5.57(s，2H)，3.89(s，3H) ;13C NMR(75MHz，DMS0-d6) δ :176.75， 164. 48,156. 51，150. 20,144. 10,141. 89,136. 67,133. 62,131. 06,129. 27,129. 21，128. 73， 127. 46, 126. 80, 121. 11，115. 87, 108. 78, 104. 82,67· 39,61· 40,56· 02 ;MS-ESI : (ESI， pos. ion)m/z ：392. I [M]+；HRMS(ESI)calculated for C 23H19C1N03+[M]+392. 1048, found 392. 1053.
[0124] 实施例26
[0125] (Z)-1-(4-氯苄基）-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基） 吡啶-1-鑰溴化物（VIIw).黄色固体； 1H NMR(300MHz，DMSO-(I6) δ :9. 11 (d，J = 5. 22Hz， 2H)，8.41(d，J = 5.88Hz，2H)，7.97(d，J = 9.3Hz，lH)，7.56(m，4H)，7. 10(s，2H)，6.97(s， lH)，5.83(s，2H)，5.57(s，2H)，3.89(s，3H) ;13C NMR(75MHz，DMS0-d6)S :176.72，164.44， 156.47,150. 10,144. 04,141. 87,134.01，133.43,130.73，129. 24,129. 12,126. 74， 121. 23,115. 85,115. 87,108. 75,104. 77,67. 37,61. 29,56. 01 ;MS-ESI : (ESI，pos. ion)m/ z :392. I [M]+;HRMS (ESI) calculated for C23H19ClNO/[M]+392. 1048, found 392. 1052.
[0126] 实施例27
[0127] (Z) -I- (2-硝基苄基）-4- ((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基） 吡啶-1-鑰溴化物（VIIx).黄色固体；1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ :8· 98 (d，J = 6. 54Hz， 2H)，8.49(d，J = 6·60Ηζ，2Η)，8.27 ((IcbJ1= 0.96Hz，J2= 8·01Ηz，1Η)，8.00 (m，lH)， 7· 78(m，2H)，7· 22(d，J = 7· 44Hz，1Η)，7· 14(d，J = 6· 36Ηζ，2Η)，7· 03(s，1Η)，6· 19(s，2H)， 5.61(s，2H)，3.91(s，3H) ;13C NMR(75MHz，DMS0-d6) δ :176. 73，164·50，156·70，150· 52， 147. 51，144. 67,141. 91，134. 92,130. 42,130. 39,129. 29,126. 68,125. 59,121. 12,115. 90， 108. 80,104. 78,67. 43,59. 72,56. 03 ；MS-ESI ： (ESI, pos. ion)m/z ：403. I [M]+；HRMS(ESI) calculated for C23H19N2Og+[M]+403. 1288, found 403. 1285.
[0128] 实施例28
[0129] (Z) -I- (3-硝基苄基）-4- ((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基） 吡啶-1-鑰溴化物（VIIy).黄色固体；1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ :9· 17 (d，J = 4·92Ηζ， 2H)，8.55(s，lH)，8.45(d，J = 5·94Ηζ，2Η)，8.29 (ClcUJ1= I. 95Hz，J2= 8·19Ηζ，1Η)， 8· 06 (d，J = 7. 41Hz，1H)，7· 97 (m，1H)，7· 77 (t，J = 6. 48Hz，1H)，7· 12 (d，J = 6. 48Hz，2H)， 6.99(s，lH)，5.98(s，2H)，5.59(s，2H)，3.91(s，3H) ;13C NMR(75MHz，DMS0-d6) δ :176.73， 164. 45,156. 58,150. 27,147. 99,144. 18,141. 90,136. 20,135. 57,130. 77,129. 27,126. 81， 124. 11，124. 08,121. 08,115. 87,108. 76,104. 74,67· 39,61· 02,56· 02 ;MS-ESI : (ESI，pos. ion) m/z :403. I [Μ]+;HRMS (ESI) calculated for C23H19N2O5+[Μ]+403· 1288, found 403. 1288.
[0130] 实施例29
[0131] (Z)-l_(4-硝基苄基）-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲 基）吡啶-1-鑰溴化物（VIIz) ·黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-(I6) δ :9· 15 (d，J = 6· 66Ηζ，2Η)，8· 45(d，J = 6· 60Ηζ，2Η)，8· 28(d，J = 8· 61Ηz，2Η)，7· 96(d，J = 9. 42Hz，1H)， 7.79(d，J = 8·58Ηζ，2Η)，7· 11 (s，2H)，6.98 (s，lH)，6.03 (s，2H)，5.58 (s，2H)，3.89 (s，3H); 13C NMR(75MHz，DMS0-d6) δ :176. 69,164. 45,156. 63，150. 38,147. 74,144. 37,141. 88， 141.56,129.88,129.26,126.82,124.10,121.06,115.87,108.75,104.72,67·40,61·06， 56.02 ；MS-ESI ：(ESI, pos. ion)m/z ：403. I [M]+；HRMS (ESI) calculated for C23H19N2Og+ [M]+403. 1288, found 403. 1282.
【主权项】
1. 一种通式I的异色满-4-酮类化合物或其药学上可接受的盐：(R)n代表n个取代基R，其中若n= 1则R，或若n大于1则每个取代基R彼此独立地 代表甲基，甲氧基，苄氧基，二甲基氨基，卤素取代基；其中R'选自氢，卤素，硝基，甲氧基， 甲基，乙基，氰基，三氟甲基；其中X选自卤素取代基。2. 如权利要求1所述的通式I的化合物，其特征在于：(R)n代表n个取代基R，其中若n= 1则R代表甲氧基，或若n大于1则每个取代基R彼此独立地代表甲氧基；n= 1-2。3. 如权利要求1所述的通式I的化合物，其特征在于：R'选自氢，甲氧基，氟，氯，硝基。4. 如权利要求1所述的通式I的化合物，其特征在于：X选自Br或Cl。5. 如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物为如下任一化 合物： (Z)-I-苄基-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡啶-1-鑰 溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(2-氟苄基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(3-氟苄基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(4-氟苄基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(2-甲氧基苄 基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(3-甲氧基苄 基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(4-甲氧基苄 基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(2-氯苄基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(3-氯苄基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(4-氯苄基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z) -4- ((7，8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1- (2-硝基苄基）P比啶_1_鐵漠化物； (Z) -4- ((7，8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1- (3-硝基苄基）P比啶_1_鐵漠化物； (Z) -4- ((7，8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-I- (4-硝基苄基）P比啶_1_鐵漠化物； (Z)-I-苄基-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡啶-1-鑰溴 化物； (Z)-l-(2-氟苄基）-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z)-l_(3-氟苄基）-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z)-l_(4-氟苄基）-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z)-1-(2-甲氧基苄基）-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z)-1-(3-甲氧基苄基）-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z)-1-(4-甲氧基苄基）-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z)-l-(2-氯苄基）-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z)-l-(3-氯苄基）-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z)-l_(4-氯苄基）-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z)-1-(2-硝基苄基）-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z)-1-(3-硝基苄基）-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z)-1-(4-硝基苄基）-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵漠化物。6. -种药物组合物，含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受 的载体。7. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗与胆碱酯酶抑制剂相关疾病 的药物用途。8. 如权利要求7的用途，其中与胆碱酯酶抑制剂相关的疾病是阿尔茨海默病。
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类基于异色满-4-酮的衍生物、其制备方法及医药用途。药理实验结果表明，本发明的化合物具有较好的乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)抑制活性，并且有较好的选择性。本发明的化合物可作为胆碱酯酶抑制剂，用于制备治疗阿尔茨海默病或其他与胆碱酯酶抑制剂相关疾病的药物。
【IPC分类】A61P25/28, A61K31/4433, C07D405/06
【公开号】CN105218529
【申请号】CN201510615725
【发明人】徐进宜, 王超磊, 刘洁, 吴政, 王佳, 裘杨溢, 徐盛涛, 吴晓明, 姚和权, 谢唯佳
【申请人】中国药科大学
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年9月23日