uenzliS,SauratJH.Br.J.Dermatol.，2003, 149(2) :229-236) 〇 TanNS等人在Am.J.Clin.Dermatol. (2003, 4(8):523-530)中报道，在皮肤损伤等因素的 刺激下，损伤部位产生炎症因子，这些炎症因子一方面使PPAR-P激活，另一方面可以作 为凋亡信号引起角质细胞的凋亡。PPAR-P作为一种重要的转录因子，可以延缓TNF-a， IFN-y等炎症因子在损伤部位的产生，调节细胞适应应激状态，远离炎症因子引起的凋亡 信号。
[0028] 在皮肤创伤的早期，PPAR-P使得创伤皮肤边缘有足够数量的具有活力的角质细 胞。创伤后期的修复阶段，PPAR-P使创伤皮肤边缘的角质细胞分化转移，形成新的表皮， 促进皮肤伤口的愈合。其机制可能是PPAR-P上调整合蛋白相关激酶和3-磷酸肌醇依赖 激酶-1。这两种激酶激活了AKT的级联反应，AKT的活化导致角质形成蛋白的增加（Tan NS，MichalikL，DesvergneB，etal.Am.J.Clin.Dermatol. 2003, 4 (8): 523-530)。WahliW 等人在Eur.J.Biochem. (2003,270(Suppll):16)中报道，PPAR-0 也刺激NF-kB的活性和 MMP-9的产生，调节角质化细胞的转移。
[0029] 结语
[0030] PPAR是目前的研究热点之一，许多研究表明PPAR与多种疾病有关，为治疗相关疾 病提供了革巴点（KonoplevaM,AndreeffM.Curr.Opin.Hematol.，2002, 9 (4) : 294-302)。但 由于目前对它研究不够透彻，且有报道显示PPAR可抑制线粒体复合物I的功能，使它的应 用受到限制。随着分子生物学和药理学的发展，PPAR-定会为治疗疾病提供新的途径。
[0031] 发明概述
[0032] 本发明描述了式I化合物，和/或它们的可药用盐
[0033]
[0034] 其中，R1选自三氟甲基、（CfCj直链或支链烷基、（C2_C1Q)直链或支链烯基、 (C2-C1(])直链或支链炔基、3-12元脂环族基团、苯基、其他（C5-C1(])芳基、（C5-C1(])杂芳基或 (C3-C7)杂环基，其中所述杂芳基或杂环基具有至多3个0、S或N的杂原子，且（CfC10)直 链或支链烷基、（C2-C1(])直链或支链烯基、（C2-C1(])直链或支链炔基、3-12元脂环族基团、苯 基、其他（C5-C1(])芳基、（C5-C1(])杂芳基或（C3-C7)杂环基各自独立和任意的被至多3个取代 基取代，所述取代基选自-of、_CF3、-0CF3、-Sf、-S(0)W、-S02W、-scf3、卤素、-^-COOR'、-cor-、-o(ch2)2n(r, )2、-och2n(r' )2、-con(r' )2、-(ch2)2or,、-ch2or'、-ch2cn、 任意取代的苯基或苯氧基、-N(R' )2、-NHR'、-C(0)0R'、-NR'C(0)R'、-(CH2)2N(R' )2 或-CH2N(R，）2;
[0035]R2选自带有至少1个、至多3个取代基的（CfQ)直链或支链烷基、3-12元脂环族 基团、苯基、其他（c5-c1(])芳基、（c5-c1(])杂芳基或（c3-c7)杂环基，其中所述杂芳基或杂环基 具有至多3个0、S或N的杂原子；所述（C「C6)直链或支链烷基所带的至少1个、至多3个 取代基选自-OR' '-CFr-OCFr-SR'、-S(0)R'、-S02R'、-SCF3、卤素、-^-〇301?,、-(1?-、-0(CH2)2N(R，）2、-och2n(r，）2、-con(r，）2、-(ch2)2or，、-ch2or，、-ch2cn、任意取代的苯基 或苯氧基、-N(R，）2、-NHR，、-C(0)0R'、-NR，C(0)R'、-(CH2)2N(R，）2S-CH2N(R，）2; 所述3-12元脂环族基团、苯基、其他（C5-C1(])芳基、（C5-C1(])杂芳基或（C3-C7)杂环基各自 独立和任意的被至多3个取代基取代，所述取代基选自-OR'、-CF3、-0CF3、-SR'、-S(0) R，、-S02R，、-SCF3、卤素、-CN、-C00R'、-C0R-、-0(CH2)2N(R，）2、-〇CH2N(R，）2、_C0N(R， )2、_(CH2)20R,、-c_,、-CH2CN、任意取代的苯基或苯氧基、-N(R, )2、-NHR,、_C(0) OR'、-NR' 、-(CHINOS)2或-CH2N(R，）2。
[0036] R'各自独立的选自氢或任意取代的基团，所述基团选自（C「CS)脂肪族基团、具 有0-3个独立的选自氮、氧或硫杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或具有 0-5个独立的选自氮、氧会硫杂原子的8-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的双环环系，或 两次出现的R'与它们所连接的原子一起形成具有0-4个独立的选自氮、氧或硫杂原子的 任选取代的3-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或双环。
[0037] 优选的，对于式I化合物，其中R1为（C2_C1Q)直链或支链烯基、（C2_C1Q) 直链或支链炔基，可各自独立和任意的被至多3个取代基取代，所述取代基选 自-OR' '-CFr-OCFr-SR'、-5(0)1^、-5021^、-SCF3、卤素、-CN'-COOR'、-C0R-、-0(CH2) 2n(r' )2、-och2n(r' )2、-con(r' )2、-(ch2)2or'、-ch2or'、-CH2CN、任意取代的苯基或苯氧 基、-N(R，）2、-NHR，、-C(0)0R'、-NR，C(0)R'、-(CH2)2N(R，）2S-CH2N(R，）2;R2选自 带有至少1个、至多3个取代基的（Q-Q)直链或支链烷基、苯基，所述（Q-Q)直链或支链烷 基所带的至少1个、至多3个取代基选自任意取代的苯基或苯氧基；所述苯基被至多3个取 代基取代，所述取代基选自-Of、-CF3、-0CF3、-SlT、-S(0)W、-S02W、-SCF3、卤素、-CN、 -coor'、-cor-、-o(ch2)2n(r, )2、-och2n(r' )2、-con(r' )2、-(ch2)2or'、-ch2or'、-ch2cn、 任意取代的苯基或苯氧基、-N(R' )2、-NHR'、-C(0)0R'、-NR'C(0)R'、-(CH2)2N(R' )2 或-CH2N〇T)2;IT各自独立的选自氢或任意取代的基团，所述基团选自（Ci-Q)脂肪族基 团、具有0-3个独立的选自氮、氧或硫杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环 或具有0-5个独立的选自氮、氧会硫杂原子的8-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的双环 环系，或两次出现的R'与它们所连接的原子一起形成具有0-4个独立的选自氮、氧或硫杂 原子的任选取代的3-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或双环。
[0038] 优选的，对于式I化合物，其中R1为（C2-C1(])直链或支链炔基，可各自独立 和任意的被至多3个取代基取代，所述取代基选自-OR'、-CF3、-0CF3、-SR'、-S(0) R，、-S02R，、-SCF3、卤素、-CN、-C00R'、-C0R-、-0(CH2)2N(R，）2、-〇CH2N(R，）2、_C0N(R， )2、_(CH2)20R,、-c_,、-CH2CN、任意取代的苯基或苯氧基、-N(R, )2、-NHR,、_C(0) 0IT、-NR，C(0)IT、-(CH2)2N(R，）2S-CH2N(R，）2;R2选自带有至少 1 个、至多 3 个取 代基的（Q-Q)直链或支链烷基、苯基，所述（Q-Q)直链或支链烷基所带的至少1个、至多 3个取代基选自任意取代的苯基；所述苯基被至多3个取代基取代，所述取代基选自任意取 代的苯基或苯氧基；R'各自独立的选自氢或任意取代的基团，所述基团选自（CfCs)脂肪 族基团、具有0-3个独立的选自氮、氧或硫杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的 单环或具有0-5个独立的选自氮、氧会硫杂原子的8-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的 双环环系，或两次出现的R'与它们所连接的原子一起形成具有0-4个独立的选自氮、氧或 硫杂原子的任选取代的3-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或双环。
[0039] 对于R1取代基来说，有代表性的例子如下（仅以直链炔烃或烯烃为例），
[0040]
[0041] 以及
[0042]
[0043] 图中星号（*)表示该键与羰基碳原子相连。
[0044] 对于R2取代基来说，有代表性的例子如下，
[0045]
[0046] 图中星号（*)表示该键与啼啶环4位氨基氮原子相连。
[0047] 对于与以上有代表性的R1和R2取代基相对应的式I化合物，我们设计了如下所示 的合成路线。
[0048] 合成路线一：
[0049]
[0053] 上述合成路线中化合物分子式中的G(指group)代表任意符合前述权利要求限定 条件的取代基团。
[0054] 依据合成路线一，可以合成R1为炔烃且碳碳三键与羰基碳直接相连的优选式I 化合物。因涉及到引入R1和R2取代基的先后顺序不同而分为两种策略。第一种策略是， 以2-氨基-4, 6-二羟基嘧啶（II)为原料，与三氯氧磷、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)反应 生成2-氨基-4, 6-二氯啼啶-5-甲醛（III)(参考文献有WainwrightP,etal.Synlett; nb. 13; (2011) ;p. 1900 - 1904 或BaraldiPG，etal.BioorganicandMedicinal Chemistry,vol. 11 ;nb. 19 ; (2003) ;p. 4161 - 4169 等）。2-氨基-4, 6-二氯啼啶-5-甲酸 (III)与R2取代的胺（IV)在合适的无机碱（比如钠氢、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇 钠或叔丁醇钾等）或有机碱（比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等）存在时可反应生成已 引入R2取代基的嘧啶-5-甲醛（V)(结构近似的参考文献很多，此处不一一列举）。取代 的端位炔烃（VI)先与正丁基锂或者格氏试剂或者其他的有机金属试剂反应生成相应的炔 基金属盐，然后再与已引入R2取代基的嘧啶-5-甲醛（V)发生加成反应，即可生成嘧啶5 位取代的炔丙醇衍生物（W)。最后，利用有机合成领域众所周知的氧化剂，比如二氧化锰、 Dess-Martin氧化剂、Jones试剂、PCC(氯络酸R比啶盐）等，可以将炔丙位的羟基氧化成酮， 即可得到所需的嘧啶炔酮衍生物（麗）。第二种策略是，先不引入R2取代的胺（IV)，而是 让2-氨基-4, 6-二氯嘧啶-5-甲醛（III)先与取代的端位炔烃（VI)反应，生成嘧啶炔醇 衍生物（IX)，然后再引入R2取代的胺（IV)，生成已引入R2取代基的嘧啶炔醇（X)。接 下来，同样的，再发生氧化反应生成所需的嘧啶炔酮衍生物（VID)。一般情况下，之所以不先 将嘧啶炔醇衍生物（IX)氧化成嘧啶炔酮衍生物之后再引入R2取代的胺（IV)，是因为炔酮 结构与胺类容易发生副反应，生成环状副产物或其他副产物。是采用第一种策略还是第二 种策略，完全取决于R1和R2两个取代基相互之前是否会产生干扰，以至于发生不必要的副 反应甚至是完全会妨碍到另一个取代基的引入。如果R1和R2两个取代基的引入不会给对 方造成干扰，那么两种策略就可以任选。当然，在不影响化合物分子中已引入基团或者即使 影响但是最后能复原的前提下，如果R1或R2取代基中依据分子构建需要还需进一步发生化 学反应，或脱掉保护基，或形成新的共价键引入新的基团，等等，那么嘧啶炔酮衍生物（W) 就不是最终所需化合物，还要继续发生化学反应。
[0055] 依据合成路线二，可以合成R1为烯烃且碳碳双键与羰基碳直接相连的优选式I化 合物。同样的，因涉及到引入R1和R2取代基的先后顺序不同而分为两种策略。两种策略都 以1-(2-氨基-4, 6-二氯嘧啶-5-基）乙酮（XII)这一关键中间体为起始物料。1-(2-氨 基-4, 6-二氯嘧啶-5-基）乙酮（XII)的合成，可以以2-氨基-4, 6-二氯嘧啶-5-甲醛 (III)为原料，先与甲基格氏试剂发生加成反应，得到1-(2-氨基-4, 6-二氯嘧啶-5-基）乙 醇（XI)，再将羟基氧化成酮，即可得到1-(2-氨基-4, 6-二氯嘧啶-5-基）乙酮（XII)(参 考文献有W02005/28434,（2005)，（A2)或W02014/96423,（2014)，（A1)等）。第一种策略是， 1_(2_氨基-4, 6-二氯嘧啶-5-基）乙酮（XII)与取代的醛（XIII)在碱性条件下发生羟 醛缩合反应生成嘧啶烯酮衍生物（XIV)(近似的参考文献有RanaNK，etal.Journalof OrganicChemistry;vol. 75 ;nb. 6 ; (2010) ;p. 2089 - 2091 或ChongJ,etal.Journalof theAmericanChemicalSociety;vol. 122 ;nb. 8; (2000) ;p. 1822 - 1823 等），然后再发生 取代反应引入R2取代的胺（IV)，得到所需的已引入R2取代基的嘧啶烯酮衍生物（XV)。 第二种策略是，跟第一种策略的反应顺序相反，先进行取代反应引入R2取代的胺（IV)，生 成已引入R2取代基的嘧啶乙酮衍生物（XVI)，然后再发生羟醛缩合反应生成嘧啶烯酮衍 生物（XV)。同样的，选择采用第一种策略还是第二种策略，取决于R1和R2两个取代基 相互之前是否会产生干扰。同理，如果R1或R2取代基中依据分子构建需要还需进一步发生 化学反应，那么嘧啶烯酮衍生物（XV)就不是最终所需化合物，还要继续发生化学反应。 特别需要说明的是，虽然在优选的R1取代基有代表性的例子中，双键都画成反式构型，这是 因为多数药物均采用的是反式构型异构体，但是在构建嘧啶烯酮衍生物XIV或XV中的双 键时，有可能同时得到順式和反式的混合物，只是基于空间位阻的原因或者控制反应条件 使得生成的产物以反式异构体为主，在反应后处理时，将不需要的順式产物除去而已。
[0056] 上述合成路线只是针对两种优选情况（烯烃和炔烃）的R1取代基与不同的R2取 代基互相搭配而设计的。对于符合权利要求的式I化合物的其他R1取代基，合成方法当然 要做出变换，这是本领域技术人员所熟知的基本常识。
[0057] 本发明还涉及用作药物（或药剂）的式I化合物和/或其可药用盐在制备预防和 /或治疗下列疾病的药物中的用途，即炎症（包括类风湿性关节炎）、动脉粥样硬化、I型或 II型糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、高脂血症、糖耐量损害、脑缺血、帕金森综合症、胰岛素抵 抗以及骨质疏松症。
[0058] 本发明还涉及药物制剂（或药物组合物），其含有有效量的至少一种式I化合物 和/或其可药用盐、生理学耐受的赋形剂和载体，以及在适当时还有其他添加剂和/或其 他活性成分。药物可以口服施用，例如以丸剂、片剂（包括缓释的以及控释的）、喷涂片 (lacqueredtab1ets)、包衣片、粉剂、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、糖楽:剂、乳剂、混悬 剂、气雾混合物、脂质或聚合物微球或纳米球或囊的形式。但是，施用也可以以如下非肠道 途径进行：经直肠给药，例如以栓剂形式；或胃肠外给药，例如经静脉内、肌内或皮下以注 射溶液或输注溶液、微囊、植入剂或植入棒的形式；或经皮、局部或眼部给药，例如以软膏 剂、乳膏剂、乳剂、油膏、浸渍垫、溶液、凝胶、聚合物贴片、喷雾剂、洗剂、酊剂或混悬剂形式； 或以其他途径给药，例如以气雾剂或鼻喷雾剂形式。
[0059] 本发明的药物制剂以本身已知并且为本领域技术人员所熟悉的方式制备，除了式 I化合物和/或它们的可药用盐和/或它们的前药外，使用可药用的惰性或有一定药效活 性的无机和/或有机载体物质和/或添加剂。对于丸剂、粉剂、颗粒剂、片剂、包衣片和硬明 胶胶囊的制备而言，可能使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。软明 胶胶囊和栓剂的载体物质有例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。适合于 制备溶液、例如注射溶液或乳剂或糖浆剂的载体物质有例如水、盐水、醇、甘油、多元醇（包 括聚乙二醇）、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适合用于微囊、植入剂或植入棒的载体物 质，例如羟乙酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0. 001%至约90%重量，优选0. 01% 至10%重量的式I化合物和/或它们的可药用盐和/或它们的前药。药物制剂中的活性成 分式I化合物和/或它们的可药用盐和/或它们的前药的量通常为约0. 5mg至约lOOOmg， 优选约lmg至约500mg。
[0060] 除了式I的活性成分和/或它们的可药用盐以及载体物质外，药物制剂可含有一 种或多种添加剂，如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂（水分调节剂）、稳定剂、乳化 剂、防腐剂、掩蔽剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质（pH调节 剂）、溶剂、增溶剂、获得储库效果的试剂、改变渗透压的盐（渗透压调节剂）、包衣剂或抗氧 化剂。它们也可以含有两种或多种式I化合物和/或它们的可药用盐。在药物组合物含 有两种或更多种式I化合物时，对个别化合物的选择可依据药物制剂的特定总体药理学性 质。例如，作用持续时间较短的高度强效化合物可以与功效较低的长效化合物组合。当然， 本领域技术人员将慎重选择待加入药物组合物中的任选添加剂，以使本发明固有的有利特 性不受或者实质上不受预计加入物质的不利影响。就式I化合物中取代基选择而言所允许 的灵活性使得能够对化合物的生物学和物理化学性质进行众多控制，由此能够选择所需化 合物。此外，除了至少一种式I化合物和/或其可药用盐外，药物制剂还可含有一种或多种 其他治疗性或预防性的活性成分。
[0061] 当使用式I化合物时，剂量可在宽限度内并且按照常规的和医生已知的而变化， 剂量应适合于每种个例的个体情况。剂量取决于诸如所应用的具体化合物、所治疗疾病的 性质和严重程度、施用方式和方案或所治疗的是急性还是慢性病症或是否进行预防。适合 的剂量可利用医学领域已知的临床方法建立。一般而言，在重约75kg的成人中获得所需结 果的日剂量是约〇? 〇lmg/kg至约100mg/kg、优选约0?lmg/kg至约50mg/kg、特别约0?lmg/ kg至约10mg/kg(在每种情况下以mg/kg体重计）。特别在施用相对大量的情况下，日剂量 可以分为若干部分，例如2、3或4部分施用。通常，根据个体行为，可能有必要向上或向下 偏尚所述的日剂量。
[0062] 此外，式I化合物可用作制备其他化合物，特别是其他药物活性成分的合成中间 体，其可由式I化合物例如通过引入取代基或修饰官能团获得。
[0063] 在大多数情况下，对含有式I的最终化合物或中间体的反应混合物进行后处理， 如果有必要，可将产物通过本领域技术人员已知的常规方法纯化。例如，所合成的化合物可 利用熟知的方法如结晶、各类色谱（包括液相色谱、气相色谱等）或反相高效液相色谱法 (RP-HPLC)或基于例如化合物分子大小、是否带有电荷或具有亲水性还是疏水性固有属性 等等的其他分离方法进行纯化。类似的，熟知的分析鉴定方法如氨基酸序列分析、NMR、IR 和质谱法（MS，包括高分辨质谱）可用于表征本发明涉及的化合物。
[0064] 因此，以下实施例是本发明的一部分，用于阐明而非限制本发明。
[0065] 应当指明的是，未实质性影响本发明各种实施方案活性的修饰包括在本文所公开 的本发明范围内。
【具体实施方式】
[0066] 实施例1 :1_ (2-氨基-4-(4-(3-脲基苯基）苄胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-(哌 啶-1-基）-2-己炔-1-酮的制备
[0067]
[0068] 第一步：N-(3_(4-甲酰基苯基）苯基）脲（化合物编号为1)
[0069]
[0070] 在经事先氮气鼓泡除氧并持续通氮保护下，将无水碳酸钾（27. 6g，0. 2mol)、醋酸 钯（0.90g，4.0mmol)以及4A分子筛（2.0g，事先经马弗炉高温焙烧活化）依次加入对溴 苯甲醛（18.5区，0.1111〇1)以及间脲基苯硼酸（18.(^，0.11]1〇1，可参考文献]〇11111&1〇;1^1:116 AmericanChemicalSociety;vol. 81 ; (1959) ;p. 3017 加以合成）的四氛咲喃（150mL)和 水（40mL)混合溶液中。氮气保护下油浴加热至回流，并保温反应约6小时。加入乙酸乙酯 (300mL)，搅拌半个小时，过滤