示踪物粒子及其制备方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2012年11月15日提交的美国临时申请序列号61/796, 570和于 2013年3月4日提交的美国临时申请序列号61/851，244的权益，其均通过引用整体并入本 文。
技术领域
[0003] 本发明一般性地涉及示踪物粒子及用于制备所述示踪物粒子的方法。本文所述的 示踪物粒子具有多种用途，例如，用于标示制造的物品，随后可通过在制造后的任意点检测 到或检测不到物品中的示踪物粒子进行认证。可使用本发明示踪物粒子进行标示的产品的 实例包括药物、动物饲料或饲料补充剂、和婴幼儿配方奶（babyformula)。另一些应用包括 取证（forensics)，例如用于追踪用于制造爆炸物的材料来源。
【背景技术】
[0004] 在许多行业中，伪造产品在公共安全方面和金钱损失两个方面均造成了很大威 胁。面对广泛的伪造问题的一个行业是制药行业。控制伪造药物的挑战随着药物市场更为 国际化而增加。例如，除了成品分布穿越国际边境之外，药物制造还可涉及从其他国家进口 材料。因此，产品供应链中的多处位置中需要另外的操作者、重新包装商和经销商，从而使 得专卖药甚至更易于受篡改和欺诈影响。这些复杂的供应链产生了可使受污染的产品、搀 假产品和伪造产品渗透到药物供应中的切入点。
[0005] 口服药物中的伪造行为可呈多种形式，例如（i)不包含活性成分的完全欺诈性产 品；（ii)违背包装上的标示剂量的稀释、通用或不足剂量的活性成分；或者（iii)将目的活 性成分替换为不同药物或次级药物以引发类似的生理反应。此外，一些欺诈性药物包含有 害成分或毒性成分。不能递送关键活性成分或者造成毒性作用的伪造药物产品对公共安全 造成了很大的威胁。
[0006] 记录在案的有以各种各样的处方药和非处方药产品（例如疫苗、咳嗽糖浆、抗疟 疾药物、肝素、止痛药、血液稀释剂、膳食补充剂、牙痛药、高血压药、类固醇）为目标的伪造 品的案例。在不发达国家中昂贵和/或高需求的产品对于伪造行为是吸引人的目标。伪造 药物可导致患病、健康风险增加，并且在涉及二甘醇（diethyleneglycol，DEG)和三聚氰胺 的极端情况下致死。
[0007] 美国和国外的政府管理机构均进行了努力以检测、防止和解决药物污染和伪造问 题。有限的政府资源和国际共识的缺乏阻碍了全球统一药物控制实践的实施。为使行之有 效，机构需要在国际边境处就伪造药物的构成、高风险专卖药、产品可追溯性和认证系统以 及取样/测试方案取得一致意见。不发达国家和发展中国家特别易受药物伪造行为影响。
[0008] 制药行业集中于允许最终使用者区分真实产品与伪造产品的独特包装。这些努力 包括条形码、全息标识、激光加密标识、变色安全油墨和DNA试剂标记。理想地，这些包装安 全特征应是可容易鉴别的，但是又难以复制。遗憾的是，随着时间推移，越来越高级的伪造 努力改变了这些包装安全措施中的许多措施。
[0009] 除了标记药物包装之外，还可用安全特征来标记真实药物以对产品进行认证。这 种直接标记途径具有多种益处。如果合法药物制造商能够在制造时用识别物理标示来标记 其药物产品，则其使得保健专业人员能够在生产后的任意点确定药物是否是真的。这样的 药物"示踪物"被称为标示、微标示（microtag)、爆炸物示踪剂、标记物和/或微粒。理想 地，在药物产品中检测到这些示踪物或缺少这些示踪物将充当分别指示药物真实性或药物 欺诈性的标记。
[0010] 对阻碍伪造和产品篡改的安全控制措施的需要延伸至多个行业，包括各种食品和 其他类型的消费品。婴幼儿配方奶粉和液态婴幼儿配方奶、动物饲料、宠物食品、香烟、塑料 和置换气囊中存在众所周知的伪造和篡改的实例。在取证应用例如爆炸材料来源的编码中 也需要示踪物粒子。
[0011] 已提出了多种用于认证经标记物品的标示技术，包括用于药物标记和药物追踪的 系统。还描述了用于编码炸药和黑火药之来源的示踪物。然而，所提出的这些系统具有不 同的缺点。这些现有示踪物系统的限制包括示踪物粒子的大尺度使得其不适于诸如编码人 用药物的应用。示踪物粒子领域中的另一些显著限制包括：粒子不适于人或动物摄入，示踪 物的生产昂贵，以及检测和/或定量所述示踪物的分析方法仍未开发出来、昂贵、耗时、不 易于携带、或者需要不容易获得的材料或试剂。
[0012] 本领域需要经改进示踪物粒子及相关技术用于监测伪造/欺诈性产品或已经受 篡改的产品。理想地，这些经改进系统会为了产品完整性而允许进行成本有效的取样和测 试。本领域还需要适于摄入的示踪物。
[0013] 本领域需要这样的经改进示踪物粒子，其可在制造时与活性成分同时直接添加到 口服药物制剂中。这种类型的药物示踪物应是检测不到或足够复杂的，从而阻碍伪造者检 测到或复制示踪物粒子。理想地，用于检测制造产品中示踪物的方法应是不复杂的并且使 用容易获得且理想地还便于携带的仪器。这样的药物示踪物会允许在生产后商业流的任何 地方确定药物真实性。任选地，该类型的真实性控制可由药物制造商秘密地进行。
[0014] 本发明在其多个实施方案中提供了克服了行业中挑战的用于产品安全的组合物 和方法，并且提供了先前在其他类型安全产品中未实现的多个益处。此外，如阅读本公开内 容后显而易见的，本文所述的本发明也产生了另一些益处。
【发明内容】
[0015] 本文所述的本发明提供了组合物和用于生产这些组合物的方法，其解决了与监测 产品安全以及检测伪造物品或篡改物品相关的行业问题。本发明具有多种应用，包括伪造 药物检测的领域。
[0016] 本发明提供了具有多种用途的示踪物粒子。所述粒子是磁性的，并且特征在于在 粒子表面上具有至少一个区别标记，其中所述标记在任一维度都不超过约40微米。还提供 了具有较小标记的粒子，例如，其中所述标记的尺寸不超过约20微米的粒子。还提供了具 有约500纳米至约20微米的标记的粒子。磁性粒子可以具有在任一维度都不超过例如约 400微米的任何期望尺寸；或者是更小的粒子，例如，尺寸不超过约100微米或约50微米的 粒子。粒子中的磁性材料可以是任何磁性材料，例如铁、镍、y-氧化铁（ferrioxide)、铁氧 体或这些材料的任意组合。示踪物粒子上使用的标记可以是字母数字字符，但不限于字母 数字字符。示踪物粒子可任选地包含有助于检测和分析的另外的特征，例如荧光材料、热致 变色材料、发色材料或任意类型的发色团。
[0017] 示踪物粒子可并入多种产品的任意一种中以产生以后可被认证的经标记制品，包 括经标记药物产品。
[0018] 当产生经标记药物产品时，该经标记产品包含来自药物制造过程的至少一种赋形 剂以及分散在药物产品中或可定位在药物产品中（如片剂包衣中）的示踪物粒子。在经标 记药物产品的一些实施方案中，产品中的示踪物粒子在任一维度都优选小于约100微米或 更小，例如小于约80微米或小于约50微米。当生产尺寸小于约100或80或50微米的用于 药物用途的粒子时，所述粒子上的区别标记可以是在任一维度都不超过约10微米的标记， 但是在一些优选实施方案中，可使用更小的标记，例如小于约5微米或2微米的标记。当用 于药物时，粒子是可摄入的并且由对于人类消耗而言一般认为安全的材料制成。经标示药 物可以是固体制剂或液体制剂。
[0019] 本发明的示踪物粒子也可用于生产经标记动物饲料，如配合饲料（formula feed)。将磁性示踪物粒子并入散状饲料混合物中。这种饲料混合物可在以后通过确定是 否存在示踪物粒子来进行测试和认证。用于产生经标示动物饲料的示踪物粒子可限制为尺 寸不大于约350微米的粒子。粒子上的标记一般不大于约40微米，但是也可使用更小的粒 子群。
[0020] 本发明提供了用于生产经标记产品的通用方法，其中所述方法基本由使磁性示踪 物粒子分散遍布在可流动散状材料中组成。粒子的尺寸没有特别限制，但是可限制为粒子 小于约400微米、或小于约100微米或50微米。在一些情况下，使用的磁性粒子的尺寸是 括号式范围，例如，约35微米至50微米、或约50微米至80微米、或80微米至150微米或 250微米至400微米。用于制备经标记产品的粒子一般包含在任一维度都不大于约40微米 的至少一个区别标记，但是尺寸更小的标记，例如小于20微米的标记，可能是优选的。可流 动散状材料可以是干燥散状颗粒材料或液态散状材料。经标记产品的实例包括药物（人和 动物）、婴幼儿配方奶粉、预混液态婴幼儿配方奶、爆炸物、动物饲料和动物饲料预混物。
[0021] 磁性粒子被用于各种各样的安全应用，最显著地，用于认证已标示有示踪物粒子 的产品。一般地，用于认证产品的方法首先开始于使用如上所述的示踪物粒子制造经标记 产品。可在生产后的任意点通过检测产品散状材料中或由散状材料形成的制品中的示踪物 粒子来测试产品的真实性。如果在经测试产品中检测到示踪物粒子，则确认该产品的真实 性。检测步骤包括多于一个步骤，其中一般地，第一步是使用磁性分离来分离示踪物粒子， 并且第二步是使示踪物粒子表面上的区别标记可视化，一般使用放大来进行，例如由能够 使用入射光观察不透明物体表面的低功率显微镜放大来进行。可以通过使用已安装在粒子 上或其中的第二检测机制来帮助使粒子可视化，例如通过向粒子中或其上添加任何合适的 发色材料或荧光材料，或者添加合适的发色团或荧光团来进行。然后，这样的材料可用于通 过比色检测或荧光检测（目测或电子地检测）而使粒子可视化。
[0022] 本发明的示踪物粒子使用基于光刻（photolithography)的方法学来生产。在这 种最简单的应用中，使用常规的光刻技术产生磁性示踪物粒子。该方法一般遵循以下步骤： (i)使磁性金属或包含金属的基底层与下伏支撑层连接；（ii)湿法刻蚀基底层以在基底层 表面上产生区别标记的多个拷贝；（iii)从支撑层中移除经标记的基底层；以及（iv)使经 标记的基底层破碎成粒子，其中预期大多数粒子都在粒子表面上包含区别标记的至少一个 拷贝。可产生具有规定尺度标记的期望尺寸的粒子。
[0023] 在一种变型方法中，使用微接触印刷来生产示踪物粒子。该方法一般遵循以下 步骤：（i)由铁、钢或硅酮产生主模板并对主模板表面上的区别标记的多个拷贝进行刻蚀； (ii) 由主模板制备弹性体印模；（iii)通过使印模与具有合适油墨的磁性基底层相接触 而将印模上的标记压印到磁性基底层上；（iv)根据油墨压印来湿法刻蚀磁性基底层；以及 (v)移除作为片的磁性基底层并使所述片破碎成粉末或细粒状态，从而制备示踪物粒子。形 成示踪物粒子的基底层可以是金属层（例如铁箔），或者可以是包含磁性粉末添加剂的聚 合物膜。
[0024] 在第三种方法中，使用等离子刻蚀生产磁性示踪物粒子。该方法一般遵循以下步 骤：（i)提供与下伏支撑层连接的磁性金属（如，铁箔）或含磁性金属的基底层（例如，包 含铁粉的聚合物）；（ii)等离子刻蚀基底层以在基底层表面上产生区别标记的多个拷贝； (iii) 以使基底表面上的区别标记彼此分开的方式，将经标记的基底层等离子刻蚀至为基 底全厚度的深度；以及（iv)使基底层与下伏支撑层分离，从而释放磁性示踪物粒子。所产 生粒子的尺寸没有特别限制，不同之处在于与微接触印刷相比，该等离子刻蚀可产生一般 较高的分辨率，允许更小的粒径（例如，小于约50微米或约100微米）和更小的区别标记 (例如，小于约20微米或10微米或2微米）。
【附图说明】
[0025] 图1A和1B提供了阐明常规光刻法的理论的示意图。图1A提供了阐明正性感 光胶（positiveworkingphotoresist)的理论的示意图。图1B提供了阐明负性感光胶 (negativeworkingphotoresist)的理论的不意图。
[0026] 图2提供了描绘微接触印刷的理论的示意图。
[0027] 图3提供了描绘使用等离子刻蚀技术生产本发明示踪物粒子的方法的示意图。
[0028] 图4提供了使用常规直接光刻法生产的经刻蚀铁片的显微照片。
[0029] 图5提供了使用微接触印刷光刻法生产的经刻蚀铁片的显微照片。
[0030] 图6提供了使用微接触印刷生产的含铁ETH0CEL?示踪物粒子的显微照片。
[0031] 图7提供了描绘用于分离本发明磁性示踪物粒子并使其可视化的一种方法的示 意图。
[0032] 发明详述
[0033] 本发明提供了示踪物粒子以及用于生产示踪物粒子的方法。这些示踪物粒子及其 制备方法相对于现有技术水平具有多个优点，并且具有各种各样的应用，这通过本公开内 容将是显而易见的。
[0034] 最一般地，本发明示踪物粒子在任一维度都是小的（例如，不大于约400微米 (即，ym))，并且可用于例如配合饲料。在另一些实施方案中，粒子在任一维度都不大于约 100微米，并且可用于例如人用药物。还考虑了任何规定期望尺寸的仍然具有较大或较小尺 度的粒子。在一些实施方案中，粒子仅包含食品级材料，并且尺寸小于约100微米。在另一 些方面中，粒子是可磁性吸引的，从而有助于将其分离用于分析。粒子可进一步用荧光化合 物进行编码以帮助其分析。
[0035] 粒子的至少一个表面包含一些类型的目的性标记，例如但不限于字母数字字符， 其中所述标记的尺寸和/或含量将允许所述标记充当认证安全特征。例如，在任一维度都 不大于约40微米的标记，如宽度或高度不大于40微米的字母，可充当认证特征。这样的经 标记粒子可充当认证标识，原因是包含该字符的该粒子的违法复制品（例如，由伪造者生 产）因为生产所述经标记粒子所需的复杂性而是相当不可能的。尺度更小的标记也是可用 的，例如，在任一维度都不大于约20微米或5微米或2微米或500纳米的标记。
[0036] 本发明不踪物粒子用于标记多种广品，其中在制造制品时将不踪物粒子并入广品 中。示踪物粒子然后会充当认证标识以确定任何给定制品在商业流中是真实的（即，包含 示踪物粒子）还是伪造的（即，不包含示踪物粒子），还是已经受篡改（即，与真实物品中期 望的可检测示踪物部分数目相比，可包含数量上较少的可检测示踪物粒子）。这些示踪物粒 子的又一些用途包括对配合饲料和其他散状材料的混合效率进行定量、监测交叉污染和评 价经编码微量成分的存在与否。
[0037] 在一些实施方案中，经标示产品由可流动的干燥散状颗粒材料例如粉末或细粒材 料或者所述材料的任何混合物形成，并且制造方法的最终产品仍然是可流动散状颗粒形 式，例如，婴幼儿配方奶粉、爆炸物、动物饲料和动物饲料预混物或饲料补充剂。本文所使用 的术语"可流动"、"流动性"或"流动"或类似表达描述了能够以通常具有液体特征的方式 通过流动来运动的材料。这些术语可指疏松颗粒状态的固体，例如粉末或细粒状态。
[0038] 然而，经标示产品不旨在必须维持为可流动的散状颗粒状态。在本发明的一些方 面中，由经标示的干燥散状颗粒材料形成的产品不保持为可流动的颗粒状态。例如，片剂型 口服药物的制造开始于将多种干燥散状颗粒材料组合并混合，然后使该混合物经受产生硬 化固体物体（例如，片剂型丸剂）的多个过程和条件。该片剂已经丧失了初始材料的干燥 散状颗粒性质，但是仍然包含分散在硬化散状材料中的示踪物粒子。这种得到的已标示有 本发明示踪物粒子的固体丸剂在本发明的范围中。本发明示踪物粒子可用于生产多种经标 示药物产品。
[0039] 在另一些实施方案中，示踪物粒子用于标示已丧失其可流动特性并转化为固体物 体的散状材料。例如，其包括固体片剂形式的药物，并且还包括聚合物，如用于高风险市场 (如电子、医疗产品、航空和汽车工业）的塑料。
[0040] 标示有示踪物粒子的产品并不旨在限于干燥散状颗粒材料或由干燥散状材料形 成的固体物体。在本发明的另一些方面中，标示有示踪物粒子的产品可以是液体形式或者 表现像液体。将可流动液体用作散状材料（例如，液体赋形剂）以生产产品（如用于口服 递送的药物）的用途在本领域是已知的并且在本发明的范围中。可用于本发明的液体赋形 剂没有限制，并且可包括水性或非水性液体，有机液体（如一些类型的有机溶剂），表现像 液体的材料的组合（如胶体、悬液和浆液），以及可液化材料（如脂质）。
[0041] 本发明还提供了用于生产本发明示踪物粒子的方法。这些方法使用经修饰的光刻 技术，并且可将湿法刻蚀和干法刻蚀（等离子刻蚀）方案二者合并起来。
[0042] I.磁件示踪物粒子
[0043] 本发明示踪物粒子是磁性的，S卩，其包含至少一种量足以给予粒子以磁性的（即， 可磁性分离的）磁性材料。磁性示踪物粒子的生产和使用有助于从散状材料中分离粒子， 例如从已研磨成粉末形式的药物中，或者从散状颗粒或细粒形式的动物饲料或饲料补充剂 中分离粒子。本发明示踪物粒子可由任何合适的磁性材料产生，并且不限于该方