却至20-25°C，加入1%的氢氧 化钠水溶液900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8,向有机层中加入水1800ml， 用盐酸调节pH为3-4,分出有机层，水层用异丙醚900ml洗涤一次，分液。用氨水调节pH至 10,搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g，收率为85%，HPLC-Ms测定：3_甲基苯胺含 量小于2ppm。
[0018] 实施例4 将替米沙坦(采用W02007/10558 A方法制备，含1，2-苯二胺1%) 90g加入至3L的四 颈烧瓶中，加入三氯甲烷1800ml，碳酸钾27g，丁二酸酐13. 5g，搅拌，加热至60-63°C，回流2 小时，冷却至20-25°C，加入1%的氢氧化钠水溶液900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至 pH为7-8,向有机层中加入水1800ml，用盐酸调节pH为3-4,分出有机层，水层用三氯甲烷 900ml洗涤一次，分液。用氨水调节pH至10,搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g， 收率为85%，HPLC-Ms测定：1，2-苯二胺含量小于2ppm。
[0019] 实施例5 将替米沙坦(含1，2-苯二胺2%)90g加入至3L的四颈烧瓶中，加入甲苯1800ml，碳酸钾 27g，丁二酸酐13. 5g，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时，冷却至20-25°C，加入1%的氢氧化 钠水溶液900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8,向有机层中加入水1800ml，用 盐酸调节pH为3-4,分出有机层，水层用甲苯900ml洗涤一次，分液。用氨水调节pH至10， 搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g，收率为85%，HPLC-Ms测定：1，2-苯二胺含量 小于2ppm〇
[0020] 实施例6 将替米沙坦(含1，2-苯二胺3%)90g加入至3L的四颈烧瓶中，加入异丙醚1800ml，碳酸 钾27g，丁二酸酐13. 5g，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时，冷却至20-25°C，加入1%的氢氧 化钠水溶液900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8,向有机层中加入水1800ml， 用盐酸调节pH为3-4,分出有机层，水层用异丙醚900ml洗涤一次，分液。用氨水调节pH至 10,搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g，收率为85%，HPLC-Ms测定：1，2-苯二胺含 量小于2ppm。
[0021] 实施例7 将托拉塞米(含3-甲基苯胺1%) 90g加入至3L的四颈烧瓶中，加入三氯甲烷1800ml， 吡啶16g，邻苯二甲酸酐20g，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时，冷却至20-25°C，加入1% 的氢氧化钠水溶液900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8,向有机层中加入水 1800ml，用盐酸调节pH为3-4,分出有机层，水层用三氯甲烷900ml洗涤一次，分液。用氨 水调节pH至10,搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g，收率为85%，HPLC-Ms测定： 3-甲基苯胺含量小于2ppm。
[0022] 实施例8 将托拉塞米(含3-甲基苯胺1. 5%)90g加入至3L的四颈烧瓶中，加入二氯甲烷2700ml， 吡啶16g，邻苯二甲酸酐20g，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时，冷却至20-25°C，加入1% 的氢氧化钠水溶液900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8,向有机层中加入水 1800ml，用盐酸调节pH为3-4,分出有机层，水层用二氯甲烷900ml洗涤一次，分液。用氨 水调节pH至10,搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g，收率为85%，HPLC-Ms测定： 3-甲基苯胺含量小于2ppm。
[0023] 实施例9 将托拉塞米(含3-甲基苯胺3%) 90g加入至3L的四颈烧瓶中，加入二氯甲烷2700ml， 吡啶16g，邻苯二甲酸酐20g，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时，冷却至20-25°C，加入1% 的氢氧化钠水溶液900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8,向有机层中加入水 1800ml，用盐酸调节pH为3-4,分出有机层，水层用二氯甲烷900ml洗涤一次，分液。用氨 水调节pH至10,搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g，收率为85%，HPLC-Ms测定： 3-甲基苯胺含量小于2ppm。
[0024] 实施例10 将替米沙坦(含1，2_苯二胺l%)90g加入至3L的四颈烧瓶中，加入二氯甲烷2700ml， 吡啶16g，邻苯二甲酸酐20g，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时，冷却至20-25°C，加入1% 的氢氧化钠水溶液900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8,向有机层中加入水 1800ml，用盐酸调节pH为3-4,分出有机层，水层用二氯甲烷900ml洗涤一次，分液。用氨水 调节pH至10,搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g，收率为85%，HPLC-Ms测定：1， 2苯二胺含量小于2ppm。
[0025] 实施例11 将替米沙坦(含1，2-苯二胺2%) 90g加入至3L的四颈烧瓶中，加入二氯甲烷2700ml， 吡啶16g，邻苯二甲酸酐20g，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时，冷却至20-25°C，加入1% 的氢氧化钠水溶液900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8,向有机层中加入水 1800ml，用盐酸调节pH为3-4,分出有机层，水层用二氯甲烷900ml洗涤一次，分液。用氨水 调节pH至10,搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g，收率为85%，HPLC-Ms测定：1， 2苯二胺含量小于2ppm。
[0026] 实施例12 将替米沙坦(含1，2_苯二胺3%) 90g加入至3L的四颈烧瓶中，加入三氯甲烷1800ml， 吡啶16g，邻苯二甲酸酐20g，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时，冷却至20-25°C，加入1% 的氢氧化钠水溶液900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8,向有机层中加入水 1800ml，用盐酸调节pH为3-4,分出有机层，水层用三氯甲烷900ml洗涤一次，分液。用氨水 调节pH至10,搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g，收率为85%，HPLC-Ms测定：1， 2苯二胺含量小于2ppm。
[0027] 实施例13 将4-[(4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基] 苯基]苯甲酰胺(采用TO2008117298的方法制备）粗品90g (HPLC测定，含杂质N- (2-甲 基-5-胺基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺0. 8%)加入至3L的四颈烧瓶中，加入三氯甲烷 1800ml，碳酸钾27g，丁二酸酐13. 5g，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时，冷却至20-25°C， 加入1%的氢氧化钠水溶液900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8,向有机层中 加入水1800ml，用盐酸调节pH为3-4,分出有机层，水层用三氯甲烷900ml洗涤一次，分液。 用氨水调节pH至10,搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得产物76. 5g，收率为85%，HPLC-Ms测 定：杂质N- (2-甲基-5-胺基苯基）-4- (3-吡啶基）-2-嘧啶胺含量小于2ppm。
[0028] 实施例14 将4-[(4_甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨 基]苯基]苯甲酰胺粗品90g (HPLC测定，含杂质N- (2-甲基-5-胺基苯基）-4- (3-吡 啶基）-2-嘧啶胺0. 6%)加入至3L的四颈烧瓶中，加入二氯甲烷2700ml，碳酸钾27g，马来 酸酐13. 5g，搅拌，加热至60-63°C，回流2小时，冷却至20-25°C，加入1%的氢氧化钠水溶液 900ml，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至pH为7-8,向有机层中加入水1800ml，用盐酸调节 pH为3-4，分出有机层，水层用二氯甲烷900ml洗涤一次，分液。用氨水调节pH至10，搅拌析 出白色固体，过滤，干燥，得产物76.5g，收率为85%，HPLC-Ms测定：杂质N- (2-甲基-5-胺 基苯基）-4- (3-吡啶基）-2-嘧啶胺含量小于2ppm。
[0029] 实施例15 将4-[(4_甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3-