纳米颗粒及其制备方法

专利名称：纳米颗粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及用于制备纳米颗粒的方法以及由此制备的纳米颗粒。具体地，纳米颗 粒是基本由疏水性或疏油性纳米颗粒原料组成的纳米颗粒，并且其可以被重新分散到疏水 性材料或疏油性材料不溶或微溶于其中的液体分散介质中。因此，本发明还涉及一种制备 纳米颗粒分散体系的方法以及由此制备的纳米颗粒分散体系。
背景技术：
许多有用的材料是不溶或微溶于一些液体的。例如许多有机材料不能溶解在水 中，而许多溶于水的材料不能溶解在有机液体中，另外一些材料可溶于某些有机液体中，却 不能溶于另外一些有机液体中。这些包括药物材料，农药材料，食物营养和食品添加剂，化 妆用品和洗涤用品中的活性添加剂，各种颜料或染料等。当前许多研究用于解决材料的可 溶性或可分散性问题，特别的增加不溶或微溶于水的化学制品的在水中的可溶性或可分散 性。将一种不溶或微溶于溶剂的材料溶解于另外一种溶剂是最常用的一种方法。典型 的例子是将不溶于水或微溶于水的材料溶解在一个适当的载体中(如油中)，然后制成稳 定的水包油乳液或凝胶体；另外典型的例子是将水溶性的材料溶解在水中，然后制成稳定 的油包水乳液或凝胶体(如护肤产品)。在这些情况下，产品配方中总是含有非必需的溶 剂，这在许多产品应用中需要避免。US 2002015715描述了一种皮肤外用的凝胶。这种凝胶包含一种免疫调节剂、二氧 化硅胶体、三醋酸甘油酯、以及丙二醇。W0 2008033497提出了一种载药的热敏胶。这种热敏胶中至少包含一种治疗药物， 其它成份包括海藻酸盐的电解质复合物或脱乙酰壳多糖的电解质复合物及其混合物。可以 用于这种热敏胶的一种药物化合物是利多卡因。另外一种用于增加不溶或微溶材料溶解性的方法是固体分散技术。即通过表面活 性剂、聚合物或者其混合物将不溶或微溶材料以分子水平分散在固体中。US 2004081670公开一种将微溶或不溶于水的有效活性成分分散于水相的方法。 有效活性成分和过量的与生理相容的增容剂(如聚山梨酯20或聚山梨酯80)在加热条件 下混合至透明的半成品，并将此半成品冷却至室温。W0 03/077882公开了一种冷冻干燥的方法。该方法使用包含两性分子的嵌段共聚 物或低分子量的表面活性剂将不溶于水的有效活性成分溶解于丁醇和水，并用冷冻干燥的 方法将丁醇和水移去。剩下的固体块状可重新分散于水中，形成纳米颗粒或胶束。W0 03/004060描述了通过溶解-干燥(即共沉淀)或喷雾干燥制造醋氯芬酸 (aceclofenac)固溶体的方法。高分子聚合物(如聚维酮)、表面活性剂和醋氯芬酸一同溶 解在有机溶剂(如丙酮和乙醇)和水的混合物中，通过溶解-干燥或喷雾干燥去除溶剂，制 得含有醋氯芬酸最高可达33. 3% wt的固溶体。通常情况下随着物质表面积的增加，其溶解度也增加。因而通过减小不溶或微溶于溶剂的材料的尺寸而增加其表面积可提高不溶或微溶材料的溶解度。湿式研磨或高压均 质研磨是两种常用的用于减小不溶或微溶材料尺寸的方法。特别在制药工业中，湿式研磨 广泛地应用于增加药物在水中的溶解性。然而由于长时间的机械接触，药物产品受研磨器 械的污染是一常见问题。同时，湿式研磨在加工低熔点材料时有局限。尽管高压均质研磨 可以避免污染，但是颗粒尺寸的减少却是有限的。以高压均质研磨方法制造的颗粒直径一 般在2-5微米的范围内。欧洲专利EP 0499299公开了一个以湿式研磨法减小药物晶体尺寸的技术。通过 湿式研磨，药物晶体的平均尺寸可小于400纳米。通过这种方法制得的不溶于水或微溶于 水的药物展现出不同寻常的生物活性。然而这种制造方法非常费时，研磨过程可持续5天， 在这种情况下，研磨机械对药品的污染将不可避免。有机化合物的纳米颗粒也可以通过乳液中的溶剂扩散工艺(Trotta等，Int, J. Pharm, 2003 年，257，153-160)或溶剂蒸发工艺(Desgouilles 等，Langmuir，2003 年，19， 9504-9510)来制取。W0 2008/032328公开了一种通过微乳液制备不溶于水的有机杀虫剂 纳米颗粒的方法。在这种方法中，大量的有机溶剂在生产过程中被蒸发掉。US 5，879，715公开了一种通过沉淀剂将无机纳米颗粒从微乳液中沉淀出的方法， 并通过超滤膜收集无机纳米颗粒。这种方法需要使用过量的溶剂并且经过多道工序来制造 无机纳米颗粒。

发明内容
综上所述，非常必要开发一种通用、高效和低成本的技术，可以用来制造疏水性材 料或疏油性材料的纳米颗粒。通过疏水性材料或疏油性材料的纳米颗粒形式，可以有效地 实现将不溶于一种或多种溶剂的材料均勻地分散于这些溶剂中。因此，在第一方面中，本发明提供了一种用于由纳米颗粒原料制备纳米颗粒的方 法，所述方法包括如下步骤1)将所述纳米颗粒原料溶解于第一溶剂中，并在所得溶液中加入凝胶剂以形成凝 胶体；2)将所述凝胶体分散于第二溶剂中，以形成所述凝胶体在所述第二溶剂中的分散 体系，其中所述第二溶剂与所述第一溶剂彼此不相溶；3)去除所述第一溶剂和所述第二溶剂，由此获得基本由所述纳米颗粒原料组成的 纳米颗粒。根据本发明的实施例，纳米颗粒原料可以是疏水性的，所述第一溶剂是挥发性有 机溶剂，所述第二溶剂是水性溶剂。或者，所述纳米颗粒原料可以是水溶性的，所述第一溶 剂是水性溶剂，所述第二溶剂是挥发性有机溶剂。纳米颗粒原料可以以不同的浓度溶解于 所述第一溶剂中，其最高浓度取决于纳米颗粒原料在所述第一溶剂中的饱和溶解度。可以 通过引入共溶剂(即多种不同溶剂的混合物)提高纳米颗粒原料在所述第一溶剂中饱和溶 解度。根据本发明的实施例，挥发性有机溶剂可以包括卤代烃溶剂，烃类溶剂，醚类溶 剂，酯类溶剂，环状溶剂，芳香族溶剂，醇类溶剂，酮类溶剂，腈类溶剂。 根据本发明的实施例，去除所述第一溶剂和所述第二溶剂可以包括经由喷雾干燥
5或冷冻干燥去除所述第一溶剂和所述第二溶剂。根据本发明的实施例，纳米颗粒原料可以选自抗微生物剂，抗生素，抗病毒剂，抗 真菌剂，抗原虫剂，抗寄生虫剂，消毒剂，杀虫剂，除草剂，杀菌剂，杀螨剂，灭藻剂，生物生长 调节剂，灭螺剂，杀线虫剂，灭卵剂，信息素，杀鼠剂，脱叶剂，营养剂、食品和饲料添加剂，去 头屑剂，皮肤增亮剂，皮肤增色剂，头发调节剂，头发增色剂，皮肤调节剂，紫外线保护剂，荧 光剂，织物调理剂，漂白剂或漂白剂前体，染料或染料前体，香料或香料前体，调味剂或调味 剂前体，抗氧化剂，医用和兽医用的药学活性成分，医用和兽医用的药学活性成分的前体， 疏水性聚合物以及它们的混合物。并且，根据本发明的实施例，纳米颗粒原料还可选自氨基酸，水溶性维生素，水 溶性的抗微生物剂，水溶性染料，水溶性香料，水溶性荧光剂，水溶性的药用和兽医用的药 学活性成分，水溶性的药学活性成分的前体，水溶性的有机化合物，水溶性有机化合物的钠 盐、钾盐、钙盐或铵盐，水溶性的聚合物，水溶性的聚合物的钠盐、钾盐、钙盐或铵盐。根据本发明的实施例，凝胶剂可以选自植物胶，动物胶，微生物胶，海藻蛋白酸及 其盐，琼胶，改性纤维素，改性淀粉，多聚糖，卵磷脂，衍生自乙烯基单体的聚合物，衍生自丙 烯基单体的聚合物，衍生自苯乙烯基单体的聚合物，衍生自氯乙烯基单体的聚合物，衍生自 碳酸酯单体的聚合物，衍生自乙烯基醇单体的聚合物，衍生自丙烯酸单体或甲基丙烯酸单 体的聚合物，衍生自丙烯酰胺单体或甲基丙烯酰胺单体的聚合物，衍生自丙烯酸酯单体或 甲基丙烯酸酯单体的聚合物，衍生自乙烯基吡咯烷酮单体的聚合物，衍生自乙烯基咪唑单 体的聚合物，衍生自乙烯基胺单体的聚合物，衍生自乙烯基吡啶单体的聚合物，衍生自乙二 醇单体的聚合物，衍生自环氧乙烷单体的聚合物，衍生自酚醛单体的聚合物，衍生自醇酸单 体的聚合物，衍生自聚氨酯单体的聚合物，以及它们的混合物。根据本发明的制备纳米颗粒的方法还可以包括将载体材料添加到将制备凝胶的 溶液中，使得所得凝胶体中还包含所述载体材料。或者，根据本发明的制备纳米颗粒的方法还可以包括将载体材料添加到所述凝胶 体在所述第二溶剂中的分散体系中。根据本发明的实施例，载体材料可以选自表面活性剂，高分子聚合物，寡糖、盐或 胶质二氧化硅微粒。根据本发明的实施例，表面活性剂可以选自脂肪族胺盐，乙醇胺盐，聚乙烯多胺 盐，烷基季铵盐，醚结构季铵盐，酰胺结构季铵盐，杂环结构季铵盐，烷基双胍盐酸盐，含磷 表面活性剂，烷基羧酸盐，芳基羧酸盐，烷基硫酸盐，脂肪族酰胺硫酸盐，烃基聚乙二醇醚硫 酸制盐，脂肪磺酸盐，二元脂肪酸酯磺酸盐，脂肪酰胺磺酸盐，烷基苯磺酸盐，甲醛缩合萘磺 酸盐，烷基磷酸盐，含硼表面活性剂，卵磷脂，氨基酸的N-烷基衍生物，氧化胺，咪唑啉表面 活性剂，氨基甜菜碱，聚氧化乙烯羧酸酯类，多元醇羧酸酯类，聚氧化乙烯多元醇羧酸酯类， 聚氧化乙烯烷基醚类，聚氧化乙烯烷芳基醚类，烷基醇酰胺类，聚氧化乙烯酰胺类，聚甘油 酯类，蔗糖酯，泊洛沙姆，烷基多葡萄糖苷，乙氧基脂肪酰胺，以及它们的混合物。根据本发明的实施例，所述高分子聚合物可以选自生物胶，藻蛋白酸钠，琼胶，透 明质酸，改性纤维素，改性淀粉，聚合淀粉，聚丙烯酰胺类、聚丙烯酸类、聚甲基丙烯酸类、聚 乙烯醇类、聚乙二醇类、聚氧化乙烯类、聚乙烯吡咯烷酮类、聚马来酸酐类，聚胺聚合物类、 聚季胺聚合物类、环氧树脂类、酚醛树脂类、氨基树脂类、醇酸树脂类、聚氨酯树脂类，以及它们的共聚物或其它形式的衍生物，丙烯酸树脂类，乙烯/醋酸乙烯共聚物类，聚乳酸及其 共聚衍生物，乳酸/羟基乙酸共聚物，聚酯类、聚酰胺类，聚原酸酯类，聚酸酐类，纤维素酯 类，纤维素醚的酯类，聚乙烯乙酸酯类，聚氯乙烯类，聚乙烯类，聚丙烯类，聚苯乙烯类，聚碳 酸酯类，蜡以及它们的共聚物或其它形式的衍生物。根据本发明的实施例，所述纳米颗粒的尺寸小于999纳米，优选介于30纳米和999 纳米之间，更优选不大于800纳米，还更优选不大于500纳米，甚至更优选不大于350纳米。根据本发明的实施例，可以使用剪切分散乳化设备将所述凝胶体分散于第二溶剂中。在第二方面中，本发明提供了由根据本发明的第一方面的方法可获得的纳米颗 粒。在第三方面中，本发明提供一种制备纳米颗粒分散体系的方法，包括利用根据本 发明的第一方面的方法制备纳米颗粒；将所述纳米颗粒分散在液体分散介质中，以形成所 述纳米颗粒在所述分散介质中分散体系。在第四方面中，本发明还提供了可利用根据本发明第三方面的制备纳米颗粒分散 体系的方法获得的纳米颗粒分散体系。根据本发明的优选方面，纳米颗粒的制备方法包括以下几步(1)制备有机凝胶 体，其中将不溶于水或微溶于水的材料溶于挥发性的有机溶剂中，随后加入凝胶剂(任选 包括凝胶调节剂)制成凝胶体；(2)通过勻质化或其它高剪切方法(如超声均质化，高压 勻质化)将有机凝胶体均勻地分散于水溶液中，形成有机凝胶体的水分散体(可以选择性 地使用表面活性剂或水溶性聚合物或其混合物来增强和保护有机凝胶体在水中的分散)； (3)通过喷雾干燥或冷冻干燥同时去除水和凝胶体中的有机溶剂，制成含有疏水性材料的 纳米颗粒。制成的含有疏水性材料的纳米颗粒可重新分散于水中，从而将疏水性材料以纳 米颗粒的形式均勻分散于水中，纳米颗粒的尺寸不大于999纳米。根据本发明的优选方面，本发明中纳米颗粒的制备方法包括以下几步(1)制备 水凝胶体，其中将不溶于有机溶剂或微溶于有机溶剂但溶于水的材料溶于水中，随后加入 凝胶剂(有时也包括凝胶调节剂)制成凝胶体；(2)通过勻质化或其它高剪切方法(如超 声均质化，高压勻质化)将水凝胶体均勻地分散于有机溶液中，形成水凝胶体的油分散体 (可以选择性地使用表面活性剂或油溶性聚合物或其混合物来增强和保护水凝胶体在有机 溶液中的分散)；(3)通过喷雾干燥或冷冻干燥同时去除有机溶剂和凝胶体中的水，制成含 有油不溶性材料的纳米颗粒。制成的含有疏油性材料的纳米颗粒可重新分散于有机溶液 中，将疏油性材料以纳米颗粒的形式均勻分散于有机溶液中，纳米颗粒的尺寸不大于999 纳米。根据本发明的优选方面，本发明中纳米颗粒的制备过程还包括以下几步(1)制 备有机凝胶体。将不溶于水或微溶于水并且不溶于或微溶于一些有机溶剂的材料溶于挥发 性的有机溶剂中，随后加入凝胶剂(有时也包括凝胶调节剂)制成凝胶体；(2)通过勻质化 或其它高剪切方法(如超声均质化，高压勻质化)将有机凝胶体均勻地分散于另一种有机 溶液中(凝胶体不溶于分散体中的有机溶剂)，形成有机凝胶的油分散体(可以选择性地使 用表面活性剂或油溶性聚合物或其混合物来增强和保护有机凝胶体在油溶液中的分散)； (3)通过喷雾干燥或冷冻干燥同时去除凝胶体和分散体中的有机溶剂，制成含有疏水且疏油性材料的纳米颗粒。制成的含有疏水且疏油性材料的纳米颗粒可重新分散于有机溶液 中，将疏水且疏油性材料以纳米颗粒的形式均勻分散于有机溶液中，纳米颗粒的尺寸不大 于999纳米。因此，根据本发明，可以提供包含有疏水性材料或疏油性材料的纳米颗粒。这种固 体组分可以将不溶于溶剂的疏水性材料或疏油性材料以纳米颗粒的形式分散于这些溶剂中。
具体实施例方式为了更好的理解当前的发明，做以下定义。‘凝胶体’是溶剂和固体物的网络混合物，固体物料(如蜡质材料、聚合物材料、固 体微粒、或者能够形成网络结构其它材料)通过物理交联的形式(如氢键或范德华力)相 互连结，形成网络结构。‘水凝胶体’是以水为溶剂的凝胶体；‘有机凝胶体’是以有机溶液(即不为水的溶剂)为溶剂的凝胶体；‘凝胶分散体’包括有机凝胶分散体和水凝胶分散体，其中，‘有机凝胶分散体’是 指有机凝胶体至少以微米尺度分散于水溶液或有机溶液中，其中有机凝胶体不溶于水溶液 或有机溶液中；‘水凝胶分散体’是指水凝胶体至少以微米尺度分散于有机溶液中(如油溶 液)，其中水凝胶体不溶于有机溶液中。‘纳米颗粒’是指平均直径介于大约1纳米和1000纳米之间的微粒。物质纳米化 后体现出不同的物理化学性质。本发明的纳米颗粒其直径不大于999纳米，更适宜地不大 于500纳米，最适宜地不大于350纳米。本发明部分地基于一意外的发现，将疏水性的材料溶于挥发性的有机溶剂并使用 凝胶剂使其凝胶，然后将此凝胶体均勻地分散于水相中，通过去除(如喷雾干燥，冷冻干燥 等)挥发性的有机溶剂和水制得干燥固体组分。此干燥物中含有高重量百分比的疏水性材 料。在助剂的帮助下，这些疏水性材料以纳米颗粒的形式分散在先前该疏水性材料不溶解 的水相中。同样的方法也可以用于制备有机溶剂(如油等)不能溶解的亲水性材料的纳米 颗粒。通过将此亲水性材料溶解于水中或一种挥发性的溶剂并使用凝胶剂使其凝胶，然后 将此凝胶体均勻地分散于另一种挥发性的溶剂中，通过去除挥发性的有机溶剂或水制成干 燥的固体组分。在助剂的帮助下，这些亲水性材料以纳米颗粒的形式分散在先前该亲水性 材料不溶解的油相中。根据本发明的实施例，一种用于由纳米颗粒原料制备纳米颗粒的方法包括如下步 骤1)将所述纳米颗粒原料溶解于第一溶剂中，并在所得溶液中加入凝胶剂以形成凝 胶体；2)将所述凝胶体分散于第二溶剂中，以形成所述凝胶体在所述第二溶剂中的分散 体系，其中所述第二溶剂与所述第一溶剂彼此不相溶；3)去除所述第一溶剂和所述第二溶剂，由此获得基本由所述纳米颗粒原料组成的 纳米颗粒。根据本发明的实施例，纳米颗粒原料可以是任何疏水性材料或疏油性材料，只要其本身的化学和物理性质允许其可以溶解于适当地溶剂，并可以被制造成纳米颗粒。原则 上，本发明可以用来制造所有上述疏水性材料或疏油性材料的纳米颗粒。根据本发明的优选实施例，纳米颗粒原料是疏水性的。因此，在此情况下，根据本 发明的实施例，将不溶于水或微溶于水的材料(如疏水性的有机化合物或疏水性的有机聚 合物)溶于挥发性的并且与水不相溶的有机溶剂中，随后加入凝胶剂(任选地包括凝胶调 节剂)形成一个有机凝胶体；将有机凝胶体分散在水相中(可以选择性地使用表面活性剂 或水溶性聚合物来增强和保护有机凝胶体在水中的分散)。根据本发明的实施例，疏水性材料可包括抗微生物剂，这包括抗生素(如环丙沙星、曲氟沙星)，抗病毒剂(如沙奎那韦、奈 非那韦)，抗真菌剂(如噻康唑、氟康唑、特比萘芬)，和抗原虫剂和抗寄生虫剂(如青蒿素 及其衍生物、噻菌灵、甲苯咪唑)；农药和其它农用化学品，这包括杀虫剂，除草剂，杀菌剂，杀螨剂，灭藻剂，生物生 长调节剂，灭螺剂，杀线虫剂，灭卵剂，信息素，杀鼠剂，脱叶剂；营养、食品和饲料添加剂，这包括脂溶性维生素或维生素前体(如维生素A，维生 素D，胡萝卜素)，鱼油(如Omega-3)，甾醇(如麦角甾醇、谷甾醇、豆甾醇)，食用色素(如 姜黄素、辣椒红素)，食用香料(如香兰素、乙基香兰素)，抗氧化剂(如3，4，5-三羟基苯甲 酸、乙氧基喹啉、丁基羟基茴香醚)；药学或兽医学的活性成分，这包括各种不溶或微溶于水或溶解速率很低的药物活 性成分，其中，通过将疏水性药物的活性成分引入本发明的干燥物中，可有效地提高药物活 性成分在水中的可分散性，从而提高其生物可利用性，并且另外，通过将溶解速率很低的药 物活性成分引入本发明的干燥物中，可有效提高药物活性成分在水中的溶解速率，从而使 其迅速发挥作用(可以预见地，通过本发明制备的药物活性成分的纳米颗粒可以进一步加 工制成片齐IJ、胶囊、栓剂等，或制备成液体制剂，或与外用贴片结合)；个人护理用品和家庭护理用品，这包括去头屑剂，皮肤增亮剂，皮肤增色剂，头发 调节剂，头发增色剂，皮肤调节剂，紫外线保护剂，荧光剂，织物调理剂，漂白剂以及这些材 料的前体；染料，这包括用于改变纤维、毛发、金属表面、木材、塑料以及其它各种材料颜色的 物质(如印染织物、毛发的各种染料，给塑料着色的各种添加剂，用于改变金属或木材表面 颜色的涂料)。此外，根据本发明的优选实施例，纳米颗粒原料可以是亲水的或水溶性的。因此， 在此情况下，根据本发明的实施例，将不溶于油或微溶于油但溶于水的材料(如亲水性的 有机化合物，亲水性的无机化合物，亲水性的有机聚合物)溶于水，随后加入凝胶剂(任选 包括凝胶调节剂)形成一个水凝胶体；将水凝胶体分散在油相中(可以选择性地使用表面 活性剂或油溶性的聚合物来增强和保护水凝胶体在油相中的分散)。上述亲水的或水溶性 的材料可包括氨基酸，水溶性的有机化合物(如水溶性维生素、水溶性的抗微生物剂、水 溶性染料、水溶性香料、水溶性荧光剂、水溶性的聚合物、水溶性的药用有效成分)，水溶性 有机聚合物，水溶性的有机化合物的纳盐、钾盐、钙盐或铵盐，水溶性有机聚合物的纳盐、钾 盐、钙盐或铵盐。在根据本发明的方法中，可以根据纳米颗粒原料的属性来选择所用的溶剂(包括第一溶剂和第二溶剂)。根据本发明的实施例，第一溶剂可以是挥发性有机溶剂，第二溶剂 可以是水性溶剂。根据本发明的另一实施例，第一溶剂可以是水性溶剂，第二溶剂是挥发性 有机溶剂。根据本发明的实施例，所述挥发性有机溶剂包括商代烃溶剂，烃类溶剂，醚类溶 剂，酯类溶剂，环状溶剂，芳香族溶剂，醇类溶剂，酮类溶剂，腈类溶剂。适合的挥发性有机溶 剂的例子包括三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、庚烷、己烷、异辛烷、癸烷、正丁基醋酸、异丁 基的醋酸、乙酸乙酯、丙基醋酸、环己烷、二甲苯、甲苯、二乙基醚、2-丁酮、丙酮、乙醇、丙醇、 丁醇、四氢呋喃、甲酰胺以及它们的混合物。水性溶剂可以是各种常用的水性溶剂，优选水 以及含水的混合溶剂。以上所举有机溶剂的例子并非没有限制的欲意，对于本领域技术人 员都将意识到，任何其它的合适有机溶剂也可以应用于本发明中。不希望由当前任何特殊的机理或理论所限制，凝胶剂的角色被认为是用来建立一 个三维网络，在溶剂的蒸发过程期间，能够阻止疏水性材料或疏油性材料分子的过渡聚集 和结晶，从而帮助这种材料形成纳米颗粒。对于水凝胶体来说，可选用得凝胶剂包括天然 聚合物如树胶，动物胶或其它生物胶，藻酸盐，纤维素的衍生物如甲基纤维素或羟丙基纤维 素，均聚高分子物如聚丙烯酸或聚乙烯醇，共聚高分子物如泊洛沙姆(poloxamers)以及它 们的混合物。对于有机凝胶体来说，可选用的凝胶剂包括天然聚合物如多聚糖，卵磷脂、纤 维素的衍生物如乙酸纤维素，羟基丙基纤维素、均聚高分子物如聚甲基丙烯酸，聚氧化乙 烯，共聚高分子物如泊洛沙姆等以及它们的混合物。对于熟悉本领域的技术人员来说，同 一种溶剂，可以通过选择不同的凝胶剂或凝胶剂混合物来改变凝胶体的性质(如均质凝胶 体、异质凝胶体或凝胶体强度)，从而获得满足加工的软凝胶体。在凝胶体中(包括水凝胶体和有机凝胶体)也可以包括凝胶调节剂。对于有机 凝胶的水分散体，凝胶调节剂可溶于或均勻分散于凝胶体中的有机溶剂，并且在干燥处理 后可以溶于水。对于水凝胶的油分散体，凝胶调节剂可溶于或均勻分散于凝胶体中的水溶 剂，并且在干燥处理后可以溶于油。另一方面对于有机凝胶的油分散体，凝胶调节剂可溶于 或均勻分散于凝胶体中的有机溶剂，并且在干燥处理后可以溶于油。可用于凝胶调节剂的 材料包括高分子聚合物，如纤维素衍生物，聚维酮，聚丙烯酸或聚丙烯酸盐，聚乙二醇及其 衍生的共聚物，聚丙烯酰胺及其衍生物；在另一方面，可用于凝胶调节剂的材料也可以是乳 化剂，如脂肪酸及其衍生物，脂肪醇及其衍生物，脂肪胺及其衍生物，山梨糖醇酐脂肪酸，乙 基山梨糖醇酐脂肪酸；在另一方面，可用于凝胶调节剂的材料也可以包括糖类或无机盐类 化合物，如氯化钙，碳酸钠，多聚糖及其衍生物，环糊精及其衍生物。凝胶调节剂用来改变凝 胶体的结构及其强度，从而改善凝胶体在随后剪切分散过程中的加工性能。优选地，凝胶调 节剂的用量不应超过最终干燥物总重量的20% wt，更优选地，凝胶调节剂的用量不应超过 最终干燥物总重量的10% wt，更优选地，凝胶调节剂的用量不应超过最终干燥物总重量的 5% wt。凝胶体中可以任选地进一步包括共溶剂。共溶剂可以改善或提高各种助剂在凝胶 体中的溶解性(例如在制备含有多种材料混合物的纳米颗粒时，可能的情况是一种材料溶 于制备凝胶体的溶剂中，而另一种材料则不溶于此种溶剂中，这时可通过共溶剂来溶解另 一种材料)，同时共溶剂也可以改变凝胶体的表面张力，从而提高凝胶体的可加工性。优选 地，挥发性的共溶剂可以用来增加各种材料在凝胶体中的溶解度。挥发性的共溶剂可以是 水溶性的，也可以是水不溶性的。共溶剂的选择以不破坏凝胶体为准则。适用的共溶剂的实例包括乙醇、丙酮、甲基乙基酮、1-丙醇、2-丙醇、丁醇，乙酸乙酯、四氢呋喃、甲酰胺以及 它们的混合物。根据本发明，将所得凝胶体分散于合适的第二溶剂中，以形成所述凝胶体在所述 第二溶剂中的分散体系。适宜地，所述第二溶剂相较于所述凝胶体的体积比大于1 9;更 适宜地，所述第二溶剂相较于所述凝胶体的体积比大于3 7;最适宜地，所述第二溶剂相 较于所述凝胶体的体积比大于5 5。根据本发明的实施例，将凝胶体分散于第二溶剂中至 如下程度当通过去除第一溶剂和第二溶剂来进行干燥时，可以获得基本由所述纳米颗粒 原料组成的纳米颗粒。根据本发明的优选实施例，使用剪切分散乳化设备将所述凝胶体分 散于第二溶剂中。优选地，采用均质化技术、超声技术或者其它高剪切技术的剪切分散乳化 设备被用于分散凝胶体。凝胶分散体可以由表面活性剂，高分子聚合物或它们的混合物来稳定。这些添加 剂可以在将凝胶体分散于合适的第二溶剂中的过程中加入，也可以预先加入第二溶剂或凝 胶体中。表面活性剂可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂或非 离子表面活性剂。可适用的阴离子表面活性剂包括烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基硫酸盐、 脂肪族酰胺硫酸盐、烃基聚乙二醇醚硫酸盐、脂肪磺酸盐、二元脂肪酸酯磺酸盐、脂肪酰胺 磺酸盐、烷基苯磺酸盐、甲醛缩合萘磺酸盐或烷基磷酸盐；可适用的非离子表面活性剂包 括聚氧化乙烯羧酸酯类、多元醇羧酸酯类、聚氧化乙烯多元醇羧酸酯类、聚氧化乙烯烷基醚 类、聚氧化乙烯烷芳基醚类、烷基醇酰胺类、聚氧化乙烯酰胺类、聚甘油酯类、糖酯类、泊洛 沙姆、烷基多葡萄糖苷或乙氧基脂肪酰胺；可适用的两性表面活性剂包括卵磷脂、氨基酸的 N-烷基衍生物、氧化胺；可适用的阳离子表面活性剂包括脂肪族胺盐、烷基季铵盐、醚结构 季铵盐、酰胺结构季铵盐、杂环结构季铵盐、烷基双胍盐酸盐、含磷表面活性剂、含锍表面活 化剂。另一方面，高分子聚合物可以是天然聚合物及其衍生物，合成的高分子均聚物和共聚 物。可适用的天然聚合物及其衍生物包括树胶、纤维素衍生物、海藻酸及其盐、蜡；可适用的 合成高分子均聚物和共聚物包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯乙酸酯。不同的表面活 性剂可以混合使用，不同的高分子聚合物可以混合使用，表面活性剂和高分子聚合物也可 以混合使用。根据本发明，去除第一溶剂和第二溶剂，由此获得基本由所述纳米颗粒原料组成 的纳米颗粒。优选地，经由喷雾干燥或冷冻干燥去除所述第一溶剂和所述第二溶剂。如果 纳米颗粒材料是热敏感的，则优选使用冷冻干燥。如果纳米颗粒材料是非热敏感的，则优选 使用喷雾干燥。本领域技术人员可以理解，也可以采用任何其它适当的干燥方法。对于喷雾干燥，凝胶分散体可以直接通过喷雾干燥器干燥。操作条件可以根据具 体的喷雾干燥设备由本领域技术人员通过常规实验确定。通过调节不同的操作条件，可以 制备不同颗粒形状或尺寸的粉末。对于冷冻干燥，凝胶分散体可直接在液氮或其它冷冻媒介中冷冻或者在冷冻之前 被制成不同的形状(例如通过塑模制成片状、块状、管状等不同的形状，也可以通过喷雾器 将凝胶分散体喷射入冷冻媒介中制成粉末状)。操作条件可以根据具体的喷雾干燥设备由 本领域技术人员通过常规实验确定。所得到的干燥物以分散的纳米颗粒形式存在。这就是说，在干燥物中，纳米颗粒材 料(诸如疏水性材料或疏油性材料)的纳米颗粒处于分离的，各自独立的，非聚集的状态。
11
所制成的疏水性材料或疏油性材料的纳米颗粒的尺寸可以由光散射测量仪确定， 例如动态光散射仪器(如Zetasizer Nano-S，Malvern Instruments，英国)。使用本发明 制成的纳米颗粒的平均尺寸小于999纳米。更进一步纳米颗粒的平均尺寸可以在800纳米 到999纳米之间，可以在700纳米到800纳米之间，可以在600纳米到700纳米之间，可以 在500纳米到600纳米之间，可以在400纳米到500纳米之间，可以在300纳米到400纳米 之间，可以在200纳米到300纳米之间，可以在100纳米到200纳米之间，可以在50纳米到 100纳米之间，可以在10纳米到50纳米之间，或可以在1纳米到10纳米之间。依据本发明 所制得的疏水性材料或疏油性材料的纳米颗粒，无论包含于干燥固体组分中或分散于液体 中，纳米颗粒的尺寸小于999纳米，优选地，纳米颗粒的尺寸小于500纳米，更优选地，纳米 颗粒的尺寸小于350纳米，最优选地，纳米颗粒的尺寸介于30纳米和350纳米之间。根据本发明所制备的纳米颗粒可以作为最终产品直接使用，例如含有疏水性杀虫 剂纳米颗粒的粉末。另外，根据本发明所制备的纳米颗粒可以被进一步设备成片剂、胶囊 等。或者，根据本发明所制备的纳米颗粒可以被再分散于溶剂。根据本发明所制备的纳米 颗粒也可以被再分散于作为非溶剂的分散介质中，从而获得纳米颗粒分散体系。本发明人 发现，当根据本发明所制备的纳米颗粒被再分散于溶剂和分散介质中时，可以获得较之纳 米颗粒材料本身(即，该材料的非纳米颗粒形式)更快的溶解速度(如果再分散于溶剂中) 或更好的分散性(如果再分散于作为非溶剂的分散介质中)。在此，更好的分散性是指纳米 颗粒可以以更大的浓度均相地分散在分散剂中，从而获得稳定的分散体系。依据本发明制备的纳米颗粒，其可分散性(溶解速率或可均相分散的浓度)相对 于非纳米颗粒形式的纳米颗粒材料本身，可至少提高5倍，优选至少提高10倍。由此，利 用根据本发明制备的纳米颗粒的方法和该方法得到的纳米颗粒，可以显著提高纳米颗粒材 料的可利用性，尤其是当这些纳米颗粒材料在应用时需要被分散在其非溶剂中或期望在应 用时提高其在溶剂中的溶解速率时。对于一些已知的材料，过去可能因为找不到适于应用 的溶剂(例如，其溶剂可能有毒而不适用于人体或动物)而使得其利用价值受到限制，而本 发明可以显著解决该问题。本发明可以将疏水性材料引入水相中，使疏水性材料相较于过 去更加有效地分散于水中；本发明也可以将疏油性材料引入油相中，使疏油性材料相较于 过去更加有效地分散于油中。例如，许多医用药物是不溶于或微溶于水的，使用本发明可以 将这些药物均勻地分散到水中以提高它们的生物活性。另外在药物的研发过程中，由于极 低的水溶性，许多新化学实体或候选药物在药物的开发过程中被弃用。使用本发明可以将 这些新化学实体或候选药物以纳米颗粒的形式均勻地分散到水中。与医用药物相同，许多 农用化学品也不溶于或微溶于水中，这迫使人们在应用农用化学品时将它们溶于有机溶剂 中。在另外一些情况下，可能要求将溶于水但不溶于油的染料均勻地分散到油中使用。接下来仅仅通过举例的方式，以具体的实施例来更加详实地描述本发明。需要指 明的是，本发明不局限于以下所列的实施例中。业内熟练的技术人员可以结合当前各种知 识，通过使用本发明的实质，将本发明付诸于各种应用中。实施例如无特殊说明，本发明中所用仪器设备如下喷雾干燥器(Buchi Mini B-290)，冷 冻干燥器(VirTis, The Advantage EL)，超声波探针(Heat Systems Sonicator XL)，均质 器(IKA，Disperser T18)，高压均质器(Stansted，TC5-0612W)。如无特殊说明，下述描述中字母缩写PS代表纳米颗粒的平均尺寸；字母缩写GS代表凝胶体在分散体系中的平均尺 寸；实施例1 (疏水材料使用非表面活性剂(寡糖)为分散助剂)氨氯地平(0. 05g)溶于2ml三氯甲烷中，一旦全部溶解，加入硫琥辛酯钠(0. 05g) 和聚维酮K30(0.35g)制成凝胶体。甘露醇(0.05g)溶于10ml去离子水中。随后将凝胶体 加入水溶液中，并用超声波探针处理2分钟(使用设置在第5挡)形成有机凝胶的水分散 体。将此凝胶的分散体通过喷雾干燥器进行干燥(入口温度140°C，雾化压力3.0bar，流体 进料速率2. 5ml/min)获得超细的干燥粉末。然后将制得的干燥粉末分散到去离子水中(2mg/ml)，用Malvern Nano-S测量纳 米颗粒尺寸。所制得的氨氯地平纳米颗粒的平均尺寸为340纳米。实施例2 (疏水性材料使用水溶性聚合物为载体材料)辛伐他汀(0. 10g)溶于2ml三氯甲烷中，一旦全部溶解，加入泊洛沙姆188 (0. 05g) 和羟丙基纤维素(Klucel EF，0. 25g)制成凝胶体。羟丙甲基纤维素(6cps，0. 10g)溶于10ml 去离子水中。随后将凝胶体加入水溶液中，并用超声波探针处理2分钟(使用设置在第5 挡)形成有机凝胶的水分散体。将此凝胶的分散体通过喷雾干燥器进行干燥(入口温度 120°C，雾化压力3. Obar，流体进料速率2. 5ml/min)获得超细的干燥粉末。然后将制得的干燥粉末分散到去离子水中(2mg/ml)，用Malvern Nano-S测量纳 米颗粒尺寸。所制得的辛伐他汀纳米颗粒的平均尺寸为312纳米。实施例3-5 (增加疏水性材料含量对纳米颗粒尺寸的影响)在这个实施例中，不同比例的酮康唑与羟丙基纤维素(Klucel EF)溶于3ml三氯 甲烷并制成凝胶体。相应比例的聚乙烯醇(Mw 9K-10K)溶于12ml去离子水中。随后将凝 胶体加入水溶液中，并用超声波探针处理2分钟(使用设置在第5挡)形成有机凝胶的水 分散体。将这些凝胶的分散体分别通过喷雾干燥器进行干燥(入口温度140°C，雾化压力 3. Obar，流体进料速率2. 5ml/min)获得超细的干燥粉末。然后将制得的干燥粉末分散到去离子水中(2mg/ml)，用Malvern Nano-S测量纳 米颗粒尺寸。涉及这些试验的细节和它们的结果在表1中概述。表 1
样品酮康唑， g羟丙基纤维素，g聚乙烯醇， gPS, nmGS, nm31/09/010. 100. 200. 2021061031/09/020. 150. 180. 1725754631/09/030. 200. 150. 15309547实施例6-8 (水溶性聚合物为载体材料时对纳米颗粒尺寸的影响)在这个实施例中，不同比例的酮康唑与羟丙基纤维素(Klucel EF)溶于2ml三氯 甲烷并制成凝胶体。相应比例的聚乙烯醇(Mw 9K-10K)溶于12ml去离子水中。随后将凝 胶体加入水溶液中，并用超声波探针处理100秒到120秒(使用设置在第5挡)形成有机 凝胶的水分散体。将这些凝胶的分散体分别通过喷雾干燥器进行干燥(入口温度140°C，雾化压力3. Obar，流体进料速率2. 5ml/min)获得超细的干燥粉末。然后将制得的干燥粉末分散到去离子水中(2mg/ml)，用Malvern Nano-S测量纳 米颗粒尺寸。涉及这些试验的细节和它们的结果在表2中概述。ST =超声波探针处理时间表权利要求
一种用于由纳米颗粒原料制备纳米颗粒的方法，所述方法包括如下步骤1)将所述纳米颗粒原料溶解于第一溶剂中，并在所得溶液中加入凝胶剂以形成凝胶体；2)将所述凝胶体分散于第二溶剂中，以形成所述凝胶体在所述第二溶剂中的分散体系，其中所述第二溶剂与所述第一溶剂彼此不相溶；3)去除所述第一溶剂和所述第二溶剂，由此获得基本由所述纳米颗粒原料组成的纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述纳米颗粒原料是疏水性的，所述第一溶剂是 挥发性有机溶剂，所述第二溶剂是水性溶剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述纳米颗粒原料是水溶性的，所述第一溶剂是 水性溶剂，所述第二溶剂是挥发性有机溶剂。
4.根据权利要求2或3的方法，其中所述挥发性有机溶剂包括卤代烃溶剂，烃类溶剂， 醚类溶剂，酯类溶剂，环状溶剂，芳香族溶剂，醇类溶剂，酮类溶剂，腈类溶剂。
5.根据权利要求1的方法，其中所述去除所述第一溶剂和所述第二溶剂包括经由喷雾 干燥或冷冻干燥去除所述第一溶剂和所述第二溶剂。
6.根据权利要求1或2的方法，其中所述纳米颗粒原料选自抗微生物剂，抗生素，抗 病毒剂，抗真菌剂，抗原虫剂，抗寄生虫剂，消毒剂，杀虫剂，除草剂，杀菌剂，杀螨剂，灭藻 剂，生物生长调节剂，灭螺剂，杀线虫剂，灭卵剂，信息素，杀鼠剂，脱叶剂，营养剂、食品和饲 料添加剂，去头屑剂，皮肤增亮剂，皮肤增色剂，头发调节剂，头发增色剂，皮肤调节剂，紫外 线保护剂，荧光剂，织物调理剂，漂白剂或漂白剂前体，染料或染料前体，香料或香料前体， 调味剂或调味剂前体，抗氧化剂，医用和兽医用的药学活性成分，医用和兽医用的药学活性 成分的前体，疏水性聚合物以及它们的混合物。
7.根据权利要求1或3的方法，其中所述纳米颗粒原料选自氨基酸，水溶性维生素， 水溶性的抗微生物剂，水溶性染料，水溶性香料，水溶性荧光剂，水溶性的药用和兽医用的 药学活性成分，水溶性的药学活性成分的前体，水溶性的有机化合物，水溶性有机化合物的 钠盐、钾盐、钙盐或铵盐，水溶性的聚合物，水溶性的聚合物的钠盐、钾盐、钙盐或铵盐。
8.根据权利要求1的方法，其中所述凝胶剂选自植物胶，动物胶，微生物胶，海藻蛋白 酸及其盐，琼胶，改性纤维素，改性淀粉，多聚糖，卵磷脂，衍生自乙烯基单体的聚合物，衍生 自丙烯基单体的聚合物，衍生自苯乙烯基单体的聚合物，衍生自氯乙烯基单体的聚合物，衍 生自碳酸酯单体的聚合物，衍生自乙烯基醇单体的聚合物，衍生自丙烯酸单体或甲基丙烯 酸单体的聚合物，衍生自丙烯酰胺单体或甲基丙烯酰胺单体的聚合物，衍生自丙烯酸酯单 体或甲基丙烯酸酯单体的聚合物，衍生自乙烯基吡咯烷酮单体的聚合物，衍生自乙烯基咪 唑单体的聚合物，衍生自乙烯基胺单体的聚合物，衍生自乙烯基吡啶单体的聚合物，衍生自 乙二醇单体的聚合物，衍生自环氧乙烷单体的聚合物，衍生自酚醛单体的聚合物，衍生自醇 酸单体的聚合物，衍生自聚氨酯单体的聚合物，以及它们的混合物。
9.根据权利要求1的方法，其中还包括将载体材料添加到所述的所得溶液中，使得所 述凝胶体中还包含所述载体材料。
10.根据权利要求1的方法，其中还包括将载体材料添加到所述凝胶体在所述第二溶 剂中的分散体系中。
11.根据权利要求9或10的方法，其中所述载体材料选自表面活性剂，高分子聚合物， 寡糖、盐或胶质二氧化硅微粒。
12.根据权利要求11的方法，其中所述表面活性剂选自脂肪族胺盐，乙醇胺盐，聚乙 烯多胺盐，烷基季铵盐，醚结构季铵盐，酰胺结构季铵盐，杂环结构季铵盐，烷基双胍盐酸 盐，含磷表面活性剂，烷基羧酸盐，芳基羧酸盐，烷基硫酸盐，脂肪族酰胺硫酸盐，烃基聚乙 二醇醚硫酸制盐，脂肪磺酸盐，二元脂肪酸酯磺酸盐，脂肪酰胺磺酸盐，烷基苯磺酸盐，甲醛 缩合萘磺酸盐，烷基磷酸盐，含硼表面活性剂，卵磷脂，氨基酸的N-烷基衍生物，氧化胺，咪 唑啉表面活性剂，氨基甜菜碱，聚氧化乙烯羧酸酯类，多元醇羧酸酯类，聚氧化乙烯多元醇 羧酸酯类，聚氧化乙烯烷基醚类，聚氧化乙烯烷芳基醚类，烷基醇酰胺类，聚氧化乙烯酰胺 类，聚甘油酯类，蔗糖酯，泊洛沙姆，烷基多葡萄糖苷，乙氧基脂肪酰胺，以及它们的混合物。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述高分子聚合物选自生物胶，藻蛋白酸钠， 琼胶，透明质酸，改性纤维素，改性淀粉，聚合淀粉，聚丙烯酰胺类、聚丙烯酸类、聚甲基丙烯 酸类、聚乙烯醇类、聚乙二醇类、聚氧化乙烯类、聚乙烯吡咯烷酮类、聚马来酸酐类，聚胺聚 合物类、聚季胺聚合物类、环氧树脂类、酚醛树脂类、氨基树脂类、醇酸树脂类、聚氨酯树脂 类，以及它们的共聚物或其它形式的衍生物，丙烯酸树脂类，乙烯/醋酸乙烯共聚物类，聚 乳酸及其共聚衍生物，乳酸/羟基乙酸共聚物，聚酯类、聚酰胺类，聚原酸酯类，聚酸酐类， 纤维素酯类，纤维素醚的酯类，聚乙烯乙酸酯类，聚氯乙烯类，聚乙烯类，聚丙烯类，聚苯乙 烯类，聚碳酸酯类，蜡以及它们的共聚物或其它形式的衍生物。
14.根据权利要求1的方法，其中所得纳米颗粒的尺寸介于30纳米和999纳米之间，优 选地不大于800纳米，更优选地不大于500纳米，最优选地不大于350纳米。
15.根据权利要求1的方法，其中在步骤2)中，使用剪切分散乳化设备将所述凝胶体分 散于第二溶剂中。
16.根据权利要求1-14中任意一项所述的方法可获得的纳米颗粒。
17.一种制备纳米颗粒分散体系的方法，包括利用根据权利要求1-14中任意一项所述的方法制备纳米颗粒；将所述纳米颗粒分散在液体分散介质中，以形成所述纳米颗粒在所述分散介质中分散 体系。
18.根据权利要求17的方法获得的纳米颗粒分散体系。
全文摘要
本发明提供了一种用于由纳米颗粒原料制备纳米颗粒的方法，所述方法包括如下步骤(1)将所述纳米颗粒原料溶解于第一溶剂中，并在所得溶液中加入凝胶剂以形成凝胶体；(2)使用剪切分散乳化设备将所述凝胶体分散于第二溶剂中，以形成所述凝胶体在所述第二溶剂中的分散体系，其中所述第二溶剂与所述第一溶剂彼此不相溶；(3)去除所述第一溶剂和所述第二溶剂，由此获得基本由所述纳米颗粒原料组成的纳米颗粒。本发明还提供了由上述方法制备的纳米颗粒。
文档编号B82B1/00GK101941675SQ20091015885
公开日2011年1月12日 申请日期2009年7月5日 优先权日2009年7月5日
发明者王旭 申请人:王旭