68-6. 61 (dd, J1 = 10. 1Hz, J2 = 16. 7Hz, 1H), 6. 40-6. 39 (d, J = 4. 6Hz, 1H), 6. 18-6. 13 (dd, J1 = 2. 0Hz, J2 = 16. 9Hz, 1H), 5. 71-5. 68 (dd, J1 = 1. 8Hz, J2 =10. 1Hz, 1H), 3. 89 (s, 3H), 3. 02-3. 00 (d, J = 11. 5Hz, 2H), 2. 74 (s, 1H), 2. 68-2. 63 (t, J = 10. 1Hz, 2H), 2. 21 (s, 6H), 1. 95 (m, 1H), 1. 84-1. 81 (d, J = 10. 6Hz, 2H), 1. 71-1. 63 (dd, J1 = 11. 5Hz, J2 = 20. 3Hz, 2H)，1. 05-1. 02 (m, 2H)，0· 80-0. 78 (m, 2H)。
[0285] 实施例16 :N- (2- ((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-甲氧基-5- (3 (1-甲 基-1H-吡咯-3-基）咪唑并[1，2- α ]吡嗪-6-基氨基）苯基）丙烯酰胺（J-16)的制备
[0286]
[0287] 步骤 1 :化合物 5_a (2. 6g，20mmol)，2-溴-1，1-二乙氧基乙烧（12. 0g，60. 89mmol) 溶于30ml异丙醇溶液中，然后加入溴化氢溶液（10. 5g，62. 22mm〇l)，8(TC搅拌过夜。反 应结束，冷却至室温，碳酸氢钠调pH为8,二氯甲烷萃取，分离合并有机相，减压浓缩得到 粗品，经Combi-flash柱层析[DCM:MeOH = 90:10~70:30]纯化得到棕色固体化合物 16-b(2. 3g)，直接用于下一步反应。产率：49· 75%，纯度 96. 63JS m/z(ESI) :154. 0[Μ+Η] +。
[0288] 步骤2 :向化合物16-b(l. 2g，7. 8mmol)的40ml乙腈溶液中加入N-溴代丁二酰 亚胺（1.46g，8.2mm〇l)，室温搅拌2小时。反应结束，加入乙酸乙酯和水萃取，分离合并有 机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经Combi-flash柱层析[PE:EA = 100:0~70:30]纯化得到化合物16-c(850mg)，直接用于下一步反应。产率：47. 2%，纯度 100%。MS m/z(ESI):231.9[M+H]+〇
[0289] 步骤 3 :向化合物 16-c(174mg，(X75mmol)，l-甲基-1H-吡咯-3-基硼酸（147mg， 0· 71mmol)，碳酸钠（238mg，2. 25mmol)的乙腈15ml/水3ml溶液中加入[1，Γ -双（二苯基 磷）二茂铁]二氯化钯（271^，0.0375謹〇1)，氩气保护，701：搅拌4小时。反应结束，冷却至 室温，乙酸乙酯和水萃取，分离合并有机相，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经Combi-flash 柱层析[PE:EA = 60:40~40:60]纯化得到化合物16-d(8lmg)，直接用于下一步反应。产 率：46.5%，纯度100%。]\^111/2出51):233[]\1+!1] +。
[0290] 步骤 4 :向化合物 16_d (69mg，0· 3mmol)，化合物 2_a (88mg，0· 3mmol)，4, 5-双 二苯基膦 _9, 9-二甲基氧杂蒽（35mg，0. 06mmol)，碳酸铯（196mg，0. 6mmol)的 10ml 二 氧六环溶液中加入三（二亚苄基丙酮）二钯（27mg，0.03mmol)，氩气保护，170°C微波搅 拌25分钟。反应结束，冷却至室温，减压浓缩得到粗品，经制备液相分离纯化得化合物 了-16(34.71^)，产率23.3%，纯度100%。]\^111/2出51):489[]\1+!1] +。1!1匪1?(4001抱，0150) δ 10. 20 (s, 1Η), 8. 81 (d, J = 1. 3Hz, 1H), 8. 52 (s, 1H), 8. 12 (s, 1H), 7. 81 (s, 1H), 7. 5 2 (s, 1H), 7. 39 (s, 1H), 7. 00 (s, 1H), 6. 90-6. 89 (t, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 50-6. 49 (t, J = 2. 2Hz, 1H), 6. 39-6. 32 (dd, J1 = 9. 9Hz, J2 = 16. 8Hz, 1H), 6. 23-6. 19 (dd, J1 = 1. 9Hz, J2 = 16. 8Hz, 1H), 5. 75-5. 72 (dd, J1 = 1. 9Hz, J2 = 10. 0Hz, 1H), 3. 84 (s, 3H), 3. 69 (s, 3H), 2. 86- 2. 83 (t, J = 5. 3Hz, 2H)，2. 68 (s, 3H)，2. 27-2. 24 (t, J = 5. 6Hz, 2H)，2. 19 (s, 6H)。
[0291] 实施例17 :N-(2-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-甲氧基-5-(3(吡 啶-3-基）咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基氨基）苯基）丙烯酰胺（J-17)的制备
[0293] 步骤 1 :向化合物 16-c (174mg，0· 75mmol)，批陡-3-基硼酸（87mg，0· 71mmol),碳 酸钠（238mg，2. 25mmol)的乙腈8ml/水2ml溶液中加入[1，1' -双（二苯基磷）二茂铁] 二氯化钯（27mg，0.0375mmol)，氩气保护，70°C搅拌4小时。反应结束，冷却至室温，乙酸 乙酯和水萃取，分离合并有机相，饱和食盐水洗，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液 减压浓缩得到粗品，经Combi-flash柱层析[PE:EA = 50:50~20:80]纯化得到化合物 17-b(87mg)，直接用于下一步反应。产率：50.6%，纯度 93%。MSm/z(ESI):231[M+H] +。
[0294] 步骤 2 :向化合物 17-b(75mg，0. 325mmol)，化合物 2-a(95mg，0. 325mmol)，4, 5-双 二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（3811^，0.0651111]1〇1)，碳酸铯（21211^，0.651111]1〇1)的101111二 氧六环溶液中加入三（二亚苄基丙酮）二钯（30mg，0.0325mmol)，氩气保护，170°C微波 搅拌25分钟。反应结束，冷却至室温，减压浓缩得到粗品，经制备液相分离纯化得化合物 了-17(49.211^)，产率31%，纯度100%。]^111/2伍51):487[]\1+扣 +。1!1匪1?(4001抱，0150) Sl〇.12(s，lH)，8.95(d，J = 1.3Hz，1H)，8.94 (d，J = 1.7Hz，1H)，8.64 (t，J = 1.5Hz，1 H), 8. 52 (s, 1H), 8. 27-8. 26 (d, J = 1. 2Hz, 1H), 8. 22-8. 19 (m, 1H), 8. 07 (s, 1H), 7. 79 (s, 1H), 7. 58-7. 55 (m, 1H), 6. 97 (s, 1H), 6. 34-6. 32 (d, J = 10. 0Hz, 1H), 6. 23-6. 22 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 5. 74-5. 71 (dd, J1 = 2. 0Hz, J2 = 10. 0Hz, 1H), 3. 83 (s, 3H), 2. 86-2. 83 (t, J = 5. 1Hz, 2H)，2. 67 (s, 3H)，2. 28 (s, 2H)，2. 20 (s, 6H)。
[0295] 实施例18 :N- (2- ((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-甲氧基-5- (3 (-甲 基-1H-吡唑-4-基）咪唑并[1，2- α ]吡嗪-6-基氨基）苯基）丙烯酰胺（J-18)的制备
[0296]
[0297] 步骤 1 :向化合物 16-c (465mg，2mmol)，1-甲基-4 (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧 硼戊环 _2_ 基）-1Η-批唑（395mg，1. 9mmol)，碳酸钠（636mg，6mmol)的乙腈 40ml/ 水 8ml 溶液中加入[1，1'-双（二苯基磷）二茂铁]二氯化钯（73mg，0. lmmol)，氩气保护，70°C搅 拌4小时。反应结束，冷却至室温，乙酸乙酯和水萃取，分离合并有机相，饱和食盐水洗，分 离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经Combi-flash柱层析[PE:EA =50:50~0:100]纯化得到化合物18-b(281mg)，直接用于下一步反应。产率：61%，纯度 97%。MS m/z(ESI):234[M+H]+。
[0298] 步骤 2 :向化合物 18_b (93mg，0· 4mmo1)，化合物 2_a (117mg，0· 4mmo1)，4, 5_ 双 二苯基膦 _9, 9-二甲基氧杂蒽（46mg，0. 08mmol)，碳酸铯（261mg，0. 8mmol)的 12ml 二 氧六环溶液中加入三（二亚苄基丙酮）二钯（37mg，0.04mmol)，氩气保护，160°C微波 搅拌20分钟。反应结束，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经制备液相分离 纯化得化合物 11-18(37.951^)，产率19.4%，纯度100%。]\^111/2出51):490[]\1+!1]+。 1!1 NMR (400MHz, DMS0) δ 10. 23 (s, 1H), 8. 87-8. 86 (d, J = 1. 3Hz, 1H), 8. 53 (s, 1H), 8. 37 (s, 1H), 8. 11 (d, J = 1. 3Hz, 1H), 7. 96 (d, J = 0. 5Hz, 1H), 7. 91 (s, 1H), 7. 53 (s, 1H), 7. 00 (s ,1H), 6. 39-6. 33(dd, J1 = 10. 0Hz, J2 = 16. 9Hz, 1H), 6. 25-6. 20 (dd, J1 = 2. 1Hz, J2 = 16. 9Hz, 1H), 5. 76-5. 73 (dd, J1 = 2. 0Hz, J2 = 9. 9Hz, 1H), 3. 93 (s, 3H), 3. 85 (s, 3H), 2. 86-2 ? 83 (t, J = 5. 3Hz, 2H)，2. 68 (s, 3H)，2. 27-2. 24 (t, J = 9. 7Hz, 2H)，2. 19 (s, 6H)。
[0299] 实施例19 :N-(2-(4-(二甲基氨基）哌啶-1-基）-4-甲氧基-5-(3(1-甲基-1H-吡 唑-4-基）咪唑并[1，2- α ]吡嗪6-氨基）苯基）丙烯酰胺（J-19)的制备
[0301] 步骤：向化合物 18_b (117mg，0· 5mmol)，化合物 3_a (159mg，0· 5mmol)，4, 5-双 二苯基膦 _9, 9-二甲基氧杂蒽（58mg，0· lmmol)，碳酸铯（326mg，1. Ommol)的 12ml 二 氧六环溶液中加入三（二亚苄基丙酮）二把（46mg，0.05mmol)，氦气保护，160°C微波 搅拌20分钟。反应结束，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经制备液相分离 纯化得化合物 11-19(32.91^)，产率12.8%，纯度100%。]\^111/2出51):516[]\1+!1]+。1!1 NMR (400MHz, DMS0) δ9. 01(s, 1H), 8. 85 (d, J = 0. 7Hz, 1H), 8. 35 (s, 1H), 8. 25 (s, 1H), 8. 07 ( s, 1H), 7. 95 (s, 1H), 7. 90 (s, 1H), 7. 54 (s, 1H), 6. 84 (s, 1H), 6. 69-6. 63 (dd, J1 = 10. 2Hz, J2 =17. 0Hz, 1H), 6. 23-6. 19 (dd, J1 = 1. 7Hz, J2 = 16. 9Hz, 1H), 5. 74-5. 71 (t, J = 10. 2Hz, 1 H), 3. 93 (s, 3H), 3. 84 (s, 3H), 3. 01-2. 98 (d, J = 11. 4Hz, 2H), 2. 68-2. 63 (t, J = 10. 3Hz, 2H) ,2. 24 (s, 7H)，1. 85-1. 82 (d, J = 10. 7Hz, 2H)，1. 72-1. 64 (m, 2H)。
[0302] 实施例20 :N-(2-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-甲氧基-5-(5-甲 基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡咯并[1，2-F] [1，2,4]三嗪-2-基氨基）苯基）丙烯 酰胺（J-20)的制备
[0304] 步骤1 :向化合物6-a(4. 5g，26. 79mmol)的180ml的四氢呋喃的溶液中，0°C下滴 加苯甲酰基异硫氰酸酯（4.5g，27.61mmol)，室温搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩。往粗 品中加入乙醚并搅拌，过滤得到白色粉末状化合物20-b (7. 65g)。直接用于下一步反应，产 率 97 %，纯度 96 %。MS m/z (ESI) : 332. 1 [M+H]+。
[0305] 步骤2 :向氢氧化钠（48mg，1. 2mmol)的1ml水溶液中加入化合物 20-b (100mg，0. 3mmol)，加热85 °C搅拌2小时。反应结束，冷却到室温，加入 (41. 5mg, 0. 9mmol)乙醇，冰浴下滴加乙酸（72mg，1. 2mmol)搅拌。减压浓缩得到白色化合物 20-c(54mg)。直接用于下一步反应，纯度 91%。MSm/z(ESI):182.1[M+H] +。
[0306] 步骤3 :向化合物20-c(l. 0g，22. lOmmol)的110ml四氢呋喃中加入碘甲烷（4. 5g， 28. 85mmol)，45°C下搅拌2个小时。反应结束，冷却至室温，减压浓缩反应液得到白色的固 体，往白色的固体中加入l〇〇ml水和100ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌过滤得到白色粉末状 化合物 20-d(3.96g)。直接用于下一步反应，纯度 92%。MSm/z(ESI):196.1[M+H]+。
[0307] 步骤4 :向23ml三氯氧磷中加入化合物20-d(3. 96g，20. 31mmol)和，120°C搅拌1 小时。反应结束，冷却至室温，把三氯氧磷减压蒸掉，加入冰水，氨水（5.5ml)搅拌20分钟， 过滤，滤饼溶解在二氯甲烷中，分别用水、饱和食盐水洗涤，分离有机相，减压浓缩得到黄色 固体化合物20-e(4. 2g)。直接用于下一步反应，纯度70%。MSm/z(ESI):214. 1[M+H]+。
[0308] 步骤5 :向化合物20-e(4. 2g，19. 72mmol)的200ml四氢呋喃和100ml甲醇溶液中， 〇°C慢慢加入N-溴代丁二酰亚胺（3. 49g，19. 72mmol)，室温下搅拌3小时。反应完成后浓 缩。用二氯甲烷溶解，分别用水、饱和食盐水洗涤，分离有机相，干燥浓缩得到粗品黄色固体 化合物20-f(6g)。直接用于下一步反应，纯度81%。MSm/z(ESI):291.9[M+H] +。
[0309] 步骤6 :向化合物20-f (3. 36g，11. 51mmol)的40ml异丙醇中加入硼氰化钠 (874mg，23. Olmmol)，然后加热到60°C搅拌5个小时。反应结束，冷却到0°C加入水，然后用 乙酸乙酯和水萃取，分别用水和饱和食盐水洗涤有机相，分离有机相，减压浓缩得到黄色固 体化合物20-g(2.86g)。直接用于下一步反应，纯度81%。MSm/z(ESI):260.0[M+H] +。
[0310] 步骤7:向化合物20-g(2.86g，110mmol)的80ml二氯甲烷中加入2,3二氯-5， 6_二氰对苯醌（2. 75g，121mmol)，室温搅拌1小时。反应结束，过滤，滤液浓缩得到粗品，然 后柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯：5% )得到黄色固体化合物20-h(l. 92g)。直接用于下 一步反应，纯度98%。]\^111/2出51):260.0[]\1+!1] +。
[0311] 步骤8 :向化合物20-h(250mg，0. 97mmol)的8ml甲醇溶液中加入鹤酸钠（3. 6mg, 9.68mmol)，过氧化氢（1. 18,0.01臟〇1)，651：搅拌3小时。反应结束，减压浓缩，水洗得到黄 色固体化合物20-i(660mg)，直接用于下一步反应。产率：79%JS m/z(ESI) :290.0[M+H] +。
[0312] 步骤9 :向化合物20-i (220mg，0. 76mmol)的15ml乙腈溶液中加入1-甲 基-4 (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧硼戊环-2-基）-1H-吡唑（158mg，0· 76mmol)， [1，Γ -双（二苯基磷）二茂铁]二氯化把（56mg，0. 08mmol)，碳酸钠（161mg，1. 52mmol)，水 lml，120°C微波搅拌20分钟。反应结束，冷却至室温，过滤，，滤液减压浓缩，经Combi-flash 柱层析纯化得到黄色固体化合物20-j(200mg)，直接用于下一步反应。产率：90%。MS m/ z (ESI) :292. 1[M+H]+。
[0313] 步骤10 :向化合物20-j (180mg，0. 62mmol)的8ml水溶液中加入氢氧化钠（371mg， 9. 27mmol)，100°C搅拌2小时。反应结束，冷却至室温，乙酸调节pH为4,乙酸乙酯萃取，分 离收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到红色固体化合物20-k(140mg)，直 接用于下一步反应。产率：1〇〇%。MS m/z(ESI):23(Xl[M+H]+。
[0314] 步骤11 :化合物20-k(90mg，0. 39mmol)溶于3ml二甲基甲酰胺，然后加入N，N-二 异丙基乙胺（153mg，1.18mmol), N-苯基双（三氟甲烧磺酸亚胺）（14〇11^，0.39_31)，室温 搅拌2小时。反应结束，减压浓缩得到粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到黄色固体化合 物 20-l(120mg)，直接用于下一步反应。产率：90%。MSm/z(ESI):362.1[M+H]+。
[0315] 步骤12 :向化合物20-1 (50mg，0. 14mmol)的8ml二氧六环溶液中加入化合 物 2_a (41mg，0· 14mmo 1)，三（二亚苄基丙丽）二把（13mg，0· 014mmo 1)，4, 5_ 双二苯基 膦-9, 9-二甲基氧杂蒽（17mg，0. 027mmol)，碳酸铯（91mg，0. 28mmol)，160°C微波搅拌 15 分 钟。反应结束，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经制备液相分离纯化得化合物 了-20(2.841^)，产率 ：4%。]\^111/2出51):504.3[]\1+!1]+。
[0316] 实施例21 :N-(2-(4-(二甲基氨基）哌啶-1-基）-4_甲氧基-5-(5-甲基-7-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基）吡咯并[1，2-F] [1，2, 4]三嗪-2-基氨基）苯基）丙烯酰胺（J-21) 的制备
[0318] 步骤：向化合物20-1 (50mg，0. 14mmol)的8ml二氧六环溶液中加入化合物 3~a (44mg, 0. 14mmo 1),三（二亚苄基丙丽）二把（13mg，0· 014mmo 1)，4, 5_ 双二苯基 膦-9, 9-二甲基氧杂蒽（17mg，0. 027mmol)，碳酸铯（91mg，0. 28mmol)，160°C微波搅拌 15 分 钟。反应结束，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经制备液相分离纯化得黄色油状 化合物 J_21(2.76mg)，产率：4%。MS m/z(ESI):530.2[M+H] +。
[0319] 实施例22 :N-(2-(4-(二甲基氨基）哌啶-1-基）-4-甲氧基-5-(5-甲基-7-(1-甲 基-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶5基）吡咯并[1，2-f]的[1，2, 4]三嗪-2-基氨基）苯基） 丙烯酰胺（J-22)的制备
[0320]
[0321] 步骤1 :向化合物20-i (100mg，0. 34mmol)的2ml乙腈溶液中加入1-甲 基-5(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基）-1!1--批咯并[2,3-13〕吡啶（891^， 0.34mmol), [1，Γ-双（二苯基磷）二茂铁]二氯化把（22mg，0.03mmol)，碳酸钠（73mg， 0. 69mmol)，水2滴，120°C微波搅拌15分钟。反应结束，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩， 经Combi-flash柱层析纯化得到黄色固体化合物22-b (100mg)，直接用于下一步反应。产 率：85%。MS m/z(ESI):342.1[M+H] +。
[0322] 步骤2 :向化合物22-b (100mg，0. 29mmol)的5ml水溶液中加入氢氧化钠（234mg， 5. 86mmol)，100°C搅拌2小时。反应结束，冷却至室温，乙酸调节pH为4,乙酸乙酯萃取，分 离收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物22-c (100mg)，直接用于下 一步反应。产率：1〇〇%。MS m/z(ESI):280.1[M+H]+。
[0323] 步骤3 :化合物22-c(100mg，0· 36mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺，0°C加入N，N-二 异丙基乙胺（139mg，1. 08mmol)，搅拌10分钟，加入N-苯基双（三氟甲烧磺酸亚胺）（141mg， 0. 39mmol)，室温搅拌12小时。反应结束，减压浓缩得到粗品，经Combi-flash柱层析[PE/ EA:50%]纯化得到黄色固体化合物22-d(250mg)，直接用于下一步反应。纯度：65%。MS m/z (ESI) :412. 1[M+H]+。
[0324] 步骤 4 :向化合物 22_d(240mg，0· 58mmol)，化合物 3_a(123mg，0. 58mmol)的 16ml 二氧六环溶液中加入三（二亚苄基丙酮）二把（36mg，0. 06mmol)，4, 5-双二苯基膦-9, 9-二 甲基氧杂蒽（45mg，0. 12mmol)，碳酸铯（254mg，1. 17mmol)，160°C微波搅拌20分钟。反应结 束，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经制备液相分离纯化得化合物J-22 (24mg)， 纯度：6.09%(群254)。]\^111/2出51):580.3[]\1+!1] +。
[0325] 实施例23 :N-(2-(4-(二甲基氨基）哌啶-1-基）-4_甲氧基-5-(5-甲基-7-(吡 啶-3-基）吡咯并[1，2-f]的[1，2,4]三嗪-2-基氨基）苯基）丙烯酰胺（J-23)的制备
[0327] 步骤1 :向化合物20-i (100mg，0· 34mmol)的2ml乙腈溶液中加入批陡-3-基硼酸 (71mg，0.34mmol), [1，Γ-双（二苯基磷）二茂铁]二氯化把（22mg，0.034mmol)，碳酸钠 (73mg，0. 69mmol)，水2滴，120°C微波搅拌15分钟。反应结束，冷却至室温，过滤，滤液减 压浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得到黄色固体化合物23-b (100mg)，直接用于下一步反 应。产率：84%。MS m/z(ESI):389.1[M+H]+。
[0328] 步骤2 :向化合物23-b(100mg，0. 35mmol)的5ml水溶液中加入氢氧化钠（278mg, 6. 94mmol)，100°C搅拌2小时。反应结束，冷却至室温，乙酸调节pH为4,乙酸乙酯萃取，分 离收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物23-c (95mg)，直接用于下 一步反应。产率：1〇〇%。MS m/z(ESI):227.1[M+H]+。
[0329] 步骤3:化合物23-(：(7511^，0.33臟〇1)溶于31111二甲基甲酰胺，01：加入11二异 丙基乙胺（128mg，0.99mmol)，N-苯基双（三氟甲烧磺酸亚胺）（130mg，0.36