4-(3-甲氨基苯基）苄胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-5-甲氧 基-2-戊烯-1-酮
[0387] 285. 1-(2-氨基-4-(4-(3-二甲氨基苯基）苄胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-5-甲氧 基-2-戊烯-1-酮
[0388] 286. 1_(2_氨基-4-(4_苯基苄胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_5_甲氧基-2-戊烯-1-酮
[0389] 287. 1_(2_氨基-4-(4-(3_氨基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_5_甲氧 基-2-戊烯-1-酮
[0390] 288. 1-(2-氨基-4-(4-(3-甲氨基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-5-甲氧 基-2-戊烯-1-酮
[0391] 289. 1-(2-氨基-4-(4-(3-二甲氨基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-5-甲氧 基-2-戊烯-1-酮
[0392] 290. 1_(2_氨基-4-(4_苯基苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_5_甲氧基-2-戊烯-1-酮
[0393] 291. 1-(2-氨基-4-(4-(3-脲基苯基）苄胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-羟基-2-己 稀-1-酮
[0394] 292. 1- (2-氨基-4- (4- (3-氨基苯基）苄胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-羟基-2-己 烯-1-酮
[0395] 293. 1_(2_氨基-4-(4_(3-甲氨基苯基）苄胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_6_羟 基-2-己烯-1-酮
[0396] 294. 1-(2-氨基-4-(4-(3-二甲氨基苯基）苄胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-羟 基-2-己烯-1-酮
[0397] 295. 1- (2-氨基-4- (4-苯基苄胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-羟基-2-己烯-1-酮
[0398] 296. 1- (2-氨基-4- (4- (3-氨基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-羟基-2-己 稀-1-酮
[0399] 297. 1_(2_氨基-4-(4_(3-甲氨基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_6_羟 基-2-己烯-1-酮
[0400] 298. 1-(2-氨基-4-(4-(3-二甲氨基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-羟 基-2-己烯-1-酮
[0401] 299. 1- (2-氨基-4- (4-苯基苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-羟基-2-己烯-1-酮
[0402] 300. 1_(2_氨基-4-(4-(3_脲基苯基）苄胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_6_甲氧 基-2-己烯-1-酮
[0403] 301. 1_(2_氨基-4-(4-(3_氨基苯基）苄胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_6_甲氧 基-2-己烯-1-酮
[0404] 302. 1-(2-氨基-4-(4-(3-甲氨基苯基）苄胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-甲氧 基-2-己烯-1-酮
[0405] 303. 1-(2-氨基-4-(4-(3-二甲氨基苯基）苄胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-甲氧 基-2-己烯-1-酮
[0406] 304. 1_(2_氨基-4-(4_苯基苄胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_6_甲氧基-2-己烯-1-酮
[0407] 305. 1_(2_氨基-4-(4-(3_氨基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_6_甲氧 基-2-己烯-1-酮
[0408] 306. 1-(2-氨基-4-(4-(3-甲氨基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-甲氧 基-2-己烯-1-酮
[0409] 307. 1-(2-氨基-4-(4-(3-二甲氨基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-甲氧 基-2-己烯-1-酮
[0410] 308. 1-(2_氨基-4-(4-苯基苯胺基）-6_氯嘧啶-5-基）-6_甲氧基-2-己烯-1-酮
[0411] 309. 1-(2_氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6_氯嘧啶-5-基）-4_羟 基-2-丁炔-1-酮
[0412] 310. 1-(2-氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-4-甲氧 基-2-丁炔-1-酮
[0413] 311. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_5_羟 基-2-戊炔-1-酮
[0414] 312. 1-(2-氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-5-甲氧 基-2-戊炔-1-酮
[0415] 313. 1-(2_氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6_氯嘧啶-5-基）-4_氨 基-2-丁炔-1-酮
[0416] 314. 1-(2-氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-4-甲氨 基-2-丁炔-1-酮
[0417] 315. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_4_二甲氨 基-2-丁炔-1-酮
[0418] 316. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_5_氨 基-2-戊炔-1-酮
[0419] 317. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_5_甲氨 基-2-戊炔-1-酮
[0420] 318. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_5_二甲氨 基-2-戊炔-1-酮
[0421] 319. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_6_羟 基-2-己炔-1-酮
[0422] 320. 1-(2-氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-甲氧 基-2-己炔-1-酮
[0423] 321. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_6_氨 基-2-己炔-1-酮
[0424] 322. 1-(2-氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-甲氨 基-2-己炔-1-酮
[0425] 323. 1-(2-氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-6-二甲氨 基-2-己炔-1-酮
[0426] 324. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）-4_(吡 喃-2-基）-2-丁炔-1-酮
[0427] 325. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）-5_(吡 喃-2-基）-2-戊炔-1-酮
[0428] 326. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）-6_(吡 喃-2-基）-2-己炔-1-酮
[0429] 327. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）-4_(吡 咯-1-基）_2_ 丁炔-1-酮
[0430] 328. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）-5_(吡 咯-1-基）_2_戊炔-1-酮
[0431] 329. 1-(2_氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6_氯嘧啶-5-基）-6-(吡 咯-1-基）_2_己炔-1-酮
[0432] 330.1-(2_氨基-4-(4-4_甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）-4_(哌 啶-1-基）_2_ 丁炔-1-酮
[0433] 331.1-(2_氨基-4-(4-4_甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）-5_(哌 啶-1-基）_2_戊炔-1-酮
[0434] 332. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）-6_(哌 啶-1-基）_2_己炔-1-酮
[0435] 333. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）-4_(哌 嗪-1-基）_2_ 丁炔-1-酮
[0436] 334. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）-5_(哌 嗪-1-基）_2_戊炔-1-酮
[0437] 335. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）-6_(哌 嗪-1-基）_2_己炔-1-酮
[0438] 336. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_4_羟 基-2-丁烯-1-酮
[0439] 337. 1-(2-氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-4-甲氧 基-2-丁烯-1-酮
[0440] 338. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_5_羟 基-2-戊烯-1-酮
[0441] 339. 1-(2-氨基-4-(4-(4-甲氧基苯基）苯胺基）-6-氯嘧啶-5-基）-5-甲氧 基-2-戊烯-1-酮
[0442] 340. 1_(2_氨基-4-(4_(4-甲氧基苯基）苯胺基）_6_氯嘧啶-5-基）_6_羟 基-2-己烯-1-酮
[0443] 符合权利要求的不同的R1取代基与不同的R2取代基任意搭配，就可以得到更多符 合权利要求的其他式I化合物，这是本领域技术人员所熟知的基本常识，在此不一一列举。
[0444] 活性测定
[0445] 通过以下所述的常规实验，说明本发明的式I化合物和/或它们的可药用盐作为 PPAR-y调节剂在PPAR-y相关疾病中的用途。
[0446] 实施例：PPAR_y反式激活试验
[0447] 在人宫颈癌细胞系（Hela细胞系）中利用激动剂（活化剂）对PPAR-y受体的活 化作用引起基因表达，荧光素酶在底物存在下会发光。在参照激动剂的存在下，通过定量在 所述细胞培养之后产生的荧光来衡量对PPAR-y受体的调节作用。配体会从其位点替换激 动剂。活性的测定是通过测量定量产生的光进行的。这种通过测定待测分子对PPAR-y受 体亲和力的方法使确定本发明化合物的调节活性成为可能。由于该数值可依所述受体的基 础活性和表达而发生波动，因此将其称为表观Kd(KdApp，以nM表示）。
[0448] 为了确定该常数，是利用96-孔板绘制试验产品对参照激动剂的一种交叉曲线， 即将待测化合物配制成10个浓度加上浓度0排成一行，并将参照激动剂的7个浓度加浓 度〇排成一列。这表示对于1种产品和1种受体的88个测量点。余下的8个孔用于重 复性对照。在每个孔中，使细胞与一定浓度的试验产品和一定浓度的参照激动剂接触， 5- (4- (2-(甲基（吡啶-2-基）氨基）乙氧基）苄基）噻唑烷-2, 4-二酮被用作PPARy受 体的参照激动剂。所用的HeLa细胞系是包含质粒ERE- 0Glob-Luc-SV-Neo(指示基因）和 PPARyGal-hPPAR的稳定的转染子。荧光素酶作为转染剂。在100y1不含酚红的DMEM介 质中，以10000细胞/孔的标准将这些细胞接种在96-孔板中并用10%脱脂小牛血清补充， 然后把板在37°C和7%C02条件下培养18小时。以5y1/孔的量加入待测样品和参照配体 的各种稀释物，紧接着把板同样的在37°C和7%C02条件下培养20小时。通过翻转除去培 养基，然后将100y1 1:1PBS/荧光素的混合物加入到每个孔中。10分钟后，使用荧光读数 器（MicrobetaWallac,PerkinElmer)对板进行计数定量。利用这些交叉曲线可以确定在 待测样品的各种浓度下参照配体的AC5。值（观察到50%活化作用时的浓度）。通过绘制符 合Schild方程的直线，基于这些AC5。值来计算Schild回归（"QuantitationinReceptor Pharmacology"，TerryP.Kenakin,ReceptorsandChannels, 2001，7, 371-385)，即可得到 KdApp值（以nM表示）。
[0449] 本发明一些代表性化合物的亲和性及功能性活性数据如下表所示。
[0450]
[0451]注释："+++" 代表KdApp<lOOOnM代表 1000 彡KdApp< 3000 " 代表 KdApp彡 3000。
[0452] 试验结果数据显示了本发明化合物对PPAR y的亲和性。
【主权项】
1.式I化合物，和/或它们的可药用盐其中，R1选自三氟甲基、（CfCi。）直链或支链烷基、（C2-C 1Q)直链或支链烯基、（C2-C1Q)直 链或支链炔基、3-12元脂环族基团、苯基、其他（C5-C1(])芳基、（C5-C 1(])杂芳基或（C3-C7)杂环 基，其中所述杂芳基或杂环基具有至多3个0、S或N的杂原子，且（Ci-Cj直链或支链烷基、 (C 2-C1(])直链或支链烯基、（C2-C1(])直链或支链炔基、3-12元脂环族基团、苯基、其他（C 5-C1Q) 芳基、（C5-C1(])杂芳基或（C 3-C7)杂环基各自独立和任意的被至多3个取代基取代，所述取代 基选自-OR' '-CFr-OCFr-SR'、-S(0)R'、-S02R'、-SCF3、卤素、-CN'-COOR'、-C0R-、-0 (ch2)2n(r，）2、-och2n(r，）2、-con(r，）2、-(ch2)2or，、-ch2or，、-ch2cn、任意取代的苯基或 苯氧基、-N(R，）2、-NHR，、-C(0)0R'、-NR，C(0)R'、-(CH 2)2N(R，）2S-CH2N(R，）2; R2选自带有至少1个、至多3个取代基的（C fQ)直链或支链烷基、3-12元脂环族基团、 苯基、其他（C5-C1(])芳基、（C5-C1(])杂芳基或（C 3-C7)杂环基，其中所述杂芳基或杂环基具有 至多3个0、S或N的杂原子；所述（Q-Q)直链或支链烷基所带的至少1个、至多3个取代 基选自-OR' '-CFr-OCFr-SR'、-S(0)R'、-S02R'、-SCF3、卤素、-^-〇)01? ,、-〇?-、-0(CH2)2N(R，）2、-och2n(r，）2、-con(r，）2、-(ch2)2or，、-ch2or，、-ch2cn、任意取代的苯基 或苯氧基、-N(R，）2、-NHR，、-C(0)0R'、-NR，C(0)R'、-(CH 2)2N(R，）2S-CH2N(R，）2; 所述3-12元脂环族基团、苯基、其他（C5-C1(])芳基、（C5-C 1(])杂芳基或（C3-C7)杂环基各自 独立和任意的被至多3个取代基取代，所述取代基选自-OR'、-CF 3、-0CF3、-SR'、-S(0) R，、-S02R，、-SCF 3、卤素、-CN、-C00R'、-C0R-、-0(CH2)2N(R，） 2、-〇CH2N(R，）2、_C0N(R， )2、_(CH 2)20R,、-c_,、-CH2CN、任意取代的苯基或苯氧基、-N(R, )2、-NHR,、_C(0) OR'、-NR' 、-(CHINOS )2或-CH2N(R，）2。 R'各自独立的选自氢或任意取代的基团，所述基团选自（CfCs)脂肪族基团、具有0-3 个独立的选自氮、氧或硫杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或具有0-5个 独立的选自氮、氧会硫杂原子的8-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的双环环系，或两次 出现的R'与它们所连接的原子一起形成具有0-4个独立的选自氮、氧或硫杂原子的任选 取代的3-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或双环。2. 依据权利要求1的式I化合物，其中R1为（C2-C1(])直链或支链烯基、（C 2-C1Q) 直链或支链炔基，可各自独立和任意的被至多3个取代基取代，所述取代基选 自-OR' '-CFr-OCFr-SR'、-5(0)1^、-5021^、-SCF3、卤素、-CN'-COOR'、-C0R-、-0(CH 2) 2n(r' )2、-och2n(r' )2、-con(r' )2、-(ch2)2or'、-ch2or'、-CH2CN、任意取代的苯基或苯氧 基、-N(R，）2、-NHR，、-C(0)0R'、-NR，C(0)R'、-(CH 2)2N(R，）2S-CH2N(R，）2; R2选自带有至少1个、至多3个取代基的（CfQ)直链或支链烷基、苯基，所述（Q-Q)直 链或支链烷基所带的至少1个、至多3个取代基选自任意取代的苯基或苯氧基；所述苯基被 至多3个取代基取代，所述取代基选自-OR'、-CF 3、-0CF3、-SR'、-S(0)R'、-S02R'、-SCF3、 卤素、-cn'-coor，、-C0R-、-0(CH2)2N(R, )2、-och2n(r, )2、-con(r，）2、-(ch2)2or,、-c H20R'、-CH2CN、任意取代的苯基或苯氧基、-N(R' )2、-NHR'、-C(0)0R'、-NR'C(0) R，、-(CH2)2N(R，）2S-ch2n(r，）2。 R'各自独立的选自氢或任意取代的基团，所述基团选自（CfCs)脂肪族基团、具有0-3 个独立的选自氮、氧或硫杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或具有0-5个 独立的选自氮、氧会硫杂原子的8-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的双环环系，或两次 出现的R'与它们所连接的原子一起形成具有0-4个独立的选自氮、氧或硫杂原子的任选 取代的3-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或双环。3. 依据权利要求1的式I化合物，其中R1为（C2-C1(])直链或支链炔基，可各自独 立和任意的被至多3个取代基取代，所述取代基选自-OR'、-CF3、-0CF3、-SR'、-S(0)R，、-S02R，、-SCF3、卤素、-CN、-C00R'、-C0R-、-0(CH2)2N(R，）2、-〇CH2N(R，）2、_C0N(R， )2、_(CH2)20R,、-c_,、-CH2CN、任意取代的苯基或苯氧基、-N(R, )2、-NHR,、_C(0) OR'、-NR' 、-(CHINOS)2或-CH2N(R，）2; R2选自带有至少1个、至多3个取代基的（Ci-Q)直链或支链烷基、苯基，所述（Q-Q) 直链或支链烷基所带的至少1个、至多3个取代基选自任意取代的苯基；所述苯基被至多3 个取代基取代，所述取代基选自任意取代的苯基或苯氧基。 R'各自独立的选自氢或任意取代的基团，所述基团选自（CfCs)脂肪族基团、具有0-3 个独立的选自氮、氧或硫杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或具有0-5个 独立的选自氮、氧会硫杂原子的8-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的双环环系，或两次 出现的R'与它们所连接的原子一起形成具有0-4个独立的选自氮、氧或硫杂原子的任选 取代的3-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或双环。4. 权利要求1-3中任意一项所述的至少一种式I化合物和/或其可药用盐在制备药物 中的用途。5. 权利要求1-3中任意一项所述的至少一种式I化合物和/或其可药用盐在制备预防 和/或治疗下列疾病的药物中的用途：炎症（包括类风湿性关节炎）、动脉粥样硬化、I型 或II型糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、高脂血症、糖耐量损害、脑缺血、帕金森综合症、胰岛素 抵抗以及骨质疏松症。6. 药物，其包含治疗有效量的权利要求1-3中任意一项所述的至少一种式I化合物和 /或其可药用盐、生理学耐受的赋形剂和载体，以及在适当时还有其他添加剂和/或其他活 性成分。
【专利摘要】本发明涉及作为PPAR-γ调节剂的氨基嘧啶衍生物，具体涉及式Ⅰ所示的2,4-二氨基-6-氯嘧啶酮衍生物和/或它们的可药用盐及其制备方法，它们可用于治疗和/或预防过氧化物酶增殖物激活受体亚型PPAR-γ相关的疾病包括炎症(包括类风湿性关节炎)、动脉粥样硬化、Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、高脂血症、糖耐量损害、脑缺血、帕金森综合症、胰岛素抵抗以及骨质疏松症，以及含有所述化合物的药物组合物。？其中，对R1和R2两个取代基的限定如正文中所述。
【IPC分类】A61P9/10, A61K31/506, A61P25/16, A61P5/50, A61P3/04, A61P19/10, A61P19/02, A61P3/10, A61P29/00, C07D239/48, A61P3/06
【公开号】CN105111151
【申请号】CN201510184572
【发明人】周立宏
【申请人】成都理工大学
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年4月17日