新型齐墩果酸衍生物、其制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明公开了一类新型齐墩果酸衍生物、其制备方法及其应用。
【背景技术】
[0002] 齐墩果酸（Oleanolic acid, 0A)主要具有护肝降酶、促进肝细胞再生、抗炎、抗氧 化、强心、利尿、抗肿瘤等作用，还具有降血糖、降血脂、镇静的作用，是开发治疗肝病和降血 糖等药物有效成分。但齐墩果酸本身水溶性小，生物利用度低。本发明从廉价易得的齐墩 果酸为原料，合成了一系列新型齐墩果酸衍生物，提供了有效的合成新型齐墩果酸衍生物 的方法，可以用如下通式表示：
[0003] 通式 1 :
【主权项】
1.新型齐墩果酸衍生物，其化学结构由下列通式表示：
其中， Rl和R1'可以分别或同时选自以下基团：氢，被RlO单取代或多取代的CV12的烷基，被 RlO单取代或多取代的C2_12的烯基，被RlO单取代或多取代的C2_ 12的炔基。 R2和R2'可以分别为：氢，被RlO单取代或多取代的Cp12的烷基，被RlO单取代或多取 代的C2_12的烯基，被RlO单取代或多取代的C2_12的炔基，被Rll单取代或多取代的C 6_14的 芳基，被Rll单取代或多取代的C7_16的芳烷基，被Rll单取代或多取代的5-12个碳原子和 杂原子的芳香杂环，被Rl 1单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环，被R12 单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环，被R12单取代或多取代的4-18个碳原 子和杂原子的烷基杂环。 R2和R2'可以同时为：被Rll单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环， 被R12单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环。 R3为：被RlO单取代或多取代的Cp12的烷基，被RlO单取代或多取代的C2_12的烯基， 被RlO单取代或多取代的C2_12的炔基，被Rll单取代或多取代的C6_ 14的芳基，被Rll单取代 或多取代的C7_16的芳烷基，被Rll单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环， 被Rll单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环，被R12单取代或多取代的 3-12个碳原子和杂原子的杂环，被R12单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基杂 环。 R4和R5可以分别是：被RlO单取代或多取代的Cp12的烷基，被RlO单取代或多取代的 C2_12的烯基，被RlO单取代或多取代的C2_12的炔基，被Rll单取代或多取代的C 6_14的芳基， 被Rll单取代或多取代的C7_16的芳烷基，被Rl 1单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子 的芳香杂环，被Rll单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环，被R12单取 代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环，被R12单取代或多取代的4-18个碳原子和 杂原子的烷基杂环。 RlO 选自：H，C(O)，Ch 的烷氧基，-NH2, -MKCV4 的烷基），-Nd4 的烷基）2, -C(O) NH2, -C(O)NH(Ch 的烷基），-C(O)N(Ch 的烷基）2, -NHC(O)H, -Nd4 的烷基）C(0) H，-N (Cp4 的烷基）C (0) CV4 的烷基，-NHC (0) Cp4 的烷基，-NHC (0) OCp4 的烷基，-N ((V4 的烷基）C (0) OC^4 的烷基，-NHC (0) NH2，-N ((^4 的烷基）C (0) NH2，-NHC (0) NH C^4 的烷 基，-N^4的烷基）C(0)NH Cg的烷基，-N^4的烷基W(O)Nd4的烷基）2, -NHC(O) N((V4 的烷基）2, -C(0)H，-C(O)C^4 的烷基，-C(0)0H，-C(O)OC^4 的烷基，-OC(O)C^4 的烷 基，-OC (0) NH C卜4 的烷基，-OC (0) N(C卜4 的烷基）2, -C (NOH) Ch 的烷基，-C (NOH) H，-C (NOCV4 的烷基）C^4 的烷基，-C(NOCV4 的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN，-S(O)Q_3H，-S(O)ch3Ch 的 烷基，-S02NH2, -SC^NHd4 的烷基），-S02N((V4 的烷基）2, -N^4 的烷基）SO2CV4 的烷 基，-NHSO2Ch 的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (OCV4 的烷基）0H，-P (0) (OCh 的烷基）2,脒，胍。 Rll选自：H，Cp6的烷基，卤代的CV6的烷基，C2_6的烯基，C 2_6的炔基，CV6的烷氧 基，-NH2，-NH ((V4 的烷基），-N ((^4 的烷基）2，-C (0) NH2，-C (0) NH ((^4 的烷基），-C (0) N ((V4 的烷基）2, -NHC (0) H，-N(Ch 的烷基）C (0) H，-N(Ch 的烷基）C (0) CV4 的烷基，-NHC (0) CV4 的烷基，-NHC(O)OCh的烷基，-N^4的烷基）C (O)OCV4的烷基，-NHC(O) NH2, -N^4的烷 基）C(0)NH2, -NHC(O)NH CV4 的烷基，-N^4 的烷基）C(O)NH Ch 的烷基，-N^4 的烷基） C (O)N((V4 的烷基）2, -NHC (O)N(C卜4 的烷基）2, -C(0)H，-C(O)CV4 的烷基，-C(0)0H，-C(O) OCV4 的烷基，-OC (0) CV4 的烷基，-OC (0) NH Ch 的烷基，-OC (0) N(C卜4 的烷基）2, -C (NOH) CV4 的烷基，-C (NOH) H，-C (NOCh 的烷基）CV4 的烷基，-C (NOCV4 的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN， 的烷基，-SC^M^-SC^MKCh 的烷基的烷基）2，-N(Ch 的烷基）SO2C^4 的烷基，-NHSO2Ch 的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (OC^4 的烷基）0H，-P (0) (OCV4 的烷基）2,脉，狐。 R12选自：H，C(O)，CV6的烷基，卤代的CV6的烷基，C2_ 6的烯基，C2_6的炔基，Cp6的烷氧 基，-NH2，-NH ((V4 的烷基），-N ((^4 的烷基）2，-C (0) NH2，-C (0) NH ((^4 的烷基），-C (0) N ((V4 的烷基）2, -NHC (0) H，-N(Ch 的烷基）C (0) H，-N(Ch 的烷基）C (0) CV4 的烷基，-NHC (0) CV4 的烷基，-NHC(O)OCh的烷基，-N^4的烷基）C (O)OCV4的烷基，-NHC(O) NH2, -N^4的烷 基）C(0)NH2, -NHC(O)NH CV4 的烷基，-N^4 的烷基）C(O)NH Ch 的烷基，-N^4 的烷基） C (O)N((V4 的烷基）2, -NHC (O)N(Ch 的烷基）2, -C(0)H，-C(O)CV4 的烷基，-C(0)0H，-C(O) OCV4 的烷基，-OC (0) CV4 的烷基，-OC (0) NH Ch 的烷基，-OC (0) N(C卜4 的烷基）2, -C (NOH) CV4 的烷基，-C (NOH) H，-C (NOCh 的烷基）CV4 的烷基，-C (NOCV4 的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN， 的烷基，-SC^M^-SC^MKCh 的烷基的烷基）2，-N(Ch 的烷基）SO2C^4 的烷基，-NHSO2Ch 的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (OC^4 的烷基）0H，-P (0) (OCV4 的烷基）2,脒，胍，或者它们药学上可接受的盐。
3. 如权利要求1所述的衍生物，Y为下述基团中的一种：氢，酰基，取代酰基，直链或支 链烷基，其中烷基可以被选自〇, N，S的杂原子间断。
4. 如权利要求1所述的衍生物，其制备方法包括但不限于如下方法： 通式1 :
方法a为羟基的烷基化或酰化，烷基化所用试剂为Cl-ClO的卤代烷烃、卤代芳烃或杂 环卤代物；酰基化所用试剂为C1-C8的酸酐，羧酸，酰氯，磺酰氯。反应溶剂为二氯甲烷，三 氯甲烷，四氢呋喃，甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时，反应温度为零下20 摄氏度至溶剂回流温度。方法b为重排反应，所用试剂为NaN3,叠氮磷酸二苯酯，所用碱为 C2-C12的有机碱，如三乙胺，二异丙基乙基胺。反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃， 甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时，反应温度为零下20摄氏度至溶剂回 流温度。方法c为异氰酸酯水解，所用酸为C1-C6的有机酸，盐酸，硫酸，硝酸。反应溶剂为 二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时，反应 温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。 通式2 :
方法b为重排反应，所用试剂为NaN3,叠氮磷酸二苯酯，所用碱为C2-C12的有机碱， 如三乙胺，二异丙基乙基胺。反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯中的一种或混 合。反应时间为5分钟至30小时，反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。方法d为异 氰酸酯与胺或醇的反应，所用的醇或胺为C1-C18的脂肪族，芳香族，杂环类醇或胺。反应溶 剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时， 反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。 通式3 :
方法e为氨基的酰化反应，酰化所用试剂为C1-C8的酸酐，羧酸，酰氯，磺酰氯，如权利 要求2-3所述结构。反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯中的一种或混合。反 应时间为5分钟至30小时，反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。 通式4 :
上述方法为所用的胺如权利要求2-3所述，所用试剂为NaN3,叠氮磷酸二苯酯，所用碱 为C2-C12的有机碱，如三乙胺，二异丙基乙基胺。反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋 喃，甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时，反应温度为零下20摄氏度至溶剂 回流温度。 通式5 :
上述方法为所用的醇如权利要求2-3所述，所用试剂为NaN3,叠氮磷酸二苯酯，所用碱 为C2-C12的有机碱，如三乙胺，二异丙基乙基胺。反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋 喃，甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时，反应温度为零下20摄氏度至溶剂 回流温度。 通式6 :
上述方法为氨基的烷基化反应，所用的卤代物如权利要求2-3所述结构，所用碱为 C2-C12的有机碱，如三乙胺，二异丙基乙基胺。反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃， 甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时，反应温度为零下20摄氏度至溶剂回 流温度。 通式7 :
方法h为羟基的烷基化或酰化，烷基化所用试剂为Cl-ClO的卤代烷烃、卤代芳烃或杂 环卤代物；酰基化所用试剂为C1-C8的酸酐，羧酸，酰氯，磺酰氯，如权利要求2-3所述结 构。反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟 至30小时，反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。 通式8 :
方法i为氨基的烷基化或酰化，烷基化所用试剂为Cl-ClO的卤代烷烃、卤代芳烃或杂 环卤代物；酰基化所用试剂为C1-C8的酸酐，羧酸，酰氯，磺酰氯，如权利要求2-3所述结构。 反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30 小时，反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。
5.权利要求1所述的衍生物，其用于治疗包括但不限于癌症、糖尿病、艾滋病、乙型肝 炎、丙型肝炎。
【专利摘要】本发明涉及一类新型齐墩果酸衍生物、其制备方法及其应用。该类化合物为齐墩果酸结构式中3位和28位取代基的修饰物，以齐墩果酸为原料，通过化学合成的方法制备，其可以用于治疗癌症、糖尿病、艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。
【IPC分类】A61P31-20, A61K31-56, A61K31-58, A61P35-02, A61P31-14, A61P35-00, A61P3-10, C07J63-00, A61P31-18
【公开号】CN104861027
【申请号】CN201410062133
【发明人】栾德刚, 黄文武, 栾松平, 肖智俊
【申请人】上海兰蒂斯生物医药科技有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2014年2月24日