核定位蛋白1（Nulp1）在治疗心肌肥厚中的功能及应用
【专利说明】核定位蛋白1 (Nulpl)在治疗心肌肥厚中的功能及应用
[0001]
技术领域
[0002] 本发明属于基因的功能与应用领域，特别设及一种核定位蛋白1 (Nulpl)在治疗 屯、肌肥厚中的功能及应用。
【背景技术】
[0003] 屯、肌肥厚是屯、肌对长期生物力学压力或容积负荷增加的代偿性反应，常见于高血 压、主动脉瓣狭窄等屯、血管疾病，其主要表现为屯、肌细胞体积增大、蛋白合成增多、细胞外 基质增多等特征[1-3]。高血压、老年退行性主动脉瓣疾病在我国呈逐年上升趋势。由高血 压等疾病所致的屯、肌肥厚、高血压屯、脏病发病率也随之增加。尽管屯、肌肥厚最初可W使屯、 肌细胞增大，屯、肌收缩力加强，是一种维持正常屯、输出量的代偿机制，但长期持续性的压力 或容积负荷过重则会引起屯、肌重构，同时由于屯、肌需氧量增大，而冠状动脉血供相对不足， 弓植屯、肌缺血、屯、肌细胞调亡，进而导致失代偿，从而引起屯、力衰竭、恶性屯、律失常、甚至巧 死等[4, 5]。研究表明随着屯、脏左室肥厚的发生发展，屯、肌缺血、室性屯、律失常、屯、力衰竭、 巧死等屯、血管事件的发生率增加了 6~10倍[6]。
[0004]目前认为屯、肌肥厚是一种多种因素参与调节的复杂的动态过程。研究发现长期的 生物力学压力和/或容积负荷过度，使屯、室壁应力增加，导致屯、肌肥厚。此外，血管紧张素 II(AngII)、内皮素（ET)、儿茶酪胺、转化生长因子-P(TGF-P)等各种胞外刺激信号可 诱导核内基因表达的改变，从而导致屯、肌细胞肥大[7-11]。从分子水平上看屯、肌肥厚的病 变过程分=个环节：胞外肥厚刺激信号的出现、胞内信号转导及核内基因转录活化，最终诱 发细胞发生肥大表型变化。目前研究已经显示多种信号通路参与屯、肌肥厚的过程。其中， 巧调神经憐酸酶calcineurin/NFAT、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)与PI3K/Akt/GSK3P信号 转导通路W及由运S条通路所调节的下游转录因子MCIP1. 4、NF-KB、AP-1、MEF2、mTOR等 在屯、肌肥厚的发生发展中起着重要作用[1，2, 12-17]。
[0005]核定位蛋白 1(Nuclearlocalizedprotein-l,Nulpl),是 2002 年发现的HLH家 族蛋白，由676个氨基酸组成，包含一个HLH结构域及一个DUF654结构域[1引。DUF654结 构域由约400个氨基酸序列组成，其中包含大量疏水性氨基酸，其序列从酵母到人类均高 度保守，但其具体功能仍不明确。Nulpl蛋白在成人各主要脏器中均有表达，其中W屯、脏中 表达最高[19]。细胞内定位主要在细胞核内，细胞浆中也有少量表达。目前关于Nulpl的 相关研究仍较少，2006年化iZY等通过巧光素酶报告基因发现Nulpl可作用转录抑制因 子抑制血清反应因子（SRF)的转录活性，DUF654结构域，而不是HLH结构域在其中起重要 作用巧0]。2007年化kanS等通过在骨肉瘤细胞中过表达Nulpl发现其可W促进骨肉瘤 细胞的调亡。SRF是一种在体内广泛表达的转录因子，SRF可W通过特异性识别DNA序列中 的CArGbox(CC(A/T)eGG)，调控多种基因的转录，并参与细胞生长、分化，神经传导等许多 病理生理过程。
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