(20g，68mmol)，对-甲苯磺酸 甲醋（50. 67g, 272mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，搅拌均勾，降温至0°C，加入氢 氧化钾水溶液（16. OOg氢氧化钾+16mL水），加毕，(TC反应40小时。
[0127] 反应毕，加入水（160mL)，搅拌5min，静置分层、分液，有机层依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗涤，有机层55°C减压浓缩，蒸除溶剂后得油状物45.87g，HPLC检 测纯度为63. 7%。经分离鉴定、本实施例的产物同实施例11。
[0128] 实施例18拉科酰胺类似物式I的合成
[0129] 在IL反应瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20g，68mmol)，对-甲苯磺酸 甲醋（50. 67g, 272mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，搅拌均勾，降温至0°C，加入氢 氧化钾水溶液（16. OOg氢氧化钾+16mL水），加毕，35°C反应20小时。
[0130] 反应毕，加入水（160mL)，搅拌5min，静置分层、分液，有机层依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗涤，有机层55°C减压浓缩，蒸除溶剂后得油状物46. 56g，HPLC检 测纯度为64. 5%。经分离鉴定、本实施例的产物同实施例11。
[0131] 实施例19拉科酰胺类似物式I的合成
[0132] 在IL反应瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20g，68mmol)，对-甲苯磺酸 甲醋（50. 67g, 272mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，搅拌均勾，降温至0°C，加入氢 氧化钾水溶液（16. OOg氢氧化钾+16mL水），加毕，50°C反应20小时。
[0133] 反应毕，加入水（160mL)，搅拌5min，静置分层、分液，有机层依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗涤，有机层55°C减压浓缩，蒸除溶剂后得油状物43.63g，HPLC检 测纯度为60. 7%。经分离鉴定、本实施例的产物同实施例11。
[0134] 实施例20拉科酰胺类似物式I的合成
[0135] 在IL反应瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20g，68mmol)，对-甲苯磺酸 甲醋（50. 67g, 272mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，搅拌均勾，降温至0°C，加入氢 氧化钾水溶液（16. OOg氢氧化钾+16mL水），加毕，50°C反应40小时。
[0136] 反应毕，加入水（160mL)，搅拌5min，静置分层、分液，有机层依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗涤，有机层55°C减压浓缩，蒸除溶剂后得油状物46. 30g，HPLC检 测纯度为63. 6%。经分离鉴定、本实施例的产物同实施例11。
[0137] 实施例21拉科酰胺类似物式I的合成
[0138] 在IL反应瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20.00g，68mmol)，对-甲苯磺 酸甲醋（38. 10g，204mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，搅拌均勾，室温下加入氢氧 化钠水溶液（14. OOg氢氧化钠+16mL水），加毕，室温反应21小时。
[0139] 反应毕，加入水（16〇1^)，搅拌511^11，静置分层、分液，有机层依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗涤，有机层55°C减压浓缩，蒸除溶剂后得油状物36. 5g，HPLC检测 纯度为58. 9%。经分离鉴定、本实施例的产物同实施例11。
[0140] 实施例22拉科酰胺类似物式I的合成
[0141] 在IL反应瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20.00g，68mmol)，对-甲苯磺 酸甲醋（38. 10g，204mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，搅拌均勾，室温下加入氢氧 化钾水溶液（16. OOg氢氧化钾+16mL水），加毕，室温反应96小时。
[0142] 反应毕，加入水（16〇1^)，搅拌511^11，静置分层、分液，有机层依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗涤，有机层55°C减压浓缩，蒸除溶剂后得油状物38. 5g，HPLC检测 纯度为60. 7%。经分离鉴定、本实施例的产物同实施例11。
[0143] 实施例23拉科酰胺类似物式I的合成
[0144] 在IL反应瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20.00g，68mmol)，碘甲烷 (28. 80g, 204mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，搅拌均勾，室温下加入氢氧化钠水溶 液（14. OOg氢氧化钠+16mL水），加毕，室温反应21小时。
[0145] 反应毕，加入水（160mL)，搅拌5min，静置分层、分液，有机层依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗涤，有机层55°C减压浓缩，蒸除溶剂后得油状物41. 5g，HPLC检测 纯度为58. 8%。经分离鉴定、本实施例的产物同实施例11。
[0146] 实施例24拉科酰胺类似物式I的合成
[0147] 在IL反应瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20.00g，68mmol)，硫酸二甲酯 (25. IOg, 204mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，搅拌均勾，室温下加入氢氧化钠水溶 液（14. OOg氢氧化钠+16mL水），加毕，室温反应21小时。
[0148] 反应毕，加入水（16〇1^)，搅拌511^11，静置分层、分液，有机层依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗涤，有机层55°C减压浓缩，蒸除溶剂后得油状物43. 5g，HPLC检测 纯度为57. 6%。经分离鉴定、本实施例的产物同实施例11。
[0149] 实施例25拉科酰胺类似物式I正相柱分离纯化
[0150] 用100g 100-200目硅胶湿法装柱（硅胶柱，30mm*400mm)，取实施例11中所得油 状物即式I化合物粗品（4g)湿法上样，用正己烷：乙酸乙酯=3:1 (体积比）的混合液作为 流动相，进行洗脱，用荧光薄层硅胶板检测，洗脱7个柱体积时，荧光薄层硅胶板检测到目 标产品，收集洗脱液，减压浓缩后，得到拉科酰胺类似物式I化合物0. 401g，HPLC检测纯度 为99. 6%，收率10. 0%，如图5所示。
[0151] 实施例26拉科酰胺类似物式I制备液相分离纯化
[0152] 用Varian SD-I制备液相系统进行纯化，选用色谱柱Varian L&L4002 (内径 50mm*200mm)，自装填料为160.0 g PLRP-S (粒径10 μπι，孔径IOnm)。色谱条件如下：流动相 体系A为水，B为甲醇，流速为100mL/min，检测波长为210nm，柱温为室温，取实施例11中所 得式I化合物粗品IOg上样，梯度洗脱参数如下：〇 - 15min，A:B = 30:70 ;15 - 55min，A:B =30:70 - 80:20;55 - 65111丨11，六:8 = 90:10，根据紫外检测结果，收集25.0111丨11-26.111^11 的洗脱液。将洗脱液减压浓缩，得到拉科酰胺类似物式I化合物I. 21g，HPLC检测纯度为 99. 7%，收率12. 1%。所得化合物经鉴定同实施例25。
[0153] 结构鉴定
[0154] 采用沃特斯公司超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱联用仪（Q-Tof Premier) 对实施例5或25分离出的产物式I进行分子量测定，如图1所示，式I化合物[M+H]计算 结果为323. 1971，实际检测结果[M+H]为323. 1960,实际检测结果与计算结果一致。
[0155]
[0156] 式 I
[0157] 采用BRUKER核磁共振波谱仪AVANCE III400对实施例5或25分离出的产物 式I进行测定，其氢谱如图2所示，其碳谱如图3所示，其二维谱如图4所示，式I的核磁 鉴定结果氢和碳的核磁信号归属结果见表1，碳编号如式I所示。一、二维核磁数据表明 C-13 (34. 7, 33. 2)所连的 3Η(3· 00, 2. 74)与 C-3 (170. 6, 170.1 )、C-5 (51. 9, 50. 3)有远程相 关，因此推断该化合物结构为式I。
[0158] 表 1
[0159]
[0161] 实施例27 :作为标准品用于甲基化反应步骤的反应终点控制
[0162] 将式I标准品用乙腈溶解，配制成0. 3mg/mL的溶液，并与由化合物II制备化 合物III的甲基化反应3小时后的反应液（在IL反应瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合 物式 II (20. 00g，68mmol)，对甲苯磺酸甲醋（38. IOg, 204mmol)、四丁基溴化按（2. 63g， 8. 16mmol)，搅拌均匀，室温下加入氢氧化钾水溶液（11. 5g氢氧化钾+11. 5mL水），加毕，室 温反应3小时）按如下条件分别进行HPLC检测，根据对照品色谱图中式I的保留时间确