，3,4_噁(噻）二唑基的吡啶盐类化合物在制备抗致病病原细菌和真菌的药物 中的应用。
[0015] 通过采用上述技术方案，本发明以1，3,4_噁(噻）二唑硫醚(亚砜或砜)类化合物为 基础，将能够提高目标化合物生物活性的吡啶盐基引入到此体系中，合成一系列含吡啶盐 的1，3,4_噁(噻)二唑氧醚、硫醚、亚砜或砜类两亲性分子，且发现该化合物对致病病原细菌 和真菌具有良好的抑制作用，针对病原细菌[如水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae ρν. oryzae, Χοο)、烟草青枯病菌(Ralstonia solanacearum, R. solanacearum)、柑橘溃疡病 菌（Xanthomonas axonopodis pv.citri, Xac)等]和病原真菌[如小麦赤霉病菌（G. zeae)、马铃薯晚疫病菌(P. infestans)、水稻纹枯病菌(T. cucumeris)、黄瓜灰霉病菌(B. cinerea)、辣椒枯萎病原菌（F. oxysporum)、苹果腐烂病原菌（C. mandshurica)等]均具 有良好的抑制效果，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
【具体实施方式】
[0016]本发明的实施例1:目标化合物IO-[5-(2，4-二氯苯基)-2-疏基-1，3，4-嚼二挫]癸 醚基-1 -溴化吡啶盐的制备 将0.53 g (1.1 mmol) 2-(10_溴癸基)巯基-5-(2,4-二氯苯基)-1，3,4_噁二唑溶于5 mL吡啶溶剂中，50°C反应6 h后停止反应，脱溶，用乙醚洗涤，得白色固体0.54 g，收率 87.1%，熔点：96-98 °C。
[0017] 氧醚和硫醚类目标化合物的合成参照实施例1。
[0018] 本发明的实施例2:目标化合物10-[2_亚砜基-5-(2,4-二氯苯基)-1，3,4_噁二唑] 癸基-1-溴化吡啶盐的制备 将0.45 g 2-(10_溴癸基)亚砜基-5-(2,4-二氯苯基)-1，3,4_噁二唑溶于5 mL吡啶，50 °C反应6 h，脱溶，柱层析法纯化得浅黄色固体0.42 g，收率80.2%，熔点:84-86°C。
[0019] 亚砜和砜类目标化合物的合成参照实施例2。
[0020] 合成的部分含1，3，4-噁(噻）二唑基的吡啶盐类化合物的结构及核磁共振氢谱和 碳谱数据如表1所示，物化性质如表2所示。
[0021 ] 药理实施例1 :EC5〇 (median effective concentration)是评价植物病原菌对化 合物敏感性的重要指标，同时也是对目标化合物作用机制研究时，化合物浓度设置的重要 参数。在浓度梯度实验中，采用二倍稀释法设定合适的5个浓度，最后将药剂对植物病原菌 的抑制率、药剂浓度换算成对数值，通过SPSS软件回归分析得到毒力曲线，计算出EC 50。 [0022]采用浊度法测试目标化合物对植物病原菌的有效中浓度EC5q，试验对象为水稻白 叶枯病菌(Xoo)、烟草青枯病菌(R. solanacearum)和柑橘溃疡病菌(Xac) JMSO溶解在培养 基中作为空白对照。将水稻白叶枯病菌(水稻白叶枯病原菌在M210固体培养基)放到NB培养 基中，在28 °C、180 rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用;烟草青枯病原菌在NA固体 培养基上进行划线培养，放置在30°C恒温培养箱中，直到长出单菌落，挑取单菌落，将烟草 青枯病菌放到NB液体培养基，在30 °C、180 rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用;将 柑橘溃疡病菌(在M210固体培养基上)放到NB培养基中，在28 °C、180 rpm恒温摇床中振荡 培养到对数生长期备用。将药剂(化合物)配置成不同浓度(例:80, 40, 20, 10, 5 yg/mL) 的含毒NB液体培养基5 mL加入到试管中，分别加入40 uL含有植病细菌的NB液体培养基，在 28-30°C、180 rpm恒温摇床中振荡，其水稻白叶枯病原菌培养36 h，烟草青枯病菌培养48 h，柑橘溃疡病菌培养48 h。将各个浓度的菌液在分光光度计上测定OD595值，并且另外测定 对应浓度的含毒无菌NB液体培养基的OD 595值。
[0023]校正OD值=含菌培养基OD值一无菌培养基OD值 抑制率％=[(校正后对照培养基菌液OD值一校正含毒培养基OD值)/ 校正后对照培养基菌液OD值]X 100 本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，部分目标 化合物实验结果如表3所示。
[0024] "NT"表示未测试 从表3中可以看出，在离体试验中，目标化合物对植物致病病原菌(如水稻白叶枯病菌、 烟草青枯菌和柑橘溃疡病菌)表现出了良好的抑制活性。化合物3-22、24、25、29和30对水稻 白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv. oryzae, Xoo)表现出了极好的抑制活性，其EC50为 O · 13-13 · 03 μg/mL;化合物2-5、7-8、10-25和29-30对烟草青枯病菌（Ral stonia solanacearum, R. solanacearum)表现出了良好的抑制活性，其EC5Q为0.50-19.90 yg/mL; 化合物1_30对柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri, Xac)表现出了极好的 抑制活性，其EC5q为0.40-43.75 ug/mL;可用于制备抗植物致病病原细菌农药。
[0025]药理实施例2:含1，3,4_噁(噻)二唑基的吡啶盐类化合物的抗致病病原真菌应用， 用于抗小麦赤霉病菌（G. zeae)、马铃薯晚疫病菌（P. infestans)、水稻纹枯病菌（T. cucumeris)、黄瓜灰霉病菌（B. cinerea)、辣椒枯萎病原菌（F. oxysporum)和苹果腐烂 病原菌（C. mandshurica)试验方法。
[0026]在50 ng/rnL的浓度下，以多菌灵为对照药剂，选用6种致病病原真菌为供试对象， 采用生长速率法对部分化合物进行了生物活性测试，其结果见表4-5。
[0027]
从表4-5可以看出，测试结果表明，该系列化合物有一定的抗真菌活性，其中化合物4和 5在浓度为50以8/1^下，对水稻纹枯病菌的抑制率分别为85.3%和86.6%;化合物2、5、23-25 和30对黄瓜灰霉病菌的抑制率分别为82.6%、93.4%、94.4%、95.8%、96.9%、92.4 %和88.9%。 可见本发明的化合物完全可用于制备抗植物致病病原真菌农药。
【主权项】
1. 一种含1，3,4-嗯(嚷）二挫基的化晚盐类化合物，其特征在于:该化合物具有如通式 (I)所示的结构：式中，R1为不同取代苯基或苄基，其取代基为一个W上，所述的取代基为氨、Ci-4烷基、 Ξ氣甲基、径基、Cl-3烷氧基、Ξ氣甲氧基、丙締基、丙締酷胺基、氨基、Cl-3烧氨基、硝基或面 素原子;阳离子部分为取代化晚盐基;R2为氨、Cl-4烷基、Ξ氣甲基、径基、Cl-3烷氧基、Ξ氣甲 氧基、丙締基、丙締酷胺基、氨基、Cl-3烧氨基、硝基或面素原子;Μ为氧原子、硫原子、亚讽基 或讽基;η为自然数。2. -种如权利要求1所述的含1，3,4-嗯(嚷）二挫基的化晚盐类化合物的制备方法，其 特征在于:其合成路线如下；式中，R1为不同取代苯基或苄基，其取代基为一个W上，所述的取代基为氨、Ci-4烷基、 Ξ氣甲基、径基、Cl-3烷氧基、Ξ氣甲氧基、丙締基、丙締酷胺基、氨基、Cl-3烧氨基、硝基或面 素原子;阳离子部分为取代化晚盐基;R2为氨、Cl-4烷基、Ξ氣甲基、径基、Cl-3烷氧基、Ξ氣甲 氧基、丙締基、丙締酷胺基、氨基、Cl-3烧氨基、硝基或面素原子;Μ为氧原子、硫原子、亚讽基 或讽基;η为自然数;X为硫原子或氧原子。3. 如权利要求1所述的含1，3,4-嗯(嚷）二挫基的化晚盐类化合物在制备抗致病病原细 菌和真菌的药物的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种含1,3,4-噁（噻）二唑基的吡啶盐类化合物及其制备方法及应用，该化合物具有如通式（Ⅰ）所示的结构：本发明以1,3,4-噁（噻）二唑硫醚（亚砜或砜）类化合物为基础，将能够提高目标化合物生物活性的吡啶盐基引入到此体系中，合成一系列含吡啶盐的1,3,4-噁（噻）二唑氧醚、硫醚、亚砜或砜类两亲性分子，且发现该化合物对致病病原细菌和真菌具有良好的抑制作用，针对如水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌、柑橘溃疡病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、水稻纹枯病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒枯萎病原菌和苹果腐烂病原菌等均具有良好的抑制效果，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
【IPC分类】A01P3/00, A01P1/00, C07D413/12, C07D417/12
【公开号】CN105541822
【申请号】CN201610001867
【发明人】杨松, 王培义, 周磊, 吴志兵, 胡德禹, 薛伟
【申请人】贵州大学
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年1月5日