/无水乙醇= 6/1，体积比），加入47.2g (0.245mol)化合物d(2-(氯甲基)-4_甲基喹唑啉），继续在90-100°C保温搅拌3小时，TLC监 测无化合物c(8-溴-7-丁-2-炔-1-基-3-甲基-3，7_二氢-IH-嘌呤-2,6-二酮)剩余(Rf (化合 物幻=0.6，1^(反应液）=0.7，展开剂：甲苯/无水乙醇=6/1，体积比），将反应液降温至5-25°C，向体系中慢慢滴加600g自来水，15-25°C搅拌0.5小时，过滤，甲苯淋洗，所得固体70°C 真空干燥后得到化合物e(8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7_二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑 啉基）甲基]-IH-嘌呤-2，6-二酮）：104g，HPLC纯度99.9 %，收率93.7 %。
[0035]取 60.(^(0.132111〇1)上述化合物6,22.88(0.132111〇1)1?-3-氨基哌啶二盐酸盐， 54.6g(0.398mol)碳酸钾，480g甲基异丁基甲酮和4g二乙基甲氧基硼，加入2L三口瓶中，升 温至95-100°C，保温搅拌IOh，TLC监测反应完全后(Rf (化合物e) = 0.7，Rf (反应液）=0.1， 展开剂：甲苯/无水乙醇= 6/1，体积比），降温至20-30°C，滴加质量分数10%的盐酸溶液调 节体系pH=5-6，分液，收集下层水相，向水相中滴加入质量分数10 %的氢氧化钠300g，调节 体系pH= 12,大量固体出现，用400g*2的二氯甲烷萃取产品两次，合并有机相，无水硫酸钠 干燥，滤除干燥剂，滤液减压脱除溶剂，得利拉利汀产品58g，收率93 %，HPLC纯度99.9 %，产 品ee值99.4% 〇
[0036] 实施例3
[0037] 2L三口瓶中加入60.0g(0.245mol)化合物a(8-溴-3-甲基黄嘌呤）、32.6g (0.245111〇1)化合物匕（1-溴-2-丁炔）、49.58(0.490111〇1)三乙胺和57(^1甲基吡咯烷酮，升 温至90-100°C，保温搅拌5小时，TLC监测无8-溴-3-甲基黄嘌呤剩余(Rf (8-溴-3-甲基黄嘌 呤）=0.4，Rf (反应液）=0.6，展开剂：甲苯/无水乙醇=6/1，体积比），加入47.2g (0.245mol)化合物d(2-(氯甲基)-4_甲基喹唑啉），继续在90-100°C保温搅拌3小时，TLC监 测无化合物c(8-溴-7-丁-2-炔-1-基-3-甲基-3，7_二氢-IH-嘌呤-2,6-二酮)剩余(Rf (化合 物幻=0.6，1^(反应液）=0.7，展开剂：甲苯/无水乙醇=6/1，体积比），将反应液降温至5-25°C，向体系中慢慢滴加600g自来水，15-25°C搅拌0.5小时，过滤，甲苯淋洗，所得固体70°C 真空干燥后得到化合物e(8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7_二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑 啉基）甲基]-IH-嘌呤-2，6-二酮）：105g，HPLC纯度99.8 %，收率94.6 %。
[0038] 取 60.(^(0.132111〇1)上述化合物6,22.88(0.132111〇1)1?-3-氨基哌啶二盐酸盐， 42.2g(0.398mol)碳酸钠，480g甲基异丁基甲酮和4g三乙基硼，加入2L三口瓶中，升温至95-100°C，保温搅拌IOh，TLC监测反应完全后(Rf (化合物e) = 0.7，Rf (反应液）=0.1，展开剂： 甲苯/无水乙醇= 6/1，体积比），降温至20-30°C，滴加质量分数10%的硫酸溶液调节体系pH = 5-6,分液，收集下层水相，向水相中滴加入质量分数10 %氢氧化钠300g，调节体系pH = 12,大量固体出现，用400g*2的二氯甲烷萃取产品两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤除 干燥剂，滤液减压脱除溶剂，得利拉利汀产品58.5g，收率93.8 %，HPLC纯度99.9 %，产品ee 值 99.6%。
[0039] 以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和 原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法，其特征在于，包括： 步骤一:化合物a与化合物b在有机溶剂中，碱性条件下，W预设溫度反应生成化合物C， 经化C检测反应完全后，不经处理，直接加入化合物d，经化C检测反应完全后，过滤，得到化 合物e的纯品，其反应式为：步骤二:取步骤一得到的化合物e与(R)-3-氨基赃晚二盐酸盐放入有机溶剂中，在碱和 催化剂存在的条件下，W预设溫度反应，得到含有利拉利汀的溶液，其反应式为：步骤Ξ:取步骤二得到的含有利拉利汀的溶液，在酸性条件下成盐溶于水中，体系抑值 = 5-6,再在碱性条件下游离，体系抑值= 12,用有机溶剂从水中萃取、蒸干，得利拉利汀纯 品。2. 根据权利要求1所述的简易制备方法，其特征在于，在步骤一中，所述有机溶剂为N， N-二甲基甲酯胺或N-甲基化咯烧酬中的一种。3. 根据权利要求1所述的简易制备方法，其特征在于，在步骤一中，化合物a、化合物b、 化合物d和碱的投料摩尔比为n(a):n(b):n(d):n(碱）= 1:(1-1.05) :(1-1.05): (2-2.1)。4. 根据权利要求1所述的简易制备方法，其特征在于，在步骤二中，所述有机溶剂为甲 苯或甲基异下基甲酬中的一种。5. 根据权利要求1所述的简易制备方法，其特征在于，在步骤二中，所述催化剂为Ξ乙 基棚、二乙基甲氧基棚中的一种或两种的混合物。6. 根据权利要求1所述的简易制备方法，其特征在于，在步骤一和步骤二中，所述预设 溫度分别为90-110°C。7. 根据权利要求6所述的简易制备方法，其特征在于，在步骤一和步骤二中，所述预设 溫度分别为95-105°C。8. 根据权利要求1所述的简易制备方法，其特征在于，在步骤Ξ中，在酸性条件下成盐 所用的酸为质量分数5%-10%的稀盐酸或质量分数5%-10%的稀硫酸中的一种。9. 根据权利要求1所述的简易制备方法，其特征在于，在步骤Ξ中，所述萃取用的有机 溶剂为二氯甲烧、二氯乙烧、乙酸乙醋中的一种。10. 根据权利要求1所述的简易制备方法，其特征在于，在步骤一、步骤二和步骤Ξ中， 所述碱指Ξ乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钟、氨氧化钢、碳酸钢中的一种或几种的混合物。
【专利摘要】本发明涉及一种高纯度利拉利汀的简易制备方法，包括：首先8-溴-3-甲基黄嘌呤与1-溴-2-丁炔反应，反应完全后不经处理，直接加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，一锅法制备利拉利汀的关键中间体8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，中间体经过滤分离后，再与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐反应，得含利拉利汀的溶液，含利拉利汀的溶液再经处理后，得利拉利汀纯品。本发明关键中间体的制备采用一锅法，便于操作，提高了收率，关键中间体经分离后再与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐反应，从而得到高纯度的利拉利汀，也最大程度的满足了制药企业生产和申报的要求。
【IPC分类】C07D473/04
【公开号】CN105541844
【申请号】CN201610099179
【发明人】房立平, 李矩, 陈阳, 杜体建, 葛立权, 王志刚
【申请人】中节能万润股份有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年2月23日