含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸c21甾体皂苷苷元衍生物、其制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，尤其涉及含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸C21甾体皂苷 苷元衍生物、其制备方法及应用。
【背景技术】
[0002] C21甾体皂苷，是从中药通关藤中经过提取分离纯化得到的甾体皂苷类成分，其苷 元是由21个C原子构成的独特甾体皂苷结构，因此称其为C 21甾体皂苷。具有C21甾体皂苷 母核的化合物具有免疫调节、平喘等药理活性，在临床上已经作为药物的指标性活性成分 在临床上已经得到了较广泛的应用。
[0003] 经申请人深入研宄发现，具有C21留体皂苷母核的化合物可能具有良好的抗肿瘤 的活性。当前对此类C 21留体皂苷的研宄内容主要有：根据其理化性质对其进行分离纯化和 分析检测研宄、针对其母核进行结构修饰研宄、针对其结构特征进行药理活性研宄等等。
[0004] 但是，现有的产物还存在生物活性和选择性较低、毒性较高等缺点。
【发明内容】
[0005] 发明目的：一个目的是提供一种含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸C21甾体皂苷苷元 衍生物，以解决现有技术存在的上述问题；进一步的目的是提供该留体皂苷苷元衍生物的 制备方法；第三个目的，是提供该留体皂苷苷元衍生物在制备抗癌药物中的应用。
[0006] 技术方案：本发明提供的一种含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸C21甾体皂苷苷元衍 生物，其结构如式Vin所示，
[0007]
【主权项】
1. 一种含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸C 21留体皂苷苷元衍生物，其特征在于，其结构如 式Vin所示，
其中，R1选自H、CH3;R2选自H、F。
2. -种制备含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸C 21留体皂苷苷元衍生物的方法，其特征在 于，所述含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸C21留体皂苷苷元衍生物的结构如式VIII所示，
其中，R1选自H、CH3;R2选自H、F; 制备方法包括如下步骤： 步骤1.在室温搅拌下，依次向反应容器中加入结构如式I所示的化合物、盐酸水溶液 和无水乙醇，充分反应后，提取结构如式II所示的化合物； 步骤2.在冰水浴搅拌下，依次向反应容器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙 醚络合物，以及结构如式Π 所示的化合物，提取结构如式III所示的化合物； 步骤3.在室温搅拌下，依次向反应容器中加入结构如式III所示的化合物、KOH水溶 液和结构如式IV所示的化合物，制取结构如式V所示的化合物； 步骤4.依次将结构如式V所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入 反应容器中，反应后提取结构如式VI所示的化合物； 步骤5.将结构如式VI所示的化合物加入到活化的羟胺溶液中，充分反应，制得结构如 式VII所示的化合物； 步骤6.在-25~-15°C搅拌下，依次向反应容器中加入结构如式VII所示的化合物和 二氯甲烷，并滴加三溴化硼，制得结构如式VIII所示的化合物；
式IV~式VII中，R1选自H、CH3;R2选自H、F。
3. 如权利要求2所述的制备含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸C21留体皂苷苷元衍生物的 方法，其特征在于，所述步骤1进一步为： 在室温搅拌下，依次向反应容器中加入结构如式I所示的化合物、盐酸水溶液、和无水 乙醇，搅拌0. 5~I. 5h后，回流反应7~9h，TLC跟踪反应，反应结束后过滤反应液，得到的 固体依次用盐酸水溶液、蒸馏水、冷乙醇和蒸馏水洗涤，干燥，将获得的固体产物溶于无水 乙醇，重结晶，得到结构如式II所示的化合物。
4. 如权利要求2所述的制备含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸C21留体皂苷苷元衍生物的 方法，其特征在于，所述步骤2进一步为： 在冰水浴搅拌下，依次向反应容器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚络合 物，以及结构如式Π 所示的化合物，反应20~40min后，回流反应5~7h，TLC跟踪反应， 反应后过滤并将得到的固体产物依次用盐酸水溶液、蒸馏水、冷乙醇和蒸馏水洗涤，干燥， 将得到的固体产物溶于无水乙醇，重结晶，得到结构如式ΠΙ所示的化合物。
5. 如权利要求2所述的制备含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸C21留体皂苷苷元衍生物的 方法，其特征在于，所述步骤3进一步为： 在室温搅拌下，依次向反应容器中加入结构如式III所示的化合物、KOH水溶液、结构 如式IV所示的化合物和乙醇，继续搅拌反应3~6小时，调节pH为6~7,过滤，将得到的 固体依次用蒸馏水、冷乙醇和蒸馏水洗涤，干燥，得到结构如式V所示的化合物。
6. 如权利要求2所述的制备含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸C21留体皂苷苷元衍生物的 方法，其特征在于，所述步骤4进一步为： 依次将结构如式V所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入反应容 器中，室温搅拌反应0. 5~lh，回流反应5~6h，TLC跟踪反应，反应结束后过滤，获得固体 产物，依次用盐酸水溶液、蒸馏水、冷乙醇和蒸馏水洗涤所述固体产物，干燥，将固体产物溶 液无水乙醇，重结晶，得到结构如式VI所示的化合物； 其中对肼基苯甲酸甲酯的制备步骤为：在-5~5°C下，依次向反应容器中加入无水甲 醇、氯化亚砜、对肼基苯甲酸，搅拌0. 5~I. 5h，常温继续搅拌3~5h，将过滤得到的固体依 次用蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤并干燥后，溶于无水乙醇，重结晶，得到酯化物对肼基苯甲 酸甲酯。
7. 如权利要求2所述的制备含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸C21留体皂苷苷元衍生物的 方法，其特征在于，所述步骤5进一步为： 将等摩尔的盐酸羟胺和甲醇钠加入无水甲醇中，加热搅拌20~40min后，过滤掉固体， 得到活化的羟胺溶液，向其中加入结构如式VI所示的化合物，回流反应3~5h，TLC跟踪反 应，反应结束后过滤并将得到的固体用蒸馏水洗涤，真空干燥后，再将固体产物溶于无水乙 醇，重结晶提纯，制得结构如式VII所示的化合物。
8. 如权利要求2所述的制备含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸C21留体皂苷苷元衍生物的 方法，其特征在于，所述步骤5进一步为： 在-25~-15°C搅拌下，依次向反应容器中加入结构如式VII所示的化合物和二氯甲 烷，并滴加三溴化硼，搅拌0. 5~lh，在室温下继续反应11~13h，TLC跟踪反应，反应结束 后过滤，将过滤得到的固体用蒸馏水洗涤，真空干燥，将固体溶于无水乙醇，重结晶提纯，得 到如式VIII所示的目标化合物。
9. 含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸C21留体皂苷苷元衍生物在制备抗癌药物中的应用， 其特征在于，其结构如式VIII所示，
其中，R1选自H、CH3;R2选自H、F。
10. -种抗癌药物，其特征在于，包括结构如式VIII所示的化合物及医学上可接受的 载体，
其中，R1选自H、CH3;R2选自H、F。
【专利摘要】本发明公开了一种含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸C21甾体皂苷苷元衍生物、其制备方法及应用，所述含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸C21甾体皂苷苷元衍生物的结构如式VIII所示，其中，R1选自H、CH3；R2选自H、F。本发明对人乳腺癌细胞(MCF-7)、宫颈癌细胞(HeLa)、肺癌细胞(A549)和肝癌细胞(HepG2)有明显的抑制作用，同时对人肾上皮细胞(293T)表现出了相当或者优于阳性对照药物Celecoxib的细胞毒性，可以应用于制备抗肿瘤药物。
【IPC分类】A61P35-00, C07J43-00, A61K31-58
【公开号】CN104861026
【申请号】CN201510219652
【发明人】魏元刚, 严晓强, 金显友, 钟慧, 杨永安
【申请人】江苏耐雀生物工程技术有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年4月30日