5,5-杂芳族抗感染化合物的制作方法
【专利说明】5,5-杂芳族抗感染化合物
[0001] 相关申请
[0002] 本申请根据35U.S.C. § 119(e)要求2012年7月18日提交的美国临时专利申请 号61/672, 968的优先权，其通过引用并入本文。
[0003] 政府支持
[0004] 本发明在美国国立卫生研宄院授予的资助号ROlAI 054193的政府支持下进行。 美国政府具有本发明的某些权利。
[0005] 发明背景
[0006] 对抗由细菌结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis) (Mtb)引起的结核病 (TB)的战斗已经持续了千年。纵观历史，TB已经夺走了超过十亿人的生命，并且目前感染 了世界人口的三分之一。每年死亡310万，TB作为单一致病物是感染类疾病的头号杀手。 TB的传播受到二十世纪中期出现的几种化疗剂的显著影响。然而，自从二十世纪八十年代 以来，TB -直在增加。目前，每年增加800万新病例。
[0007] 在TB/HIV共感染病例的增加以及多药物抗性TB (MDR-TB，对一线药物异烟肼和利 福平具有抗性的菌株）和广泛药物抗性TB (XDR-TB，对异烟肼和利福平以及任何氟喹诺酮 和三种可注射的二线药物例如阿米卡星、卡那霉素或缠霉素的至少一种具有抗性的菌株） 的传播正在使事件恶化。比以往更迫切需要开发新的抗TB药物以对抗TB传播，特别是其 难以杀伤的多药抗性和潜伏形式。
[0008] 概述
[0009] 本发明提供了一系列5,5_杂芳族化合物、其合成、其组合物以及使用此类化合物 和组合物的方法。各个实施方案提供了杀伤和/或抑制细菌例如结核分枝杆菌和/或禽分 枝杆菌（Eavium)及其某些抗性菌株生长的方法。本发明还提供了治疗、预防和/或减轻 受试者中结核分枝杆菌和/或禽分枝杆菌感染的方法。
[0010] 因此，本发明提供了式（A)的化合物：
[0011]
[0012] 其中
【主权项】
1. 一种式⑷的化合物： 其中
X1 是CH、CR4或N; X2是S、S( = 0)、S( = 0) 2、〇12、〇11?1、0、順或顺4; Z是-C( = 0)NH-、-C( = 0)0-、-C( = 0)C( = 0)-、-CH2C( = 0)-、-C( = 0)CH2-或-NH-C( = 0)NH-; n是0至4 ; R1是烷基、环烷基、杂环、烷氧基、芳基、杂芳基、卤基或胺； R2是H、烷基、环烷基、杂环、烷氧基、芳基、杂芳基、卤基或胺； R3是烷基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环、芳基、芳氧基或杂芳基；并且 每个R4独立为烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基； 其中R1、R2、R3或R4的任何烷基、环烷基、杂环、芳基、芳氧基、杂芳基、烷氧基或胺任选 地被一至五个取代基取代； 或其药学上可接受的盐。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中R\R2、R3或R4的烷基、环烷基、杂环、芳基、芳氧 基、杂芳基、烷氧基或胺被一至五个（C1-C6)烷基、（C1-C6)烯烃、（C1-C6)炔烃、环氧化物、氧 代、烷基羧酸酯、烷氧基、甲醛、卤基、〇H、CN、勵2或SH基团取代。
3. 如权利要求2所述的化合物，其中n是1并且R3是苯基、吡啶基、B引噪基、二氢苯并 呋喃基或苯并[d]噁唑基。
4. 如权利要求2所述的化合物，其中n是1并且R3是被一、二或三个烷基、烷氧基、卤 基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基、苯氧基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪 基、哌啶基、咪唑基、二嗪基、三嗪基或吡咯烷基取代的苯基或吡啶基。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1是（C^C6)烷基、卤基或三氟甲基。
6. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2是（C1-C6)烷基或三氟甲基。
7. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X1是CH，X2是S，Z是-C( = 0) NH-或-C( = 0) 〇-，并且n是 1。
8. 如权利要求1所述的化合物，其中Z是-C( = 0)NH-，并且n是1-4。
9. 如权利要求1所述的化合物，其中Z是-C( = 0)0-，并且n是1-4。
10. 如权利要求1所述的化合物，其中Z是-C( = 0)C( = 0)-，并且n是1-4。
11. 如权利要求1所述的化合物，其中Z是-CH2C( = 0)-、-C( = 0)CH2-或-NH-C(= 0)NH-;并且n是 1-4。
12. 如权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基、三氟甲基、氯代或氟代。
13. 如权利要求1或12所述的化合物，其中R2是甲基、三氟甲基或乙基。
14. 如权利要求1所述的化合物，其中Z是-C( = 0)NH-，n是1-4,R1是甲基、三氟甲 基、氯代或氟代，并且R2是甲基、三氟甲基或乙基。
15.如权利要求8-13中任一项所述的化合物，其中R3是： (a)OP或NHR4;
其中每个Y独立为CH或N;R6是H、CF3、OCF3、卤基、二甲基砜、烷氧基、胺或腈；并且m是 1_4 ;
其中Y是CH或N;并且R7是杂环，其中所述杂环是任选取代的呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、 噁唑啉、噁二唑、噻二唑、噻唑、噻唑啉、三唑、吡啶、吡嗪、吡唑、二酮哌嗪、喹啉、异喹啉或噁 唑烧酮；
其中Y是CH或N;并且R8是CF3、OCF3、卤基、二甲基砜、腈或任选取代的烷氧基、胺、苯 基或杂环；并且m是0_3 ;
其中A是杂环，其中所述杂环是呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噁唑啉、噁二唑、噻二唑、噻唑、 噻唑啉、三唑、吡啶、吡嗪、二酮哌嗪、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑或噁唑烷 酮；R9是CF3、OCF3、卤基、二甲基砜、烷氧基、胺或腈；Y是CH或N;m是0-5 ;并且p是0-4 ;
其中B是杂环，其中所述杂环是哌嗪或哌啶；R9是CF3、0CF3、卤基、二甲基砜、烷氧基、胺 或腈；Y是CH或N;并且m是0-4 ;
其中每个Y独立为CH或N;R6是CF3、OCF3、卤基、二甲基砜、烷氧基、胺或腈；并且m是 0-4 ;或
其中所述结构（Ih)在位置2、6或7连接至式A的结构；R6当存在时位于位置2、6或7 或其组合，条件是结构（Ih)不在相同位置连接至式A的结构；X是CH2、NH、NR4、S或0;Y是 CH或N;R6是CF3、OCF3、卤基、二甲基砜、烷氧基、胺或腈；并且m是0-3。
16. 如权利要求1所述的化合物，其中式（A)的所述化合物是式（B)的化合物：
其中Y是NH、0或直接键； 或其药学上可接受的盐。
17. 如权利要求16所述的化合物，其中式（B)的所述化合物是式（C)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
18. 如权利要求16所述的化合物，其中式（B)的所述化合物是式（I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
19. 如权利要求18所述的化合物，其中式（I)的所述化合物是式（II)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
20. 如权利要求16-19中任一项所述的化合物，其中R2是烷基或烷氧基。
21. 如权利要求16-19中任一项所述的化合物，其中R2是-Me、-Et或-CF3。
22. 如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-(4-(4-氯苯氧基）苄基）-2， 6-二甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酰胺（ND-010081)。
23. 如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是表1所示的化合物，或其药学上可 接受的盐。
24. -种组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的权利要求1-23中任一 项所述的化合物。
25. -种杀伤或抑制细菌生长的方法，其包括使所述细菌与有效致死量或抑制量的权 利要求1、19、22或23中所述的化合物接触。
26. 权利要求1、19、22或23中所述的化合物用于杀伤或抑制细菌生长或者用于治疗细 菌感染的用途。
【专利摘要】本发明提供了一系列5，5-杂芳族化合物、其合成、其组合物以及使用此类化合物和组合物的方法。各个实施方案提供了杀伤和/或抑制结核分枝杆菌和/或禽分枝杆菌生长的方法，以及治疗、预防和/或减轻受试者中结核分枝杆菌和/或禽分枝杆菌感染的方法。在各个实施方案中，所述5，5-杂芳族化合物是N-(4-(4-氯苯氧基)苄基)-2，6-二甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酰胺。
【IPC分类】C07D413-12, C07D407-12, A61K31-4188, A61K31-429, A61K31-4427, A61P31-06, A61P31-04, C07D487-04, C07D498-04, C07D513-04, A61K31-5377
【公开号】CN104718213
【申请号】CN201380047994
【发明人】G·莫拉斯基, M·J·米勒
【申请人】圣母大学, G·莫拉斯基, M·J·米勒
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年7月18日
【公告号】CA2879460A1, EP2875029A2, US20150210715, WO2014015167A2, WO2014015167A3