含2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基的查耳酮类似物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，更具体地说涉及含2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基的查 耳酮类似物，及其制备方法和和它们在抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 1，3_ 二芳基 _2_ 丙稀-1-酮（1，3-diaryl-2-propen_l-〇nes)，俗称查耳酮 (chalcone)，是植物中一类重要的次级代谢产物以及合成黄酮和异黄酮的天然前体。查耳 酮由A、B两个芳香环，以及连接两环的α，β-不饱和羰基体系所构成。文献中通常将与 羰基相连接的芳环称为A环，而与碳-碳双键相连的称为B环。研宄表明，天然或合成的 查耳酮类化合物具有广泛的药理学活性，其中包括抗肿瘤活性[Zhu，C. ;Zuo，Y. ;Wang，R.; Liang, B. ；Yue, X. ；Wen, G. ；Shangj N. ；Huang, L. ；Chen, Y. ；Du, J. ；Bu, X. Discovery of potent cytotoxic ortho-aryl chalcones as new scaffold targeting tubulin and mitosis with affinity-based fluorescence. J. Med. Chem. 2014, 57, 6364-6382] [Venkateswararao, E. ；Sharmaj V. K. ；Yun, J. ；Kim, Y. ;Jung，S. H. Anti-proliferative effect of chalcone derivatives through inactivation of NF-κ B in human cancer cells.Bioor.Med. Chem. 2014, 22, 3386 - 3392] [Mai，C.W. ;Yaeghoobi，M.; Abd-Rahmanj N. ；Kang, Y. B. ；Pichika, M. R. Chalcones with electron-withdrawing and electron-donating substituents:Anticancer activity against TRAIL resistant cancer cells, structure-activity relationship analysis and regulation of apoptotic proteins. Eur. J. Med. Chem. 2014, 77, 378-387] [Singh, P. ；Anand, A. ；Kumar. V. Recent developments in biological activities of chalcones:A mini review. Eur. J. Med. Chem. 2014, 85, 758 - 777] [Sahu, U. ；Panda, N. C. ；Ravikumar, B. V. V. ；Kumar, A. Activity of chalcone and its derivatives-a Review. Pharma Tutor Magazine 2014, 2, 62 - 75]。
[0003]
【主权项】
1. 含2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基的查耳酮类似物，如通式（I)所示：
其中，式⑴中ArJP Ar。中的一个为2-甲某-4-氣代喹哗啉-6-基，即：
ArdPAr2中的另一个为未取代的芳烃基或取代的芳烃基、或者未取代的杂环基或取代 的杂环基。
2. 根据权利要求1所述的查耳酮类似物，其中，式（I)为下列式（II)化合物：
其中，式（II)中Ar2的定义如权利要求1式（I)化合物。
3. 根据权利要求1所述的查耳酮类似物，其中，式（I)为下列式（III)化合物：
其中，式（III)中Ari的定义如权利要求1式⑴化合物。
4. 根据权利要求1至3中任一权利要求所述的查耳酮类似物，其中，所述未取代的芳烃 基为苯基，所述取代的芳烃基为取代的苯基；所述取代的苯基是指苯环被一个或两个以上 的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰酰基、羟基、卤素、氨基、单C1-4烷 基取代的胺基、双C1-4烷基取代的胺基、硝基或氰基所取代，或苯环上相邻的两个碳和与 其相连的杂原子、亚烷基一起形成5元或6元杂环，其中杂原子为氮或氧且杂原子个数为2。
5. 根据权利要求4所述的查耳酮类似物，其中，所述取代的苯基选自4-甲基苯基、 4_甲氧基苯基、2_甲氧基苯基、3_甲氧苯基、4_硝基苯基、4_氛基苯基、4_漠代苯基、4_氣 代苯基、4_氣代苯基、4_二甲胺基苯基、2_氣代苯基、4_乙氧醜苯基、4_幾基-苯基、2, 4_二 氯代苯基、2, 4-二氟代苯基、2, 3, 4, 5, 6-五氟苯基、4-三氟甲基苯基、2, 4-二甲氧基苯基、 3, 4, 5-三甲氧基苯基、3, 4-亚乙基二氧苯基、或3, 4-亚甲基二氧苯基。
6. 根据权利要求1至3中任一权利要求所述的查耳酮类似物，其中，所述未取代的杂 环基选自吡咯基、四氢吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、噻吩基、四氢噻吩 基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、或嘧啶基；所述取代的杂环基是指杂环被一个或两个以上的 C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、羟基、卤素、硝基或氰基所取代。
7. 根据权利要求6所述的查耳酮类似物，其中，所述未取代的杂环基选自吡咯基、噻 吩基、呋喃基、或吡啶基，优选地为吡咯-2-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡 啶-3-基、或吡啶-4-基。
8. 如权利要求1所述的查耳酮类似物，选自化合物中的一种： (E)-6-(3-苯基丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(2-甲氧基苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(3-甲氧基苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-甲氧基苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-(二甲基氨基）苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-对甲基苯基丙烯酰基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (4-溴苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-氯苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-氟苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-氰基苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-(4-硝基苯基）丙烯酰基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(3, 4-亚乙基二氧苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(2, 4-二氯苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）丙烯酰基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (1H-吡咯-2-基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3-(呋喃-2-基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -2-甲基-6- (3-(噻吩-2-基）丙烯酰基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -2-甲基-6- (3-(吡啶-2-基）丙烯酰基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -2-甲基-6- (3-(吡啶-3-基）丙烯酰基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -2-甲基-6- (3-(吡啶-4-基）丙烯酰基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-氧代-3-苯基丙-1-烯-1-基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (4-羟基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-甲氧基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(3-甲氧基苯基）-3_氧代丙-1-烯-1-基）-2_甲基喹唑啉-4(3H)_酮； (E)-6-(3-(2-甲氧基苯基）-3_氧代丙-1-烯-1-基）-2_甲基喹唑啉-4(3H)_酮； (E) -6- (3- (2, 4-二甲氧基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (2, 5-二甲氧基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-(3, 4-亚甲基二氧苯基）-3_氧代丙-1-烯-1-基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； (E)-2-甲基-6-(3-氧代-3-(2, 4, 6-三甲氧基苯基）丙-1-烯-1-基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； (E)-2-甲基-6-(3-氧代_3_(3, 4, 5-三甲氧基苯基）丙-1-烯-1-基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； (E) -6- (3- (4-氨基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-(4-甲基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-(2-甲基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(2,4-甲基苯基）-3_氧代丙-1-烯-1-基）-2_甲基喹唑啉-4(3H)_酮； (E) -6- (3- (4-溴苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (4-氯苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (3, 4-氯苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (4-氟苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (2, 4-氟苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-氧代-3-(4-三氟甲基苯基）丙-1-烯-1-基）喹唑啉-4 (3H)-酮； 和 (E) -2-甲基-6- (3- (4-硝基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）喹唑啉-4 (3H)-酮。
9. 一种包含权利要求1至8中任一权利要求所述查耳酮类似物的药用组合物。
10. 如权利要求1至8中任一权利要求所述查耳酮类似物或如权利要求9所述的药用 组合物在制备抗癌药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了通式(I)所示的含2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基的查耳酮类似物，其中，Ar1和Ar2的定义详见说明书。此外，还公开了上述化合物的制备方法、其药用组合物。该通式(I)所示的化合物对人结肠癌(HCT-116)和人乳腺癌(MCF-7)细胞的增殖具有抑制作用，可用作抗肿瘤药物。
【IPC分类】C07D239-90, C07D405-06, C07D409-06, A61K31-517, C07D401-06, A61P35-00, C07D403-06
【公开号】CN104803927
【申请号】CN201510146525
【发明人】曹胜利, 许兴智, 廖蓟, 丁盼盼, 马丽, 张晶晶, 唐雪
【申请人】首都师范大学
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年3月31日