0-63°C，回流2小时，冷却至 20-25°C，加入1%的氢氧化钠水溶液900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8， 向有机层中加入水1800ml，用盐酸调节pH为3-4,分出有机层，水层用甲苯900ml洗涤一 次，分液。用氨水调节pH至10,搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g，收率为85%， HPLC-Ms测定：杂质间三氟甲基苯胺含量小于2ppm。
[0040] 实施例26 将氢氯噻嗪粗品90g (HPLC测定，含杂质间三氟甲基苯胺0. 9%)加入至500L的反应 釜中，加入甲苯180L，碳酸钾2. 7kg，丁二酸酐1. 35kg，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时， 冷却至20-25°C，加入1%的氢氧化钠水溶液90L，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为 7-8,向有机层中加入水180L，用盐酸调节pH为3-4,分出有机层，水层用甲苯90L洗涤一 次，分液。用氨水调节pH至10,搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得产物7. 65kg，收率为85%， HPLC-Ms测定：杂质间三氟甲基苯胺含量小于2ppm。
[0041] 实施例27 将4-[(4_甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨 基]苯基]苯甲酰胺粗品90g (HPLC测定，含杂质N- (2-甲基-5-胺基苯基）-4- (3-吡 啶基）-2-嘧啶胺0. 8%)加入至3L的四颈烧瓶中，加入四氢呋喃1800ml，碳酸钾27g，丁二 酸酐13. 5g，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时，冷却至20-25°C，加入1%的氢氧化钠水溶液 900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8,向有机层中加入水1800ml，用盐酸调节 pH为3-4，分出有机层，水层用三氯甲烷900ml洗涤一次，分液。用氨水调节pH至10，搅拌析 出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g，收率为85%，HPLC-Ms测定：杂质N- (2-甲基-5-胺 基苯基）-4- (3-吡啶基）-2-嘧啶胺含量小于2ppm。
[0042] 实施例28 将4-[(4_甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨 基]苯基]苯甲酰胺粗品90g (HPLC测定，含杂质N- (2-甲基-5-胺基苯基）-4- (3-吡 啶基）-2-嘧啶胺0. 6%)加入至3L的四颈烧瓶中，加入四氢呋喃1800ml，碳酸钾27g，马来 酸酐13. 5g，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时，冷却至20-25°C，加入1%的氢氧化钠水溶液 900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8,向有机层中加入水1800ml，用盐酸调节 pH为3-4，分出有机层，水层用三氯甲烷900ml洗涤一次，分液。用氨水调节pH至10，搅拌析 出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g，收率为85%，HPLC-Ms测定：杂质N- (2-甲基-5-胺 基苯基）-4- (3-吡啶基）-2-嘧啶胺含量小于2ppm。
[0043] 实施例29 将4-[(4_甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨 基]苯基]苯甲酰胺粗品90g (HPLC测定，含杂质N- (2-甲基-5-胺基苯基）-4- (3-吡 啶基）-2-嘧啶胺0. 5%)加入至3L的四颈烧瓶中，加入四氢呋喃1800ml，碳酸钾27g，邻苯 二甲酸酐18. 9g，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时，冷却至20-25°C，加入1%的氢氧化钠水 溶液900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8,向有机层中加入水1800ml，用盐酸 调节pH为3-4,分出有机层，水层用三氯甲烷900ml洗涤一次，分液。用氨水调节pH至10， 搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g，收率为85%，HPLC-Ms测定：杂质N- (2-甲 基-5-胺基苯基）-4- (3-吡啶基）-2-嘧啶胺含量小于2ppm。
[0044] 实施例30 将4-[(4_甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨 基]苯基]苯甲酰胺粗品90g (HPLC测定，含杂质N- (2-甲基-5-胺基苯基）-4- (3-吡 啶基）-2-嘧啶胺0. 9%)加入至3L的四颈烧瓶中，加入四氢呋喃1800ml，吡啶16g，丁二酸 酐13. 5g，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时，冷却至20-25°C，加入1%的氢氧化钠水溶液 900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8,向有机层中加入水1800ml，用盐酸调节 pH为3-4，分出有机层，水层用三氯甲烷900ml洗涤一次，分液。用氨水调节pH至10，搅拌析 出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g，收率为85%，HPLC-Ms测定：杂质N- (2-甲基-5-胺 基苯基）-4- (3-吡啶基）-2-嘧啶胺含量小于2ppm。。
[0045] 实施例31 将4-[(4_甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨 基]苯基]苯甲酰胺粗品9kg (HPLC测定，含杂质N- (2-甲基-5-胺基苯基）-4- (3-吡 啶基）-2-嘧啶胺0. 9%)加入至500L的反应釜中，加入四氢呋喃180L，碳酸钾2. 7kg，丁二 酸酐1. 35kg，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时，冷却至20-25°C，加入1%的氢氧化钠水溶 液90L，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8,向有机层中加入水180L，用盐酸调节pH 为3-4,分出有机层，水层用三氯甲烷90L洗涤一次，分液。用氨水调节pH至10,搅拌析出 白色固体，过滤，干燥，得产物7. 65kg，收率为85%，HPLC-Ms测定：杂质N- (2-甲基-5-胺 基苯基）-4- (3-吡啶基）-2-嘧啶胺含量小于2ppm。
【主权项】
1. 一种药物或药物中间体中芳香族伯胺类杂质的清除方法，其特征在于将含有芳香族 伯胺类杂质的药物或中间体、酸酐类化合物、缚酸剂、溶剂加入至反应釜中，搅拌，20-KKTC 维持温度，反应〇. 5-24小时，停止反应，经后处理析晶，滤出固体得纯品。2. 权利要求1所述的清除方法，其中后处理指的是：加入碱性水溶液，搅拌，分液，有机 层用水洗涤，加入酸性水溶液提取，水层调节至碱性，析晶，滤出固体，干燥。3. 权利要求1所述的清除方法，其中所述的酸酐类化合物为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、 苯甲酸酐、丁二酸酐、戊二酸酐、马来酸酐或邻苯二甲酸酐；缚酸剂为无机或有机碱碱性化 合物；所述的溶剂为卤代烷类、醚类、乙腈、四氢呋喃、DMF或甲苯，其体积与所精制物的重 量体积比为5-50:1。4. 权利要求3所述的清除方法，其中所述的酸酐类化合物为：丁二酸酐或邻苯二甲酸 酐；缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶。5. 权利要求1所述的清除方法，其中所述的酸酐类化合物与有芳香族伯胺类杂质的药 物或中间体摩尔比为30-150:1。6. 权利要求5所述的清除方法，其中所述的酸酐类化合物与有芳香族伯胺类杂质的药 物或中间体摩尔比为50-100:1。7. 权利要求1所述的清除方法，其中所述的溶剂体积与所精制物的重量体积比为 10-30:1。
【专利摘要】本发明提供了一种药物或药物中间体中芳香族伯胺类杂质的清除方法，它是将含有芳香族伯胺类杂质的药物或中间体、酸酐、无机碱性或有机碱性化合物、溶剂加入至反应釜中，搅拌，维持温度，反应0.5-24小时，停止反应，经后处理析晶，滤出固体得纯品。本发明通过使用酸酐类化合物与芳香族伯胺类杂质反应，从根本上减少芳香族伯胺类杂质的含量，而且得到的衍生产物与产品性质差异很大，容易除去，不存在可逆的风险，可得到含有苯胺类杂质不超过2ppm的药物或中间体，此方法可有效的清除药物或中间体所含的芳香族伯胺类杂质，更适合大规模的工业化生产。
【IPC分类】C07D213/74, C07D401/04, C07D285/28, C07D235/18, C07B63/02
【公开号】CN105622304
【申请号】CN201410585391
【发明人】田迎春, 孙继铨, 张克星, 王伟, 孟醒
【申请人】天津泰普药品科技发展有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2014年10月28日