氨基酸修饰聚醚砜血液透析膜的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及血液透析膜技术，特别涉及一种低蛋白吸附，生物相容性优异的氨基 酸修饰聚醚砜中空纤维膜的制备方法。
【背景技术】
[0002] 血液透析是利用半透膜原理，将患者血液与透析液同时引入到透析器，在透析膜 两侧逆向流动，凭借半透膜两侧溶质的浓度梯度，通过扩散来清除毒素。通过渗透清除体内 多余的水分，使血液中的有害物质通过透析膜进入到透析液中。而经过透析过的血液再重 新流回人体，并补充人体所需要的有用物质，保持血液的电解质平衡和酸碱平衡。由此看出 透析膜是决定透析器性能的重要部分。通常来说，血液透析膜需具备较高的毒素清除效率， 良好的生物相容性，适宜的透水性能，稳定的物理、化学性能，且不含对人体有害的物质。
[0003] 目前，临床常用的血液透析膜可分为三类：1、纤维素膜；2、改性或再生纤维素膜； 3、高分子合成膜。其中合成高分子膜主要包括聚丙烯腈膜、聚乙烯醇膜、聚砜膜以及芳香族 类的聚醚砜膜。聚丙烯腈具有很好的耐候性，较好的耐溶剂性和化学稳定性。此外聚丙烯 腈与其单体丙烯腈具有互不相容性，易于提纯，有利于用于体外血液净化。日本的旭化成 株式会社首次将聚丙烯腈制成了中空纤维膜，并用于血液透析和血液透析过滤。然而聚丙 烯腈膜也存在着较多缺点，如膜的脆性较大，机械强度差、不耐高温消毒、干态膜的透水性 能明显下降等。聚乙烯醇是一种水溶性聚合物，因此须预先对其进行适当的交联共聚。与 其共聚的单体有丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈、乙烯等。日本的可乐丽株式会社成 功的开发了乙烯-乙烯醇共聚物非对称膜，其外层致密、内层多孔。用该膜制成的血液透析 器对0 2微球蛋白具有很强的去除能力。聚砜化学结构中的硫原子处于最高的氧化价，加 上苯环的存在，使其具有良好的化学稳定性，可在128°C下进行灭菌处理，并可在90°C下长 期使用，具有较好的柔韧性和良好的力学性能。美国Amicom公司研制的不对称聚砜中空 纤维膜具有机械性能优良、化学性能稳定、孔隙率高等优点。中国的威高血液净化制品有 限公司分别开发了高通量及低通量的聚砜血液透析膜。近年来，血液相容性更好、耐热性 更高、溶解性能更好的聚醚砜也常被用作血液透析膜材料。目前商品化应用最成功的聚醚 砜血液透析膜是由德国的Membrana公司生产的。然而由于聚醚砜材料的疏水性，在使用 过程中存在残凝血量大、易吸附蛋白等缺点，因而需对聚醚砜膜进行改性以提高膜在血液 净化的应用。现如今报道的方法主要包括三大类：1、本体改性，即对聚醚砜膜材料进行本 体改性；2、表面改性，通过化学接枝方法（采用臭氧、紫外光照射、等离子体等技术）在膜 表面接枝亲水性高分子或生物活性大分子；3共混方法，如共混聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙 烯-氧化丙烯嵌段聚合物、生物活性大分子类。其中尤以报道共混改性的方法居多。专利 CN200510020277. 1报道了一种生物活性大分子改性聚醚砜中空纤维膜的制备方法，内容涉 及了一种包含疏水性分子，亲水性分子组成的血液透析膜，其中疏水性分子为聚醚砜，亲水 性分子为生物活性大分子，据专利描述所制得的改性聚醚砜膜具有生物相容性好、通量高、 选择分离性好等特点，然而这种生物活性大分子是DNA和蛋白质类，因而在使用的过程中 会引起血液中补体的激活。专利CN201110256230.0 报道了一种采用两亲性三嵌段共聚物 共混改性聚醚砜中空纤维膜的制备方法。据专利描述所制备的膜具有永久亲水性、抗蛋白 污染能力和优异的血液相容性等特点。专利CN201210590594. 7报道了一种采用类肝素聚 氨酯共混改性聚醚砜中空纤维膜的制备方法，据专利描述所制备的膜具有较强的抗凝血功 能。专利CN201410425668. O报道了一种采用聚苯胺原位自掺杂改性聚醚砜中空纤维膜，并 通过磺化处理在材料表面形成聚两性离子的高抗污型聚醚砜血液净化器及其制备方法。据 专利描述所制备的改性膜具有较低的各类蛋白非特异性吸附性。但是由于这类两亲性三嵌 段共聚物的加入，因而在膜的制备过程中，会导致聚醚砜与添加剂之间的微观相分离，进而 导致膜表面粗糙度，以及膜机械强度等一系列问题。专利CN201410084111. 5报道了一种纳 米改性羟基二氧化钛混合物共混改性聚醚砜中空纤维膜的制备方法。据专利描述所制备的 聚醚砜中空纤维膜具有较好的生物相容性及血液相容性、亲水性及光滑度，并具有较高的 去除率及超滤系数。但由于这种无机纳米粒子与聚醚砜膜，尤其是膜表面，只是一种简单的 物理吸附，因而在随后的使用过程中存在从膜表面脱落的重大隐患。
[0004] 通过对上述现有技术的考察，可以发现一个比较大的缺点是，对于通过共混来提 高聚醚砜膜性能的改性方法，无论是加入亲水性的大分子聚合物，还是具有纳米尺度的无 机纳米粒子，在以后的应用中都有可能逐渐从聚醚砜膜中释放出来，因而在饮用水、食品， 尤其是医药领域的应用中带来诸多问题；此外由于添加物与聚醚砜的不完全相容，因而在 膜的制备过程中，也会对膜孔结构的调控带来更大的难度。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题是，克服现有技术中的不足，提供一种氨基酸修饰聚醚 砜血液透析膜的制备方法。
[0006] 为解决技术问题，本发明的解决方案是：
[0007] 提供一种氨基酸修饰聚醚砜血液透析膜的制备方法，包括如下步骤：
[0008] (1)氯甲基聚醚砜中空纤维膜的制备：
[0009] 按质量比1~3 : 5~8 : 1~3称取氯甲基聚醚砜、极性非质子有机溶剂和小 分子成孔剂，混合后在25~85°C下搅拌溶解6~10小时，得到均一稳定的铸膜液；真空静 置脱泡并保持于所需要的纺丝温度25~85°C，通过干/湿相转化法制得氯甲基聚醚砜中空 纤维膜，然后在40~60°C的热水中浸泡5~10小时，除去膜表面及孔道内的小分子成孔剂 和残留溶剂；最后经乙醇溶液浸泡2~5小时，在60°C下烘干，备用；
[0010] (2)氨基酸修饰：
[0011] 将制得的氯甲基聚醚砜膜浸入到pH值为8~10、氨基酸浓度为0. lmol/L~ 2. Omol/L的氢氧化钠水溶液中，在20°C~40°C下反应2~5小时；然后在40~60°C的热 水中浸泡5~10小时，除去吸附在膜表面及膜孔内的氨基酸；最后经乙醇溶液浸泡2~5 小时，在60°C下烘干。
[0012] 本发明中，步骤（1)中所述的氯甲基聚醚砜的结构如下所示：
[0013]
[0014]式中，x = 160 ~200，y = 2 ~40 ;x : y 的比值为 I : 0? 01 ~I : 0? 2;氯甲基 化程度为0.01~0.2。
[0015] 本发明中，步骤（1)中所述的极性非质子有机溶剂是二甲基乙酰胺、二甲基甲酰 胺或N~甲基吡咯烷酮中的一种。
[0016] 本发明中，步骤（1)中所述的小分子成孔剂为有机小分子与无机可溶性盐类的混 合物；其中，有机小分子是异丙醇、丁醇或分子量400的聚乙二醇中的一种，无机可溶性盐 类是氯化锂、硝酸锂或高氯酸锂中的一种。
[0017] 本发明中，步骤（2)中所述的氨基酸为中性氨基酸、酸性氨基酸或碱性氨基酸中 的一种。
[0018] 优选地，所述的中性氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、脯氨酸、苏氨酸或酪氨酸中 的一种；所述酸性氨基酸是天冬氨酸或谷氨酸中的一种；所述碱性氨基酸是赖氨酸、精氨 酸或组氨酸中的一种。
[0019] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0020] 本发明将氯甲基聚醚砜中空纤维膜作为前驱材料，通过亲电取代的策略，对氯甲 基聚醚砜膜进行精确可控的氨基酸化修饰。通过氨基酸修饰后后聚醚砜血液透析膜具有永 久亲水性、低蛋白吸附性和优异的生物相容性的特点。
【具体实施方式】
[0021] 下面通过实施例，对本发明的一种氨基酸修饰聚醚砜血液透析膜的制备方法作进 一步具体的说明。
[0022] 实施例一 [0023]步骤一：
[0024] 按质量分数称取氯甲基聚醚砜10% (X为200、y为2;氯甲基化程度1%，杭州萧 山江城化工有限公司）、二甲基乙酰胺80%、异丙醇5%、氯化锂5%，在25°C下搅拌溶解10 小时，得到均一稳定的铸膜液，真空静置脱泡并保持于所需要的纺丝温度25°C，通过干/湿 相转化法制备氯甲基聚醚砜中空纤维膜；随后在40°C的热水中浸泡10小时，除去膜表面及 孔道内的小分子成孔剂及残留溶剂，最后经乙醇溶液浸泡2小时，在60°C下烘干，备用。 [