除去不溶物，所得混合溶液用饱和食盐水（200mL*2)洗涤。分 液，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析纯化（梯度洗脱， 洗脱液为石油醚：乙酸乙酯=5:1至1:1)得19. 7g淡黄色固体，即为N-(3-(4-甲酰基苯 基）苯基）脲，收率 82.0%。MS:m/z= 241. 1(M+H+)。
[0071] 第二步：N-(3_(4-羟甲基苯基）苯基）脲（化合物编号为2)
[0072]
[0073] 将N-(3_(4-甲酰基苯基）苯基）脲（19. 0g，79.lmmol)溶于甲醇（100mL)中，冰 水浴冷却，小心的分批加入硼氢化钠（1. 5g，39. 7_〇1)。加完硼氢化钠后，搅拌半个小时， 撤去冰水浴，让反应液自然升至室温，继续反应约3-5小时，TLC监控（石油醚：乙酸乙酯 =1:1)直至反应完全。慢慢滴加2M的稀盐酸溶液，直至pH值，为2-3。旋蒸除去大部分 甲醇，在剩余物中加入乙酸乙酯（200mL)，所得混合溶液用饱和食盐水（100mL*2)洗涤。分 液，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得18. 0g类白色固体，即为N-(3-(4-羟 甲基苯基）苯基）脲，收率93.9%。]\^:111/2 = 243.1(]\1+矿）。
[0074] 第三步：N_ (3-(4-溴甲基苯基）苯基）脲（化合物编号为3)
[0075]
[0076] 在冰水浴下，将三溴化磷（19. 5g，72. 2mol)的氯仿（50mL)溶液缓慢滴加入 N-(3-(4-羟甲基苯基）苯基）脲（17.5g，72.2mmol)的氯仿（200mL)溶液中。控制在约30 分钟滴完。冰水浴下继续反应，TLC监控（石油醚：乙酸乙酯=1:1)直至反应完全，大约 需1小时。加入冰水混合物（l〇〇g)淬灭反应。分液，水相用二氯甲烷（100mL*l)萃取，分 液，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，得21. 6g黄色泡沫状固体，即 为N-(3-(4-溴甲基苯基）苯基）脲，收率 98. 1%。MS:m/z= 305.0、307.0 (M+H+)。
[0077] 第四步：N-(4_(3-脲基苯基）苄基）邻苯二甲酰亚胺（化合物编号为4)
[0078]
[0079] 将邻苯二甲酰亚胺钾（12.lg，65. 5mmol)加入N-(3-(4-溴甲基苯基）苯基）脲 (20. 0g，65. 5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺（200mL)溶液中。室温下反应约10-15小时，TLC 监控（石油醚：乙酸乙酯=2:1)直至反应完全。加入水（300mL)，有大量固体析出。过滤， 真空干燥，得22. 4g类白色固体，即为N-(4-(3-脲基苯基）苄基）邻苯二甲酰亚胺，收率 92. 1%〇MS:m/z= 372.l(M+H+)〇
[0080] 第五步：N-(3-(4-氨甲基苯基）苯基）脲（化合物编号为5)
[0081]
[0082] 将水合肼（55%水溶液，49.(^，0.5111〇1)加入^(4-(3-脲基苯基）苄基）邻苯二 甲酰亚胺（20.0g，53.9mmol)的乙醇（200mL)溶液中。将反应液用油浴加热至40°C并反应 约5-6小时，TLC监控（二氯甲烷：甲醇=8:1)直至反应完全。过滤除去不溶物，减压蒸除 溶剂，剩余物用二氯甲烷（300mL)溶解，再过滤一次，除去不溶物。用水洗涤（100mL*2)二 氯甲烷溶液。有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，得11. 2g类白色固体，即为 N-(3-(4-氨甲基苯基）苯基）脲，收率 86. 1%。MS:m/z= 242. 1(M+H+)。
[0083] 第六步：2_氨基_4_(4_(3_脈基苯基）节胺基）_6_氯啼啶_5_甲酸（化合物编 号为6)
[0084]
[0085] 在N-(3-(4-氨甲基苯基）苯基）脲（10.0g，41.4mmol)的乙醇（lOOmL)溶液中， 先后加入三乙胺（21. 2g，0. 21mol)和2-氨基-4, 6-二氯嘧啶-5-甲醛（8.Og，41. 4mmol)。 将反应液用油浴加热至回流并反应约6-7小时，TLC监控（二氯甲烷：甲醇=10:1)直至 反应完全。减压蒸除溶剂，加入水（200mL)，打浆，过滤，滤饼用乙醇重结晶并真空干燥，得 14. 4g淡黄色固体，即为2-氨基-4-(4-(3-脲基苯基）苄胺基）-6-氯嘧啶-5-甲醛，收率 88. 4%。MS:m/z= 397. 2(M+H+)。
[0086] 第七步：1-(2_氨基-4-(4_(3-脲基苯基）苄胺基）_6_氯嘧啶-5-基）-6_(哌 啶-1-基）-2-己炔-1-醇（化合物编号为7)
[00871
[0088] 在氮气保护下，将1-(4-戊炔基）哌啶（19.lg，126.Ommol，可参考文献 CuiLi,etal.ChemicalCommunications, 2010,vol. 46, #19p. 3351 - 3353；Meier Galina,etal.BioorganicandMedicinalChemistry, 2002,vol. 10, #8p. 2535-2542 或TO2014/81645A1，2014加以合成）的无水四氢呋喃（lOOmL)溶液用液氮乙醇浴降温 至-78°C，缓慢滴加正丁基锂（2. 5M正己烷溶液，50. 4mL，126.Ommol)溶液，控制在约1小时 滴完。保持_78°C及氮气保护下，再滴加2-氨基-4-(4-(3-脲基苯基）节胺基）-6-氯啼 啶-5-甲醛（12. 5g，31. 5mmol)的无水四氢呋喃（100mL)溶液。滴毕，任由反应体系升至室 温并反应过夜，TLC监控（二氯甲烷：甲醇=10:1)直至反应完全。滴加水（50mL)淬灭反 应，再加入乙酸乙酯（200mL)。所得混合溶液用饱和食盐水（100mL*3)洗涤。分液，有机相 经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析纯化（梯度洗脱，洗脱液为 二氯甲烷：甲醇=20:1至10:1)得11.8g淡黄色固体，即为1-(2_氨基-4-(4-(3-脲基苯 基）苄胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-(哌啶-1-基）-2-己炔-1-醇，收率68. 3%。MS:m/z =548. 3 (M+H+) 〇
[0089] 第八步：l-(2-氨基-4-(4_(3-脲基苯基）苄胺基）-6_氯嘧啶-5-基）-6_(哌 啶-1-基）-2-己炔-1-酮（化合物编号为8)
[0090]
[0091] 将活性二氧化猛（6.3g，72. 8mmol)加入1_ (2_氛基_4_ (4_(3_脈基苯基）节胺 基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-(哌啶-1-基）-2-己炔-1-醇（10. 0g，18. 2mmol)的二氯甲烷 (100mL)溶液中。室温下反应24小时。过滤除去不溶物，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱 层析纯化（梯度洗脱，洗脱液为二氯甲烷：甲醇=30:1至15:1)得7. 8g淡黄色固体，即 为1- (2-氨基-4- (4- (3-脲基苯基）苄胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-(哌啶-1-基）-2-己 炔-1-酮，收率78.6%。]\^:111/2 = 546.2(]\1+11+)。
[0092] :HNMR(300MHz,DMS〇-d6) 8 ： 10. 02 (s, 2H), 9. 83 (s, 2H), 7. 90-7. 88 (m, 1H), 7. 75-7 .73 (m, 1H), 7. 44-7. 40 (m, 2H), 7. 33-7. 27 (m, 4H), 4. 67 (s, 2H), 3. 92 (s, 2H), 2. 65-2. 61 (m, 2 H), 2. 34-2. 28 (m, 4H), 1. 99-1. 92 (m, 2H), 1. 66-1. 54 (m, 8H).
[0093] 实施例2 :1_ (2-氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-5-甲 氧基-2-戊炔-1-酮的制备
[0094]
[0095] 第一步：2-氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-甲醛（化合物 编号为9)
[0096]
[0097] 在氮气保护下，将4_(4_甲氧基苯基）苯胺（11. 4g，57. 3mmol，可参考文献Razler TMetal.JournalofOrganicChemistry;vol. 74 ;nb. 3 ; (2009) ;p. 1381 - 1384 加以合 成）的无水四氢呋喃（120mL)溶液用冰水浴降温，分批小心加入钠氢（60%矿物油粉末， 4. 6g，114. 6mmol)。加毕，继续搅拌反应约半个小时，再加入2-氨基-4, 6-二氯啼啶-5-甲 醛（10. 0g，52.lmmol)。撤去冰水浴，使反应体系在室温条件下反应约8-10小时，TLC监控 (石油醚：乙酸乙酯=2:1)直至反应完全。缓慢滴加水（20mL)淬灭反应。再加入乙酸乙酯 (200mL)。所得混合溶液用饱和食盐水（100mL*3)洗涤。分液，有机相经无水硫酸钠干燥，过 滤，减压蒸除溶剂，剩余物经重结晶（石油醚：乙酸乙酯=5:1)并真空干燥，得15. 3g淡黄 色固体，即为2-氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-甲醛，收率82. 7%。 MS:m/z= 355. 1 (M+H+) 〇
[0098] 第二步：1- (2-氨基-4- (4- (4-甲氧基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-5-甲 氧基-2-戊炔-1-醇（化合物编号为10)
[0099]
[0100] 在氮气保护下，将4-甲氧基-1- 丁炔（10. 6g，126.Ommol，可参考文献Jackson W，etal.AustralianJournalofChemistry;vol. 41 ;nb. 2; (1988) ;p. 251-261 加以合 成）的无水四氢呋喃（l〇〇mL)溶液用液氮乙醇浴降温至-78°C，缓慢滴加正丁基锂（2. 5M正 己烷溶液，50. 4mL，126.Ommol)溶液，控制在约1小时滴完。保持-78°C及氮气保护下，再滴 加2-氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6_氯嘧啶-5-甲醛（11.2g，31.5mmol)的无水 四氢呋喃（l〇〇mL)溶液。滴毕，任由反应体系升至室温并反应过夜，TLC监控（二氯甲烷： 甲醇=10:1)直至反应完全。滴加水（50mL)淬灭反应，再加入乙酸乙酯（200mL)。所得混合 溶液用饱和食盐水（100mL*3)洗涤。分液，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂， 剩余物经硅胶柱层析纯化（梯度洗脱，洗脱液为二氯甲烷：甲醇=30:1至15:1)得10. 9g 淡黄色固体，即为1-(2_氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6_氯嘧啶-5-基）-5_甲 氧基-2_戊炔-1-醇，收率78.7%。]\^:111/2 = 439.2(]\1+11+)。
[0101] 第三步：1_ (2-氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-5-甲 氧基-2-戊炔-1-酮（化合物编号为11)
[0102]
[0103] 将活性二氧化猛（6. 3g，72. 8mmol)加入1_ (2_氛基_4_ (4_ (4_甲氧基苯基）苯胺 基）_6_氯嘧啶-5-基）-5_甲氧基-2-戊炔-1-醇（8. 0g，18. 2mmol)的二氯甲烷（100mL) 溶液中。室温下反应24小时。过滤除去不溶物，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析纯 化（梯度洗脱，洗脱液为二氯甲烷：甲醇=40:1至20:1)得6. 9g黄色固体，1-(2_氨 基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-5-甲氧基-2-戊炔-1-酮，收率 86. 8 % 〇MS:m/z= 437. 1 (M+H+) 〇
[0104] :HNMR(300MHz,DMS〇-d6) 8:9.97 (s, 1H), 7. 52-7. 48 (m, 2H), 7. 39-7. 35 (m, 2H), 7. 01-6. 96 (m, 2H), 6. 64-6. 59 (m, 2H), 4. 73 (s, 2H), 3. 91 (s, 3H), 3. 65-3. 60 (m, 2H), 3. 32 (s, 3H ),2. 33-2. 28 (m, 2H).
[0105] 实施例3 :(E)-l-(2-氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6-氯嘧 啶-5-基）-6-甲氧基-2-己烯-1-酮的制备
[0106]
[0107] 第一步：出)-1-(2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-基）-6-甲氧基-2-己烯-1-酮（化 合物编号为12)
[0108]
[0109] 将1-(2_氨基-4,6-二氯嘧啶-5-基）乙酮（10.0g，48.5mmol，可参考文献 TO2005/28434,（2005)，（A2)或TO2014/96423,（2014)，（A1)加以合成）的无水四氢呋喃 (100mL)溶液用液氮乙醇浴降温至-78°C，缓慢滴加二异丙基氨基锂（LDA，2.0M正己烷溶 液，24. 3mL，48. 5_〇1)溶液，控制在约半个小时滴完。保持-78°C及氮气保护下，再滴加 4-甲氧基-1-丁醛（5.(^，48.5臟〇1，可参考文献恥2009/7814，（2009)，（厶1)、8〇^^8 1(，6七 al.OrganicLetters;vol. 10 ;nb. 10 ; (2008) ;p. 1931-1934 或ChauST,etal.Organic Letters;vol. 13 ;nb. 4 ;(2011) ;p. 756-759 加以合成）的无水四氢咲喃（30mL)溶液。滴 毕，任由反应体系自然升至室温，反应过夜，TLC监控（石油醚：乙酸乙酯=1:1)直至反应 完全。缓慢滴加饱和氯化铵水溶液（20mL)淬灭反应。再加入乙酸乙酯（200mL)。所得混合 溶液用饱和食盐水（100mL*3)洗涤。分液，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂， 剩余物经硅胶柱层析纯化（梯度洗脱，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯=5:1至2:1)，得8. 7g 类白色固体，即为（E) -l-(2-氨基-4, 6-二氯嘧啶-5-基）-6-甲氧基-2-己烯-1-酮，收 率 61.9%。MS:m/z= 290.0 (M+H+)。
[0110] 第二步：(E)-l-(2-氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6_氯嘧 啶-5-基）-6-甲氧基-2-己烯-1-酮（化合物编号为13)
[0111]
[0112] 在氮气保护下，将4-(4_甲氧基苯基）苯胺（5.7g，28.8mmol，可参考文献Razler TMetal.JournalofOrganicChemistry;vol. 74 ;nb. 3 ; (2009) ;p. 1381 - 1384 加以合 成）的无水四氢呋喃（60mL)溶液用冰水浴降温，分批小心加入钠氢（60%矿物油粉末， 2.38,57.6111111〇1)。加毕，继续搅拌反应约半个小时，再加入伍)-1-(2-氨基-4,6-二氯嘧 啶-5-基）-6-甲氧基-2-己烯-1-酮（7. 6g，26. 2mmol)。撤去冰水浴，使反应体系在室温 条件下反应约8-10小时，TLC监控（石油醚：乙酸乙酯=2:1)直至反应完全。缓慢滴加水 (10mL)淬灭反应。再加入乙酸乙酯（100mL)。所得混合溶液用饱和食盐水（50mL*3)洗涤。 分液，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，剩余物经重结晶（石油醚：乙酸乙酯 =5:1)并真空干燥，得9.6g淡黄色固体，即为（E)-l-(2-氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯 胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-甲氧基-2-己烯-1-酮，收率 80. 9 %。MS:m/z= 453. 2 (M+H+)。
[0113] 4匪1?(3001抱，0150-(16)5:9.95(8，111)，7.50-7.46(111，211)，7.41-7.37(111，211)，7. 05-6. 99 (m, 2H), 6. 89-6. 85 (m, 1H), 6. 66-6. 61 (m, 2H), 6. 21 (d, 1H), 4. 73 (s, 2H), 3. 91 (s, 3H ),3. 62-3. 57 (m, 2H), 3. 32 (s, 3H), 2. 11-2. 06 (m, 2H),L72-1. 67 (m, 2H).
[0114] 符合专利权要求两种优选情况（烯烃和炔烃）的式I化合物均可以采用与上述实 施例近似的合成方法得到，只需变更不同的起始物料即可。有代表性的化合物如下：
[0115] 14. 1- (2-氨基-4- (4- (3-脲基苯基）苄胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-4-羟基-2- 丁 块-1-酮
[0116] 15. 1-(2_氨基-4-(4-(3-脲基苯基）苄胺基）-6_氯嘧啶-5-基）-4_甲氧基-2-丁 块-1-酮
[0117] 16. 1- (2-氨基-4- (4- (3-脲基苯基）苄胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-5-羟基-2-戊 块-1-酮
[0118] 17. 1-(2_氨基-4-(4-(3-脲基苯基）苄胺基）-6_氯嘧啶-5-基）-5_甲氧基-2-戊 块-1-酮
[0119] 18. 1- (2-氨基-4- (4- (3-脲基苯基）苄胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-4-氨基-2- 丁 块-1-酮
[0120] 19. 1-(2_氨基-4-(4-(3-脲基苯基）苄胺基）-6_氯嘧啶-5-基）-4_甲氨基-2-丁 炔-1-酮
[0121] 20. 1-(2_氨基-4-(4-(3-脲基苯基）苄胺基）-6_氯嘧啶-5-基）-4_二甲氨 基-2-丁炔-1-酮
[0122] 21. 1-(2-氨基-4-(4-(3-脲基苯基）苄胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-5-氨基-2-戊 块-1-酮
[0123] 22. 1_(2_氨基-4-(4-(3_脲基苯基）苄胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_5_甲氨基-2-戊 炔-1-酮
[0124] 23. 1_(2_氨基-4-(4-(3_脲基苯基）苄胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_5_二甲氨 基-2-戊炔-1-酮
[0125] 24. 1- (2-氨基-4- (4- (3-脲基苯基）苄胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-羟基-2-己 块-1-酮
[0126] 25. 1-(2_氨基-4-(4-(3-脲基苯基）苄胺基）-6_氯嘧啶-5-基）-6_甲氧基-2-己 块-1-酮
[0127] 26. 1- (2-氨基-4- (4- (3-脲基苯基）苄胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-氨基-2-己 块-1-酮
[0128] 27. 1-(2_氨基-4-(4-(3-脲基苯基）苄胺基）-6_氯嘧啶-5-基）-6_甲氨基-2-己 炔-1-酮
[0129] 28. 1_(2_氨基-4-(4-(3_脲基苯基）苄胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_6_二甲氨 基-2-己炔-1-酮
[0130] 29. 1-(2_氨基-4-(4-(3-脲基苯基）苄胺基）-6_氯嘧啶-5-基）-4-(吡 喃-2-基）-2-丁炔-1-酮
[0131] 30. 1-(2_氨基-4-(4-(3-脲基苯基）苄胺基）-6_氯嘧啶-5-基）-5-(吡 喃-2-基）-2-戊炔-1-酮
[0132] 31. 1_(2_氨基-4-(4-(3_脲基苯基）苄胺基）_6_氯嘧啶-5-基）-6_(吡 喃-2-基）-2-己炔-1-酮
[0133] 32. 1_(2_氨基-4-(4-(3_脲基苯基）苄胺基）_6_氯嘧啶-5-基）-4_(吡 咯-1-基）_2_ 丁炔-1-酮
[0134] 33. 1_(2_氨基-4-(4-(3_脲基苯基）苄胺基）_6_氯嘧啶-5-基）-5_(吡 咯-1-基）_2_戊炔-1-酮
[0135] 34. 1-(2_氨基-4-(4-(3-脲基苯基）苄胺基）-6_氯嘧啶-5-基）-6-(吡 咯-1-基）_2_己炔-1-酮
[0136] 35. 1_(2_氨基-4-(4-(3_脲基苯基）苄胺基）_6_氯嘧啶-5-基）-4_(哌 啶-1-基）_2_ 丁炔-1-酮
[0137] 36. 1_(2_氨基-4-(4-(3_脲基苯基）苄胺基）_6_氯嘧啶-5-基）-5_(哌 啶-1-基）_2_戊炔-1-酮
[0138] 37. 1_(2_氨基-4-(4-(3_脲基苯基）苄胺基）_