在盐酸羟胺的作用下发生反应而得。本发明方法具有原料易得，反应条件温和，操作简单，产品收率及纯度高。本发明的新化合物对高尿酸血症、痛风、关节炎及痛风性关节炎有针对性的治疗作用，且具有高效、低毒、高的代谢稳定性的特点，具广阔的应用前景。
【IPC分类】A61P19-06, A61K31-4196, C07D249-12
【公开号】CN104710374
【申请号】CN201510173070
【发明人】徐奎, 刘经星, 曽飞
【申请人】安徽省逸欣铭医药科技有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年4月14日