移植瘤生长的抑制作用，图4为受试样品对人胃癌 细胞SGC-7901裸鼠异种移植瘤裸鼠体重的影响。由表7数据可知，化合物1的抑瘤率远高于 等剂量的顺铂和CX-OH。与顺铂和CX-OH联合用药相比，化合物1的抑瘤率高于顺铂结合低频 次给药的CX-OH联合用药，与顺铂结合高频次给药的CX-OH联合用药相当。如图2和图3所示， 无论是移植瘤的体积还是重量数据，化合物1与顺铂结合高频次给药的CX-OH联合用药能够 显著抑制裸鼠异种移植瘤生长，高于其它测试组。值得注意的是图4,化合物1对受试动物体 重几乎没有影响，而顺铂及其与CX-OH联合用药对动物体重影响较大，说明化合物1的毒性 较小，具有高效低毒的特点。
【附图说明】
[0041] 图1.铂（IV)配合物的构效关系。
[0042]图2.受试样品对人胃癌细胞SGC-7901裸鼠异种移植瘤生长体积变化的影响。
[0043]图3.受试样品对人胃癌细胞SGC-7901裸鼠异种移植瘤生长的抑制作用。
[0044]图4.受试样品对人胃癌细胞SGC-7901裸鼠异种移植瘤裸鼠体重的影响。
【具体实施方式】
[0045] 本发明所涉及的靶向或药物活性基团为已知具有生物活性的化合物或其衍生物， 它们的结构由式I(a-f)所示，
[0046]
[0047] 其中，（a)为已知进入临床试验的革巴向抗肿瘤药物（silmitasertib)，是一种蛋白 激酶CK2抑制剂，简称为CX-〇H;(b)为已知上市药物苯丁酸氮芥，是一种靶点为DNA的抗肿瘤 药物，简称为CHL-〇H;(c)为生物素，即维生素 Η(在许多肿瘤细胞中生物素受体过表达），简 称为BT-〇H;(d)为具有抗氧化抗癌作用的天然产物香豆素的羧酸衍生物，简称为CUA-OH; (e)为具有抗氧化抗癌作用的天然产物香豆素的三氮唑羧酸衍生物，简称为CUT-〇H;(f)为 已知抗肿瘤药物SAHA的羧酸衍生物，是一种PARP抑制剂，简称为SAA-OH。
[0048] 本发明所述的铂（IV)配合物，其结构如式II所示：
[0049]
[0050] 式II中，Y为0H或Cl;Bio代表生物活性基团，为式I(a-f)所示化合物结构的母体 CX、BT、CHL、CUA、CUT或SAA;具体代表性化合物的结构如表1所示：
[00511表1.代表性化合物1.8的结构
[0052]
[0053] 制备式II所示的铂（IV)配合物，根据式III所示的反应式进行，
[0054]
[0055] 式III 中，Y为0H或Cl;Bio-OH代表式I (a-f)所示的化合物 JnCX-〇H、BT-〇H、CHL-OH、CUA-OH、CUT-OH或SAA-OH; TBTU代表偶联试剂0-苯并三氮唑-N，N，YY -四甲基脲四氟 硼酸，TEA代表催化剂三乙胺，DMF代表溶剂N，N-二甲基甲酰胺，DMS0代表溶剂二甲亚砜。 [0056]制备式II所述的铂（IV)配合物，采用如下制备方法:将等摩尔的反应物Bio-OH和 偶联试剂TBTU于一定体积的无水DMF或DMS0混合，在室温搅拌下，加入等摩尔的TEA，然后加 入等摩尔的Pt (IV)反应物A或B，反应液于氮气保护下在30-60 °C度下搅拌12-48小时，然后 减压除去溶剂，浓缩液经硅胶柱层析分离，洗脱液为二氯甲烷与甲醇混合溶剂，得到黄色固 体产物。
[0057] Pt(IV)反应物A和B的结构如式IV表示，
[0058]
[0059] 其中 A 代表顺，顺，反-[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]，按文献方法（Can.J.Chem.l982,60， 529)通过顺铂和双氧水在水中反应制备获得;B代表顺，顺，反-[Pt(NH 3)2Cl2(OH)Cl]，按文 献方法（111〇坪.〇^111.2014,53,9326)通过顺铂和氯代丁二酰亚胺在水中反应制备获得。
[0060] 反应物Bio-OH中，CX-〇H(J.Med.Chem.，2011，54,635)、CHL-OH(Anti-cancer Drugs，2006，17，511)、CUA-〇H(Co1loid Polym·Sci·2014，292，85)和SAA-〇H(J·Med·Chem·， 2010，53，1937)参照相应文献报道的方法制备;ΒΤ-0Η为商品。
[0061 ] ⑶Τ-0Η的制备按式V所示的反应式进行，
[0062]
[0063] 制备⑶Τ-0Η米用如下制备方法：
[0064] 1.将等摩尔的2,4-二羟基苯甲醛和乙酰甘氨酸及三倍量的乙酸钠加入一定体积 的乙酸酐中，搅拌回流4h，将反应液冷却至室温，倒入冰水中，得到黄色沉淀物，过滤，用冰 水洗涤两次，干燥固体得中间体Ml;
[0065] 2.将Ml加入浓盐酸和乙醇（2:1)的混合溶液中，回流lh，将反应液冷却至室温，倒 入冰水中，然后在冰浴条件下，缓慢加入二倍量的亚硝酸钠，加完搅拌15min后，再缓慢加入 三倍量的叠氮化钠，继续搅拌15min，过滤出褐色沉淀，水洗，柱层析分离得中间体M2,洗脱 液为石油醚和乙酸乙酯(5:1)混合溶剂；
[0066] 3.将一定量的M2悬浮于甲醇，加入等摩尔的丁-3-炔-1-醇和少量抗坏血酸钠，氮 气保护下室温搅拌l〇min，再将溶于少量水的二倍量的五水硫酸铜加入到反应液中，室温避 光搅拌4h，然后旋蒸除去反应液中的甲醇，加水析出黄色固体，过滤，所得固体用纯水洗涤 两次，干燥得中间体M3;
[0067] 4.将一定量的M3溶于DMF，加入二倍量的丁二酸酐和催化量的DMAP，50 °C反应过 夜，冷却至室温，浓缩反应液，柱层析分离得浅黄色产物，洗脱液为石油醚、乙酸乙酯和甲醇 (10:10:1)混合溶剂。
[0068] 按本发明方法制备的铂（IV)配合物经核磁氢谱和质谱确定了化合物的分子结构， 有的化合物还经核磁碳谱进行了表征。化合物质谱中，准分子离子峰均出现铂元素的多个 同位素峰。
[0069] 表1所示代表性铂（IV)配合物对一些人肿瘤细胞具有显著的抑制作用，有的超过 顺铂，特别是有的化合物对顺铂耐药癌细胞表现敏感，具有克服顺铂耐药的能力。这些癌细 胞包括肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、脑胶质瘤和神经胶质细胞瘤细 胞。化合物1的体内试验表明，含有靶向药物基团的四价铂配合物表现出高效低毒的抗肿瘤 活性，可应用于制备抗癌药物。
[0070] 本发明由下述实施例进一步的说明，但这些说明并不限制本发明。除特别指出外， 一些反应物包括顺，顺，反-[Pt(NH3) 2Cl2(OH)2]和顺，顺，反-[Pt(NH3) 2Cl2(OH)Cl]都采用文 献方法制备。
[0071] ( -）、化合物的制备 [0072]实施例1.化合物1的制备
[0073]将 157 · 4mg (0 · 45mmo 1) CX-OH 和 144 · 5mg (0 · 45mmo 1) TBTU 溶于 15mL 无水 DMF，室温搅 拌 lOmin，然后加入 45·5mg(0·45mmol)TEA，继续搅拌5min后，再加入150·0mg(0·45mmol)顺， 顺，反-[Pt (NH3)2C12(OH)2]，氮气保护下50°C反应48h。浓缩反应液，浓缩液经硅胶柱层析分 离，洗脱液为二氯甲烷和甲醇混合溶剂（10:1 )，得黄色产物79.9mg，产率40 %。
[0074] 4 MMR(DMS0-d6，ppm):S4.23(s，6H)，7.13(d，J = 7.9，lH)，7.44(t，J = 8.0，lH)， 7.97(d，J = 8.4，lH)，8.07(d，J = 8.6，lH)，8.27(m，2H)，8.46(t，J = 2.0，lH)，8.61(d，J = 5.9，lH)，8.82(d，J = 8.5，lH)，9.14(d，J = 5.9，lH)，9.7(s，lH)，10.2(s，lH).13CNMR(DMS0-d6，ppm):δ116.73,119.53,120.53,122.58,122.75,122.92,124.37,124.54,127.26， 128.69,130.46,132.10,142.27,143.66,147.92,148.10,150.46,167.57.ESI-MS:[M-H]+ = 665.1.
[0075] 实施例2.化合物2的制备
[0076] 用反应物顺，顺，反-[Pt(NH3)2Cl2(OH)Cl]替代顺，顺，反-[Pt(NH 3)2Cl2(OH)2]参照 实施例1所述方法制备，得黄色产物，产率38%。
[0077] 4 MMR(DMS0-d6，ppm):S6.38(s，6H)，7.16(d，J = 8.1，lH)，7.49(t，J = 8.2，lH)， 7.99(d，J = 8.4，lH)，8.08(d，J = 8.4，lH)，8.3(m，2H)，8.61(d，J = 5.6，lH)，8.85(d，J = 8.5,1H)，9·01(d，J = 5.6，1H)，9.7(s，1H)，10.2(s，1H) .13C NMR(DMS0-d6，ppm):Sl 16.87， 119.53,120.52,121.85,122.29,122.60,124.28,125.38,127.58,128.77,130.62,133.28， 135.44，142.40，143.48，147.77，148.22，150.41，173.19.ESI-MS:[M-H] +=681.9
[0078] 实施例3.配合物3的制备
[0079] 将100 · 〇mg(〇 · 33mmol )CHL-〇H溶于5mL无水DMF，加入 105 · 6mg(0 · 33mmol )TBTU，室 温搅拌5min，然后加入33 · 3mg( 0 · 33mmol) TEA，继续再搅拌lOmin后，加入115 · 8mg (0.33mmo 1)顺，顺，反-[Pt (NH3) 2C12 (OH) Cl ]，氮气保护下室温反应24h。浓缩反应液，浓缩液 经硅胶柱层析分离，洗脱液为二氯甲烷和甲醇混合溶剂(5:1)，得到黄色固体95.7mg，产率 为 46 %。
[0080] 匪R(DMS0-d6，ppm):Sl.67-1.72(2H，m)，2.19-2.24(2H，m)，2.45(2H，m)，3.69 (8H，s)，6.02-6.35(6H，m)，6.