药物或药物中间体中芳香族伯胺类杂质的清除方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，适用于生产过程中使用到或生成过芳香族伯胺类 化合物的医药或医药中间体清除其所含芳香族伯胺类杂质。更具体地说是一种药物或药物 中间体中芳香族伯胺类杂质的清除方法。
【背景技术】
[0002] 芳香族伯胺类化合物作为原料或医药中间体广泛的用于医药生产中（见表1)。然 而，大部分的芳香族伯胺类化合物具有较强的基因毒性，近年来，随着研究的深入，人们对 基因毒性物质越来越谨慎，表现在药品开发与生产方面，就是对具有遗传毒性物质的控制 越来越严格。目前，针对长期用药(大于12月），一般建议基因毒性物质的可接受摄入量为 每天1. 5微克，根据药物的剂量不同，基因毒性物质的控制有所差异，如剂量每天1克，其控 制为不超过1. 5ppm，剂量每天0. 1克，其控制为不超过15ppm，例如：替米沙坦，最大剂量为 80mg/天，基因毒性杂质控制为不超过20 ppm ;伊马替尼，最大剂量为800mg/天，基因毒性 杂质控制为不超过2 ppm。因此，对于生产过程中使用到或生成过芳香族伯胺类化合物的医 药或医药中间体，寻找一种高效率的清除芳香族伯胺类化合物杂质的精制方法就显得非常 的重要。
[0003] 目前，清除芳香族伯胺类化合物的常规方法有3种，其一：反复精制，其二：醛基树 脂吸附，活性炭吸附等，其三，路线设计上规避芳香族伯胺类化合物。这几种方法都有各自 的缺点。第一，反复精制必然会造成产品收率大幅度的降低，提高了成本，扩大了能耗，既浪 费了资源又加重了患者的负担，该方法很不可取；第二，醛基树脂吸附，该方法具有很大的 局限性，醛基树脂价格昂贵，成本太高，而且容易氧化，再生后性能下降比较明显，最重要的 是很难清除到2ppm以下；第三，路线设计上规避芳香族伯胺类化合物，该方法有很多的局 限性，一方面规避芳香族伯胺类化合物大多情况下会延长反应步骤，增加操作难度，降低了 产品收率，提高了成本，另一方面很多芳香族伯胺类化合物根本是无法规避，比如酰胺类化 合物的水解、降解等。因此，目前的方法并不能很好的达到有效的清除芳香族伯胺类化合物 的要求。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种针对芳香族伯胺类化合物杂质的清除精制方法，本发 明首创性的将衍生化的方法应用于芳香族伯胺类化合物杂质的清除，适用于生产过程中使 用到或生成过芳香族伯胺类化合物的医药或医药中间体，清除其所含芳香族伯胺类杂质。 使用该精制方法可以得到含有芳香族伯胺类杂质含量不超过2ppm的医药或医药中间体。
[0005] 为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案： 一种药物或药物中间体中芳香族伯胺类杂质的清除方法，其特征在于将含有芳香族 伯胺类杂质的药物或中间体、酸酐类化合物、缚酸剂、溶剂加入至反应釜中，搅拌，20-KKTC 维持温度，反应〇. 5-24小时，停止反应，经后处理析晶，滤出固体得纯品。本发明所述酸 酐类化合物与有芳香族伯胺类杂质的药物或中间体摩尔比为30-150:1，优选的摩尔比为 50-100:1〇
[0006] 本发明所述的后处理指的是：加入碱性水溶液，搅拌，分液，有机层用水洗涤，加入 酸性水溶液提取，水层调节至碱性，析晶，滤出固体，干燥。其中的碱性水溶液指的是氢氧化 钠水溶液；酸性水溶液指的是稀盐酸。
[0007] 本发明所述的酸酐类化合物为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、苯甲酸酐、丁二酸酐、戊二 酸酐、马来酸酐或邻苯二甲酸酐，优选丁二酸酐或邻苯二甲酸酐。缚酸剂无机或有机碱碱性 化合物，例如：碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶。所述的溶剂为卤代烷类、醚类、乙腈、四氢呋 喃、DMF或甲苯，其体积与所精制物的重量体积比为5-50:1，优选的重量体积比为10-30:1。
[0008] 本发明更加详细的描述如下： 为了得到含有芳香族伯胺类杂质的医药或医药中间体，我们采用如下方法：取待研究 的化合物，加入适量的芳香族伯胺类化合物，使其中芳香族伯胺类化合物的含量为X%，样 品用于下一步实验。该方法为：将含有芳香族伯胺类杂质的医药或医药中间体，酸酐，无机 碱性化合物或(和）有机碱，溶剂加入至反应釜中，搅拌，维持温度，反应〇. 5-24小时，停止 反应，加入碱性水溶液，搅拌，分液(水溶性的溶剂直接过滤，洗涤得到产物)，有机层用水洗 涤，加入酸性水溶液提取，水层调节至碱性，析晶，滤出固体，干燥。
[0009] 将上步得到的样品，酸酐，无机碱性化合物或(和）有机碱，溶剂加入至反应釜中， 搅拌，维持温度，反应〇. 5-24小时，停止反应，加入碱性水溶液，搅拌，分液(水溶性的溶剂 直接过滤，洗涤得到产物)，有机层用水洗涤，加入酸性水溶液提取，水层调节至碱性，析晶， 滤出固体，干燥。
[0010] 典型的以伊马替尼为例，在伊马替尼的精制研究中，为了清除其中所含的基因毒 性杂质N-(2-甲基-5-胺基苯基）-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，我们进行了大量的实验研究。 我们发现，在精制时加入适量的酸酐类化合物，既不影响伊马替尼的质量，又能使N-(2-甲 基-5-胺基苯基）-4- (3-吡啶基）-2-嘧啶胺的清除效率几乎达到100%。在此基础上，我 们发现酰卤类化合物也能得到类似的结果。我们将该方法进一步优化，并采用其它的药物 与不同的芳香族伯胺类化合物进行对比研究，发现都能达到非常优秀的效果。我们意识到， 这是一种清除芳香族伯胺类化合物极佳的方法，可以成为清除医药或医药中间体中含有的 芳香族伯胺类化合物的技术平台。该方法通过使用低毒性的酸酐类化合物与芳香族伯胺类 杂质反应，从根本上减少芳香族伯胺类杂质的含量，而且，得到的衍生产物与产品性质差异 很大，容易除去，不存在可逆的风险，可得到含有苯胺类杂质不超过2ppm的医药或医药中 间体。
[0011] 为了证明本发明所公开的针对芳香族伯胺类化合物的清除精制方法与现有方法 的差别，本发明采用伊马替尼做了对比实验，列表如下：
结论：本发明的方法收率更高，精制效果更好。
[0012] 本发明公开的芳香族伯胺类杂质的清除方法与现有技术相比所具有的积极效果 在于： (1)本发明的精制方法具有成本低，效率高，低毒环保，操作简单，适合工业化生产，可 以带来巨大的经济和社会效益。
[0013] (2)本发明的精制方法与反复精制相比收率高、效率高，低毒环保。与醛基树脂吸 附相比成本低、效率高。与路线设计上规避相比操作简单、成本低，适合工业化生产。
[0014]
【具体实施方式】： 为了更充分的解释本发明的实施，提供清除医药或医药中间体中含有苯胺类杂质的精 制方法的实施实例。这些实施实例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。其中用到的原 料均按参考文献制备。
[0015] 实施例1 将托拉塞米(采用US2004/138469 A1方法制备，含3-甲基苯胺l%)90g加入至3L的四 颈烧瓶中，加入三氯甲烷900ml，碳酸钾27g，丁二酸酐13. 5g，搅拌，加热至60-63°C，回流2 小时，冷却至20-25°C，加入1%的氢氧化钠水溶液900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至 pH为7-8,向有机层中加入水1800ml，用盐酸调节pH为3-4,分出有机层，水层用三氯甲烷 900ml洗涤一次，分液。用氨水调节pH至10,搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g， 收率为85%，HPLC-Ms测定：3-甲基苯胺含量小于2ppm。
[0016] 实施例2 将托拉塞米(含3-甲基苯胺1. 5%)90g加入至3L的四颈烧瓶中，加入甲苯900ml，碳酸 钾27g，丁二酸酐13. 5g，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时，冷却至20-25°C，加入1%的氢氧 化钠水溶液900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8,向有机层中加入水1800ml， 用盐酸调节pH为3-4,分出有机层，水层用甲苯900ml洗涤一次，分液。用氨水调节pH至 10,搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g，收率为85%，HPLC-Ms测定：3_甲基苯胺含 量小于2ppm。
[0017] 实施例3 将托拉塞米(含3-甲基苯胺3%)90g加入至3L的四颈烧瓶中，加入异丙醚900ml，碳酸 钾27g，丁二酸酐13. 5g，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时，冷