结构的（S) -I- (4- ((2- (2-氨基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-吗啉代噻吩 并[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）哌嗪-1-基）-2-羟基丙-1-酮I
和其立体异构体、几何异构体、互变异构体以及药用盐的方法，其包括： (a) 将2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3, 2-d]嘧啶-6-甲醛IV和（S)-2-羟基-1-(哌 嗪-1-基）丙-1-酮6的盐与还原剂反应得到（S)-1-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩 并[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）哌嗪-1-基）-2-羟基丙-1-酮II
(b) 将II、钯催化剂和具有以下结构的2-氨基嘧啶-5-基硼酸III反应得到I
2. 权利要求1的方法，其中（S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基）丙-1-酮6的盐为草酸盐。
3. 权利要求2的方法，其中（S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基）丙-1-酮的草酸盐通过以 下方法制备，所述方法包括将（S)-2-羟基丙酸乙酯与哌嗪反应，然后与草酸反应。
4. 权利要求2的方法，其中具有以下结构的（S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基）丙-1-酮 的草酸盐V
通过以下方法制备，所述方法包括： (a)将（S)-2-羟基丙酸乙酯7与1-苄基哌嗪反应得到具有以下结构的（S)-l-(4-苄 基哌嗪-1-基）-2-羟基丙-1-酮8 :
(b) 将8用钯催化剂还原得到具有以下结构的（S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基）丙-1-酮 6 ：
(c) 将（S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基）丙-1-酮与草酸反应得到V。
5. 权利要求2的方法，其中（S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基）丙-1-酮的草酸盐V通过 以下方法制备，所述方法包括： (a) 将（S)-2-羟基丙酸（L-乳酸）1乙酰化得到（S)-2-乙酰氧基丙酸； (b) 将（S)-2-乙酰氧基丙酸与氯化试剂反应得到（S)-I-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯； (c) 将（S)-I-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯与1-苄基哌嗪反应得到（S)-1-(4-苄基哌 嗪-1-基）-1_氧代丙-2-基乙酸酯； (d) ⑶-1-(4-苄基哌嗪-1-基）-1-氧代丙-2-基乙酸酯的乙酸酯水解得到 (S) -1- (4-苄基哌嗪-1-基）-2-羟基丙-1-酮； (e) 将（S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基）-2-羟基丙-1-酮的苄基用钯催化剂还原除去得到 (S) -2-羟基-1-(哌嗪-1-基）丙-1-酮；和 (f) 将（S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基）丙-1-酮与草酸反应得到V。
6. 权利要求1-5任一项的方法，其中2-氨基嘧啶-5-基硼酸III通过以下方法制备， 所述方法包括： (a) 将5-溴嘧啶-2-胺与Boc保护试剂反应得到具有以下结构的5-溴嘧啶-2-基-二 氨基甲酸二叔丁酯10 :
(b) 将一个Boc基团碱水解得到具有以下结构的5-溴嘧啶-2-基氨基甲酸叔丁酯11 :
(C)将11用烷基锂试剂金属取代并用三烷基硼酸酯试剂硼化得到2-(叔丁氧基羰基氨 基）嘧啶-5-基硼酸12 ;和 (d)将12的Boc基团酸性脱保护得到III。
7. 权利要求1-5任一项的方法，其中2-氨基嘧啶-5-基硼酸III通过以下方法制备， 所述方法包括： (a) 将5-溴嘧啶-2-胺与双（三甲基硅烷基）氨基锂反应，然后与正丁基锂反应，然后 与三烷基硼酸酯试剂反应；和 (b) 用酸水溶液处理混合物得到III。
8. 权利要求1-7任一项的方法，其中2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-6-甲醛IV通过以下方法制备，所述方法包括将具有以下结构的4-(2-氯-7-甲基噻吩 并[3, 2-d]嘧啶-4-基）吗啉VI
与格氏试剂、烷基锂试剂和二甲基甲酰胺反应。
9. 权利要求1-8任一项的方法，其中2-氨基嘧啶-5-基硼酸III通过以下方法制备， 所述方法包括： (a) 将 4, 4, 4'，4'，5, 5, 5'，5' -八甲基-2, 2' -二（1，3, 2-二氧杂硼杂环戊烷）与 5-溴 嘧啶-2-基-二氨基甲酸二叔丁酯10在Buchwald钯催化条件下反应得到具有以下结构的 5- (4, 4, 5, 5-八甲基-1，3, 2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶-2-基二氨基甲酸二叔丁酯：
(b) 将Boc基团和频那醇基团酸水解得到III。
10. 权利要求8的方法，其中4-(2-氯-7-甲基噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基）吗啉VI 通过以下方法制备，所述方法包括将具有以下结构的2, 4-二氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧 啶VII 与吗啉反应。
11. 权利要求10的方法，其中2, 4-二氯-7-甲基噻吩并[3, 2-d]嘧啶VII通过以下方 法制备，所述方法包括将具有以下结构的7-甲基噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2, 4(1H，3H)-二酮 VIII 与磷酰氯反应。
12. 权利要求11的方法，其中7-甲基噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2, 4 (1H，3H)_二酮VIII通 过以下方法制备，所述方法包括将具有以下结构的3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯IX 与氰酸钾反应。
13. 权利要求1-12任一项的方法，其中钯催化剂选自PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、 PdCl2dppfCH2C12、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3) ]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)' [PdCl(Ph2PCH2PPh2) ]2、Cl2Pd[P(o-tol) 3] 2、Pd2 (dba)3/P(o_tol) 3、Pd2 (dba)/P(呋P南 基）3、Cl2Pd[P(呋P南基）3]2、Cl2Pd(PMePh2)2'Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、 Cl2Pd[P(2-C00H-Ph) (Ph)J2和Cl2Pd[P(4-C00H-Ph) (Ph)2] 2。
14. 权利要求1-13任一项的方法，其中还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、2-甲基吡啶硼 烧或5-乙基-2-甲基吡啶硼烧。
15. 权利要求1-14任一项的方法，其还包括在将II、钯催化剂和2-氨基嘧啶-5-基硼 酸III反应后将反应混合物通过活性炭过滤。
16. (S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基）丙-1-酮的草酸盐，其具有以下结构：
17. 如前所述的本发明。
【专利摘要】本发明公开了制备双重TOR/PI3K抑制剂GDC-0980和其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐的方法，该化合物命名为(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮，其具有以下结构：
【IPC分类】A61K31-519, C07D495-04
【公开号】CN104718212
【申请号】CN201380052049
【发明人】S·巴布, Z·程, F·戈赛林, P·希德伯, U·霍夫曼, T·汉弗莱斯, R·伦茨, Q·田, H·耶基玛
【申请人】霍夫曼-拉罗奇有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年10月9日
【公告号】CA2883513A1, EP2906566A1, US8895729, US20140100366, WO2014056955A1