专利名称:八氢中氮茚化合物的制备及其应用的制作方法
本发明包括某些八氢中氮茚化合物及其加酸成盐的制法、它们的使用方法、制药配方以及它们的合成过程中所用的中间体。3-芳基八氢中氮茚是由I、村越(IMurakoshi)在1958年的药学杂志(Yakugaku Zasshi)第78卷第594-7页登载的，尔后又被收集在1958年的美国化学文摘(Chemical Abstracts)第52卷第18409b到18410e页内;Y.永井(Y.Nagai)等人在1979年的化学和药学通报(Chem.Pharm.Bull.)第27卷第5期第1159-1168页，H·斯台特尔(H.Set-ter)等人在杂环化学杂志(Journal of Heterocyclic Chemistry)1977年第14卷第573-581页上发表过。1-苯基中氮茚是由M·G·莱茵耐克(M·G·Reinecke)等人于1966年在有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)第31卷第4215-4220页上披露的。氢化喹嗪是由M.E.罗杰斯(M.E.Rogers)在1975年的药物化学杂志(J.of Medicinal Chem.)第18卷第11期第1126-1130页上公布的，而八氢中氮茚是由F.来昂斯(F.Lions)在皇家学会会议录N.S.威尔斯(Proc.Royal Soc.，N.S.Wales)1940年第73卷第240-252页上发表的。
本发明的化合物为下列式(Ⅰ)和其加酸成盐，式中A代表形成3-7员碳环或芳香的或饱和的氮杂环所需的原子。R1为-取代基，X为0-3。此外包括在发明内的有制药配方、式(Ⅰ)化合物的合成方法及这种合成所用的中间体。
本发明的化合物为下式(Ⅰ)的八氢中氮茚
式中A代表从苯基、萘基、环烷基、环烯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基基团中选出的形式环系所需要的一些原子;R1独自地是氰基、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、烯烃基、炔烃基或环烯烃基，R1或为被羟基取代的烷基、烯烃基或炔烃基;X为整数0，1，2或3，规定出当A为苯基时，(ⅰ)X为1，2或3，(ⅱ)如果X为1，R1不是对位取代的氟及其可用作药的酸盐。
本发明的药物成分包括前边所定义的式(Ⅰ)的化合物，还包括那些当A为苯基时X为0及当A为苯基时X为1的化合物，R1为对位取代的氟。
详细点说，A为苯基;萘基;约为3到7个碳原子的环烷基，象环戊基或环己基;约为3到7个碳原子的环烯烃基，象环戊烯基和环己烯基，例如1-环己烯-1-基;噻吩基，象2-或3-噻吩基;呋喃基，象2-或3-噻吩基，吡咯基，象2-或3-吡咯基;吡啶基，象2-，3-或4-吡啶基;哒嗪基，象3-或4-哒嗪基;嘧啶基，象2-，4-或5-嘧啶基;吡嗪基，象2-吡嗪基;或三嗪基，象连在4或5位上的1，2，3-三嗪基，连在3，5或6位的1，2，4-三嗪基或连在2位的1，3，5-三嗪。
详细点说，例如，当X为2时两个不同的R1部分可以连到A环上，R1独立地有氰基;卤素，象氟、氯、溴和碘;1到8个碳的烷基，象甲基、乙基、正丙基和仲丁基;1到8个碳的烷氧基，象甲氧基、乙氧基及异丙氧基;1到8个碳的烷硫基，象甲硫基和乙硫基;由1个或更多的氟、氯、溴或碘独立取代的1到8个碳的卤代烷基，象三氟甲基和2，2，2-三氟乙基;2到8个碳的烯烃基，象乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基;2到8个碳的炔烃基，象乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基;3到7个碳的环烯烃基，象环丙烯基和1-环己烯基;或被羟基取代的这种烷基、烯基或炔基，象3-羟基-正丁基、3-羟基-1-正丁烯基及6-羟基-1-正己炔基。
式(Ⅰ)特殊的A-R1环系包括苯环，这里，X为1，2或3，R1是卤素，象邻卤代苯基，例如邻溴代苯基、邻，邻-氟代氯代苯基及邻，邻二氟代苯基，特别的是这里X为1，2或3，例如1，至少有一个R1取代基是在苯环的邻位上。
本发明的特别化合物包括以下
3-(2-溴代苯基)八氢中氮茚
3-(3-甲氧基苯基)八氢中氮茚
3-(2-甲氧基苯基)八氢中氮茚
3-(1-萘基)八氢中氮茚
3-(4-溴代苯基)八氢中氮茚
3-(2-氯代苯基)八氢中氮茚
3-(2-甲苯基)八氢中氮茚
3-(2-三氟甲基苯基)八氢中氮茚
3-(4-正丙基苯基)八氢中氮茚
3-(2，4-二氯苯基)八氢中氮茚
3-(3-溴代苯基)八氢中氮茚
3-(2，6-二氟苯基)八氢中氮茚
3-(2，3，4-三氯苯基)八氢中氮茚
3-(2，5-二氯苯基)八氢中氮茚
3-(2-氯-6-氟苯基)八氢中氮茚
3-环己基八氢中氮茚
3-(2-甲基环己基)八氢中氮茚
3-〔2-(甲硫基)苯基〕八氢中氮茚
3-(2-氰苯基)八氢中氮茚
3-(2，6-二氯苯基)八氢中氮茚
3-(2，5-二氯-3-噻吩基)八氢中氮茚
八氢-3-(2-吡嗪基)中氮茚，以及
3-〔4-(1-环己烯-1-基)苯基〕八氢中氮茚
式(Ⅰ)化合物中可能有各种异构体，而本发明包括了所有这种单独的对映体、非对映异构体、外消旋体及其他比例的异构体。特别是式(Ⅰ)化合物有3-取代物，这可以有下面4种异构体，下垂的8a键与-氢相连。
结构(Ⅰa)与(Ⅰc)象(Ⅰb)与(Ⅰd)那样互为对映体。本说明书中，在特定化合物的命名中的标示3α，8aβ是根据美国化学文摘的用法用于成对的(Ⅰa)和(Ⅰc)，很清楚的是这种3α，8aβ化合物是由2个非对映异构体(Ⅰa)和(Ⅰc)组成的一种外消旋体。同样地，3α，8aα是用于具有部分结构(Ⅰb)和(Ⅰd)的成对化合物的标示。当然，在应用中看到的对映体的拆解得到了没有对映体镜影的单一对映体，这些单独的对映体是按他们偏转振光的方向以(-)或(+)标示的。
可以用的式(Ⅰ)化合物的代表性盐类包括用下列酸制成的盐，这种酸象盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、碳酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸或一种用糖精制成的盐。这些盐可由(Ⅰ)的游离碱与酸反应制备和再回收盐得到。
这一发明的化合物可由(A)、(B)和(C)三条路线的任一条制成。
第一条路线(A)中，吡啶-2-醛与式(Ⅱ)的酮缩合，式中Y为-CH3，例如一种取代的苯乙酮或杂芳基甲基酮，以得到结构式(Ⅲ)的查耳酮。缩合反应可以在克来森-施密特(Claisen-Schmidt)反应条件下进行，例如，在一较低级的烷基醇溶剂中，-30到+50℃温度下，更好的是在大约10℃有碱金属氢氧化物存在时。缩合也可以在克脑文盖尔(Knovenagel)反应条件下进行用氨或一级或二级胺为催化剂和羰酸。例如哌啶在醋酸中于-约50到100℃的较高温度下将促成缩合。在酸性条件下查耳酮(Ⅲ)的催化氢化和同时发生的关环得到3-取代的八氢中氮茚(Ⅰ)。氢化可以在贵重金属上进行，例如铂、钯、铑、钌，更好的是铂炭或铑炭或镍。脂肪酸或较低级的脂肪醇可用作溶剂。可以有矿酸象盐酸、高氯酸以促进反应。氢化可在室温到约100℃和氢气压力范围为约30磅/吋2到约3000磅/吋2下进行。如果A环构成-对氢化敏感的部分，路线(A)最好不用。这样，当A-环为苯基、萘基或呋喃基时路线(A)是最好可用的。
当基团-
-(R1)x含有易受催化氢化的基团象C-C双键、C-C三键、腈、吡啶环或噻吩环时，路线(A)不可以用。
当A-C环为-苯环时，用彻底的Rh催化氢化实现路线(A)将得到3-环己基八氢中氮茚。
制备3-取代的八氢中氮茚(Ⅰ)的第二条路线(B)包括以下步骤。查耳酮(Ⅲ)被催化氢化为具有(Ⅳ)式的饱和酮，在此Z为O;酮然后再用硼氢化钠还原成式(Ⅳ)的醇，这里Z为H，OH。将Z为H，OH的(Ⅳ)以溴化氢、氯化亚砜、对-甲苯磺酰氯或甲磺酰氯处理得到吡啶鎓盐(Ⅴ)。吡啶鎓环经硼氢化钠作用部分还原成烯烃(Ⅵ)。温和催化还原得到3-取代的八氢中氮茚(Ⅰ)。
第三条路线(C)中，使哌啶-2-乙醇与Y为H的式(Ⅱ)醛反应，例如-取代的苯甲醛和碱金属氰化物得到羟基腈(Ⅶ)，X＝OH。羟基腈(Ⅶ)(X＝OH)经氯化亚砜、甲基磺酰氯或甲苯磺酰氯作用，转化为式(Ⅶ)的环状衍生物，这里基团X为一离去基团象氯、甲磺酰基或对-甲苯磺酰基。用强碱，例如氢化钠在DMF中处理环状衍生物得到式(Ⅷ)的3-氰基-3-取代的八氢中氮茚。式(Ⅷ)的化合物转化为式(Ⅰ)的靶化合物可以用氰基硼氢化钠在酸性条件下直接处理或用氢化锂铝直接处理来进行。转化还可以用高氯酸处理式(Ⅷ)化合物来实现，以得到-亚胺的盐(Ⅸ)，(Ⅸ)经贵重金属催化剂，例如铂的催化氢化，或用氢化物还原剂，例如NaBH4、NaBH3CN或LiAlH4还原而转为预期产物(Ⅰ)。
路线(C)对A-环基团为易受催化还原的化合物是更好些，例如象吡啶、噻吩、吡咯及呋喃的杂芳基或具有2，6-二取代的芳香基团。
在(A)、(B)和(C)的每一路线中，都要产生非对映异构体的混合物，其中生物活性更强的3α、8aβ非对映异构体占优势，在3和8a上带有氢的对映体的非对映异构体对位于同面。非对映异构体可用硅胶层析或分级结晶分开。
如有愿望，式(Ⅰ)的化合物可由带有象二-对-甲苯酰酒石酸的盐的分级结晶拆解成光学异构体即对映体。
基团R1可以在合成八氢中氮茚时直接联到A环官能基上，也可以在合成3-取代的八氢中氮茚之后再联上。例如3-(卤代苯基)八氢中氮茚可由与烷基锂的反应而转为相应的锂衍生物。3-(2-锂代苯基)八氢中氮茚与二甲基二硫醚反应得到3-(2-甲硫苯基)八氢中氮茚。锂衍生物与环己酮反应得到联有1-环己醇的衍生物。3-(2-卤代苯基)八氢中氮茚，当经钯催化与氰化亚铜或1-烷基炔偶联时生成相应的氰基或烷炔基衍生物。
A环为环己基或取代的环己基的式(Ⅰ)化合物可由相应的苯基化合物以贵重金属催化剂，例如铑、钌或铂的催化氢化来制备。
本发明的化合物作为止痛药的活性可由下面描述的腹压检定、尾弹检定或热板检定来证实。
小鼠乙酰胆碱-溴化物-诱发的腹压检定
正如考利尔(Collier)等人在英国药物化学与治疗杂志(Brit.J.Pharmacol.Chem.Ther.)1968年的第32期295-310页所描述的稍加改进的小鼠乙酰胆碱-诱发的腹压检验是用于估价止痛效力的一种试验。试验药物或适当的赋形剂以口服方式给药(P.O)，30分钟后动物接受一次5.5毫克/公斤溴化乙酰胆碱的腹腔内(i1P.)注射(Matheson，Coleman及Bell，East Rutherford，NJ)。然后以4只为一组放进玻璃钟形槽内，以10分钟为一观察期进行观察扭动的发生(定义为通过尾部沿着腹壁进行的收缩和伸长的起伏，伴随着驱干的扭曲，随之而来的是后肢的伸长)。扭动的抑制百分数(等于痛觉缺失%)是按以下计算的扭动的抑制%，即痛觉缺失%等于对照动物扭动的数字与经药物处理的动物扭动的数字之差，除以对照动物扭动的数字再乘以100。
每一药物处理组内至少有20只动物用于对照。四个剂量是用于测定每一剂量反应曲线和ED50(抑制扭动50%的剂量)。ED50值及其95%的基准极限是由计算机辅助的概率单位分析测定的。
大鼠空气-诱发的腹部收缩检定
冯·弗依特兰德尔(Von’Voightlander)和路易斯(Lewis)在1982年药物发展研究(Drug Development Research)第2期577-581页上所描述的大鼠空气-诱发的腹部收缩检定被用来测定止痛效力。试验药物或适当的赋形剂口服给药(P.O.)，30分钟后动物接受一次空气的腹腔内注射(10ml当量)。然后将大鼠放入单独观察室内并观察30分钟以看到发生扭动(定义如小鼠中所给)。抑制扭动百分数(等于痛觉缺乏%)如前法计算。每一药物处理组中至少有10只动物用于对照。三至五个剂量用于测定每一剂量反应曲线和ED50(定义如前)。ED50值和95%的基准极限是按上边所述方法测定的。
小鼠/大鼠尾弹检定
尾弹检定是用来测定止痛效力的，最初是由迪阿姆(D′A-mour)和史密斯(Smith)在1941年药效学实验及治疗杂志(J.Pharmacol.EXP.Ther.)第72期74-79页内所描述而又经改进的，见沃特(Vaugnt)和塔克摩利(Takemori)在1979年同一杂志第208卷86-90页上发表的。将一只动物(小鼠或大鼠)的尾巴放在ITTC公司产的33-型无痛觉计发出的聚焦优束的路径上，动物对这种光束产生的不舒适的刺激以轻弹它的尾巴或将其由刺激光的路径上移开来进行反应。当动物以这种方式作出反应时，计时器和光是用手启闭的。反应时间被记录下来。于适当时间于给药(以预期途径)后重复上面的步骤，并将这些反应时间与投药前反应时间作比较。药处理过的动物比组内所有动物的对照反应时间的平均值大三个标准偏差的反应时间为止痛反应的标准。每一剂量10只动物至少三个剂量用来作剂量反应曲线。SAS概率单位分析是用来产生ED50(50%动物产生无痛觉的剂量)值和95%基准极限(如前所述)。
小鼠/大鼠热板检定
热板检定是用于测定止痛效力的一种试验，见沃特(Vaught)和奇普金(Chipkin)在1982年的欧洲药效学杂志(Eur.J.Pharmacol.)第79卷167-173页内发表的论文及其参考文献。在这些实验中热板仪器(Technilab仪器公司)保持在48±0.05℃，反应标准是把动物放在加热表面上和动物敲打或摇它的后爪之间的时间。试验药物是用预期的方式投药的，在投药之后的适当时间再次测定反应时间。止痛反应的标准及ED50和95%基准极限的计算方法与尾弹检定中所描述的相同。
动物在整个实验中用的是购自卡尔斯河动物饲育场(Charles River Breeder)的无病毒雄性瑞士CD-1小鼠(18-24克)或无病毒雄性威斯塔(Wistar)大鼠(90-210克)。它们允许随意喂食喂水并仅用一次。
在上边描述的小鼠乙酰胆碱检定中，实例20e中产生的化合物具有大约每公斤体重3.5毫克(口服)的ED50，实例10中产生的化合物为约22.4毫克/公斤(口服)，实例1b中产生的化合物约为20毫克/公斤(口服)。
在小鼠空气-诱发的扭动检定中，实例26的化合物有一每公斤体重19.1毫克的ED50(口服);而在实例1b中产生的化合物约为48.6毫克/公斤(口服)。
在小鼠尾弹检定中，实例1b中产生的化合物的ED50值在不同的研究中约为每公斤体重27到44毫克(腹腔内)。
在小鼠热板检定中，实例1b中产生的化合物的ED50值在不同的研究中约为27-35毫克/公斤体重(腹腔内)，而实例26中产生的化合物约为16.5mg/公斤(腹腔内)。在大鼠热板检定中，实例10有-约22.0毫克/公斤(腹腔内)。
基于以上结果，本发明的化合物可用于治疗热血动物的轻度到中等的剧痛，类似人类投药止痛有效剂量度冷丁的作用的情形。虽然明显的是本发明的各个化合物的活性以要治疗的疼痛而变化，但对于平均70公斤体重的人每天服用一至四次的剂量范围约为10至3000毫克，特别是大约25至1000毫克或100至500毫克。
为了制备本发明的制药物配方，本发明的一种或更多的化合物或它们的盐作为活性配料要按照常规的药物配方技术与药物载体很好地混合，载体可以根据投药所希望的剂型而采用多种形式，例如口服或肌内的注射。在制备口服剂形配方时，任何一种常用的药物介质都可使用。这样，对于液体的口服制剂，象悬浮液、浸制醇剂及溶液，适宜的载体和填加剂包括水、乙二醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂及类似物;对于固体的口服制剂，象粉剂、胶囊和片剂，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、结合剂、崩解剂及诸如此类。由于它们的服用方便，片剂和胶囊是最有利的口服单位剂型，在这种情形下固体药物载体是显而易见地要用的。如果希望的话，片剂可用标准技术作成糖衣的或肠衣的。对于非肠道的，载体通常包括无菌水，虽然为了象增加溶解度或保存其他成分也可以用。注射悬浮液也可以制，在此情形下适宜的液体载体、悬浮剂及诸如此类都可以用。这里的制药配方包括例如片剂、胶囊、粉剂、注射剂、茶匙容量等等，对每一剂量单位，从含有约10到50毫克活性成分。
在下面实例和整个说明书中使用了以下的缩写词mg(毫克)、g(克)、kg(公斤)、ml(毫升)、mmole(毫摩尔)、M(克分子的)、N(当量的)、PSi(磅/平方英吋)、mp(熔点)、bp(沸点)、meq(毫当量)、E(反式)、Z(顺式)、Et2O(乙醚)、EtOAc(乙酸乙酯)、MeOH(甲醇)、EtOH(乙醇)、LAH(氢化锂铝)、THF(四氢呋喃)、DMF(二甲基甲酰胺)、P.O.(口服)、i.P.(腹腔内)、hplc(高压液相层析)、hr.(小时)、min.(分)、及C.H.N.O等(元素的化学符号)。除另外指出外，所有温度都以℃(摄氏温度)报告，所有对乙醚的参照符号都是Et2O。
实例1
(a)1-(2-溴代苯基)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，将75克(0.7摩尔)吡啶-2-醛样品分批加至10℃的150毫升10%NaOH和75毫升MeOH的溶液中。75克(0.377摩尔)邻-溴代苯乙酮在搅拌下于90分钟内滴入。此混合物于11℃下再搅拌90分钟。混合物以水和乙醚振摇提取，醚层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并于真空下蒸去溶剂，残留的油状物结晶并用异丙醇重结晶得到53克(50%产率)1-(2-溴代苯基)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，熔点67-67℃。
b、3α-(2-溴代苯基)-8aβ-八氢中氮茚酸盐(式(Ⅰ)A＝苯基，R1＝2-Br，x＝1)将600毫升冰醋酸内溶有188克(0.65摩尔)1-(2-溴苯基)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的溶液于60磅/吋2压力下以20克5%的铑炭氢化3天。再加入10克5%的铑碳，氢化再继续6小时。滤出催化剂并于减压下蒸去溶剂。残余物以乙醚和3N氢氧化钠振摇提取。醚层用盐水洗涤、干燥(K2CO3)并于减压下蒸去溶剂得157克棕色油。油在一球管中于0.5mm/Hg的压力下于115-160℃范围内蒸出得143克油。油以95%己烷和5%乙醚混合液作为洗脱剂在Waters Prep500型制备高压液相层析仪上分两批进行层析。将含有各部分的第一个主要化合物合併并在真空下蒸去溶剂得125克油。盐酸盐是由甲醇-乙腈-氯化氢制成的并在蒸去甲醇后结晶化。分两批得到102克白色固体的标题化合物，熔点210-217℃(72%产率)。用乙腈再次重结晶得到熔点为211-215℃的物料。
c、3α-(2-溴苯基)-8aα-八氢中氮茚盐酸盐(式(Ⅰ)A＝苯基，R1＝O-Br，X＝1)。由前边例Ⅰb的制备高压液相层析柱，于第一个组分洗下后以乙醚洗脱，蒸去溶剂后得1164克油。盐酸盐是由甲醇、乙醚、氯化氢制成，蒸去溶剂，余物由乙腈中结晶析出得到1.22克熔点为188-190℃的白色固体的标题化合物。
实例2-10
仿效实例Ⅰa的步骤并害用相当量的式(Ⅱ)的适宜的甲基酮，式中Y为-CH3代替了邻-溴代苯乙酮，后边式(Ⅲ)的1-(芳基)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮类似于实例Ⅰa的产物是象下边实例Za-10a所描述的方法得到的。利用实例Ⅰb的步骤在指定的催化剂上实例2a-10a的这些产品的后来的氢化得到式(Ⅰ)的32，8aβ立体化学族的3-芳基八氢中氮茚，象下边实例2b-10b的产品所标示的。
实例 -A-(R1)xmP℃(形式) 催化剂
2a 3-CH3O-苯基 71-73(碱) -
2b 3-CH3O-苯基 133-134(HCl) Pt
3a 2-CH3O-苯基 76-78(碱) -
3b 2-CH3O-苯基 202-204(HCl) Pt
4a 1-萘基 -
4b 1-萘基 262-264(HCl) Pt
5a 4-Br-苯基 208-210(HCl) -
5b 4-Br-苯基 234-6(HCl) Pt
6a 2-Cl-苯基 147-152(HCl) -
6b 2-Cl-苯基 221-3(HCl) Rh
7a 2-CH3-苯基 145-9(HCl) -
7b 2-CH3-苯基 205-8(HCl) Pt
8a 2-CF3-苯基 黄色固体(HCl) -
8b 2-CF3-苯基 183-5(HCl) Pt
9a 4-n-C3H7-苯基 56-60(碱) -
9b 4-n-C3H7-苯基 158-61(HCl) Pt
10a 2，4-二Cl-苯基 63-65(碱) -
10b 2，4-二Cl-苯基 238-40(HCl) Rh
实例11
a、1-(3-溴苯基)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(式(Ⅲ)A＝苯基，R1＝3-Br，X＝1)。
将16.8毫升(0.294摩尔)冰醋酸内溶有17.7克(0.208摩尔)哌啶的溶液冷至5℃，加入51.2克(0.47摩尔)吡啶-2-醛，跟着加入49克(0.239摩尔)间-溴代苯乙酮。将混合物于N2气保护下在蒸气浴上热25分钟。冷却反应物并溶于EtOAc溶液以NaHCO3溶液和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。滤液在450克SiO2过滤，SiO2用EtOAc洗涤。溶剂在真空下蒸去，余物以异丙醇重结晶两次得到44.6克(63%产率)熔点为98-110℃黄色固体的标题化合物。
b、3α-(3-溴苯基)-8aβ-八氢中氮茚高氯酸盐(式(Ⅰ)A＝苯基，R1＝3-Br，X＝1)将200毫升冰醋酸中溶有43.6克(0.151摩尔)1-(3-溴苯基)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的溶液在60磅/吋2的压力下以4.67克5%铑炭氢化2天。滤出催化剂并在真空下蒸去溶剂，余物溶于CH2Cl2并以氢氧化钠溶液和盐水洗涤，干燥(K2CO3)后于真空下蒸去溶剂得34.6克棕色油，高氯酸是用70%高氯酸、乙腈和Et2O制成的，由两批得到15.05克固体。固体以异丙醇重结晶两次得9.75克(产率21%)熔点为195-198℃白色晶体的标题化合物。
实例12-15
仿效实例11a的步骤利用相当量的武(Ⅱ)的甲基酮，此处Y＝-CH3代替了3-溴代苯乙酮，随后得到类似于实例11a的产物的式(Ⅲ)的1-芳基-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，标示于下边实例12a-15a。由实例12a-15a来的这些产物用实例11b的步骤以5%Rh-C氢化得到实例12b-15b的3-芳基八氢中氮茚。
实例 -A-(R1)xmP℃(形式)
12a 2，6-二氟苯基 149-53(HCl)
12b 2，6-二氟苯基 228-31(HCl)
13a 2，3，4-三氯苯基 98-100(碱)
13b 2，3，4-三氯苯基 219-236(分解)(HCl)
14a 2，5-二氯苯基 180-190(HCl)
14b 2，5-二氯苯基 230-242(分解)(HCl)
15a 2-氯-6-氟苯基 70-72(碱)
15b 2-氯-6-氟苯基 205-210(HCl)
实例16
3α-环己基-8aβ-八氢中氮茚盐酸盐(式(Ⅰ)A＝环己基，X＝0)将96毫升冰醋酸内溶有20克式(Ⅲ)的1-苯基-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的溶液放在帕尔(Parr)振荡器中于60磅/吋2的压力下在2.95克5%Rh-C上进行氢化。氢化继续13天，在第2、3和4天上都要加入2.95克5%铑-炭催化剂，第5天加入5.9克5%Rh-C。滤出催化剂并在真空下蒸去溶剂，余物以Et2O和NaOH溶液振摇提取，乙醚层以盐水洗涤，干燥(K2CO3)并蒸出。余物在蒸馏瓶中在1.2mm/Hg下于110-160℃间蒸出得9.89克油。油在Waters Prep 500型制备高压液相层析仪上以5%EtOAc和95%己烷为洗脱剂进行层析。合併含各部分的第一个的主要化合物并蒸去溶剂得到3.45克橙色油。盐酸盐是由MeOH-EtOAc-HCl制成的。固体由CH2Cl2-四氢呋喃重结晶得到2.74克(产率14%)熔点为199-202℃(分解)的白色固体的标题化合物。
实例17
3-(2-甲基环己基)八氢中氮茚盐酸盐(式(Ⅰ)A＝环己基，R＝2-CH3，X＝1)将100毫升冰醋酸内溶有11.0克(0.043摩尔)1-(2-甲苯基)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的溶液放在帕尔振荡器中在50磅/吋2的压力下和2.6克5%Rh-C上进行氢化。氢化继续5天。在第2、3和4天时加入2.6克5%Rh-C催化剂。混合物以NaOH调成碱性并以Et2O提取，乙醚层以MgSO4干燥并于真空下蒸出。余物以EtOAc-己烷(5∶95)为洗脱剂在SiO2上进行快速层析，合併相应于洗出的第三组分的部分并在真空下蒸去溶剂。由乙醚-氯化氢制成的盐酸盐以异丙醇/乙醚重结晶得到360毫克(产率3.2%)熔点为197-198.5°的标题化合物。
实例18
3α-〔2-(甲硫基)苯基〕-8aβ-八氢中氮茚溴氢酸盐(式(Ⅰ)A＝苯基，R1＝CH3S-，X＝1)将29.8毫升(0.048摩尔)的己烷中溶有1.6M正丁基锂的溶液于N2气保护下于5分钟内加至300毫升无水乙醚中溶有8.9克(0.0317摩尔)实例Ⅰb的产物3α-(2-溴代苯基)-8aβ-八氢中氮茚的游离碱的溶液中。混合物搅拌2小时，另加入20毫升(0.031摩尔)1.6M丁基锂溶液。混合物搅拌50分钟。反应物冷却至5℃时加入10毫升(0.11摩尔)二甲基二硫醚，反应物于室温下搅拌16小时。混合物以乙醛和水震荡提取，乙醚层以盐水洗涤、干燥(K2CO3)并在真空下蒸去溶剂。油状余物在减压(0.5mmHg)下再浓缩4小时。溴氢酸盐由叔丁醇内制成并由MeOH-叔丁醇重结晶两次，得到7.4克(产率71%)熔点为197.5-200℃白色固体的标题化合物。
实例19
3α-(2-氰苯基)-8aβ-八氢中氮茚盐酸盐(式(Ⅰ)A＝苯基，R1＝氰基，X＝1)于-29毫升干燥吡啶中溶有8.0克(0.0286摩尔)实例16的产品3α-(2-溴苯基)-8aβ-八氢中氮茚的溶液中于氩气保护下加入3.84克(0.042摩尔)氰化亚酮和0.15克(0.129摩尔)四(三苯基膦)钯(O)。此混合物回流加热65小时。反应混合物以Et2O和浓氨水摇荡提取，乙醚层依次用氨水和盐水洗涤并干燥(K2CO3)。溶液于硅藻土上过滤并在真空下蒸去溶剂，得5.6克棕色油。盐酸盐由乙醚的HCl-CH3CN溶液制成并由MeOH-CH3CN重结晶得到4.36克(产率58%)熔点为236-239℃白色晶体的标题化合物。
实例20
a、2，6-二氯-2-〔2-(2-羟乙基)-1-吡啶基〕苯乙腈 将71.5克(0.31摩尔)2，6-二氯代苯甲醛的样品于45分钟内加至100毫升3N HCl内溶有40克(2-吡啶乙醇(0.31摩尔)和20.2克KCN(0.31摩尔)的溶液中。混合物于室温下搅拌16小时，以乙醚提取。乙醚提取液用盐水洗涤、干燥(K2CO3)并于真空下蒸去溶剂。油层与己烷一起研磨后倒出己烷。得到80.6克(产率83%)油状的粗标题化合物。
b、2-〔1-〔氰基-(2，6-二氯苯基)甲基〕-2-吡啶基〕乙基 4-甲基苯磺酸酯(式(Ⅶ)) 将49.0克(0.257摩尔)对-甲苯磺酰氯于5-10℃下分批加至83毫升吡啶中溶有80.6克(0.257摩尔)实例20a的粗产品的冷溶液中。此混合液于冷却下搅拌2.5小时并于室温下升温16小时。混合物以乙醚和NaHCO3溶液摇荡提取，乙醚溶液以盐水洗，再以1N HCl洗4次以3N HCl洗3次活性炭脱色、干燥(MgSO4)并在真空下蒸去溶剂，得到橙色油状粗标题化合物66.3克(产率55%)。
c、3-氰基-3-(2，6-二氯苯基)八氢中氮茚(式(Ⅷ))
将342毫升干燥DMF内溶有64.2克(0.137摩尔)实例20b的产品的溶液于氩气保护下在15分钟内滴至0.137摩尔氢化钠的悬浮液中(由6.60克用乙醚洗去油的50%氢化钠制成)，用冰浴冷却使温度保持在20至30℃间。反应液于室温下搅拌一小时，将混合物小心地加至盐水中并用乙醚提取，乙醚液用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。溶液于硅藻土上过滤，蒸去溶剂得到42.1克红棕色油状的粗品标题化合物。
d、3-(2-二氯苯基)-1，5，6，7，8，8a-六氢-2H-中氮茚鎓高氯酸盐(式(Ⅸ)) 将13.0毫升(0.151摩尔)70%高氯酸水溶液加至400毫升异丙醇中溶有42.1克(0.11摩尔)实例20c的产品的溶液内。反应液上边的大气用N2气带至次氯酸钠收集瓶中。16小时后收集固体并以MeOH-异丙醇重结晶，得27.2克(产率52%)熔点为133-141℃固体的标题化合物。
e、3α-(2，6-二氯苯基)-8aβ-八氢中氮茚盐酸盐(式(Ⅰ)A＝苯基，R1＝2，6-＝Cl，X＝2) 将6.9克(0.11摩尔)氰硼氢化钠加至73毫升甲醇中含有27.0克(0.073摩尔)实例20d产物的悬浮液中。于20分钟内加入甲醇氯化氢溶液至pH停留在3到4。一小时后再加入4.6克(0.07摩尔)氰硼氢化钠并将pH调至3到4，反应液搅拌16小时，混合液中加入3N HCl进行酸化并搅拌至不起泡。将混合物加入NaOH溶液使呈碱性并用乙醚提取;乙醚提取液再用1N HCl提取3次。盐酸提取液用乙醚洗后加入50%NaOH/冰使呈碱性。混合物再用乙醚提取，乙醚提取液用盐水洗、干燥(K2CO3)并在真空下浓缩至干得到1克油状物。此残余物在Waters Prep500型高压液相层析仪上以己烷中含5%乙醚为洗脱剂进行层析，第一部分于真空下浓缩至干。盐酸盐是由得到的油以CH3CN-HCl制成的。滤出固体物，由乙醚-异丙醇得第二批。合併两批以乙醚-CH3CN重结晶得14.0克(产率63%)熔点为206-208℃白色固体的标题化合物。
实例21
3α-(2，6-二氯苯基)-8aβ-八氢中氮茚盐酸盐(式(Ⅰ)A＝苯基，R1＝2.6-＝Cl，X＝2)前实例20e层析来的含各部分的第二个化合物于真空下浓缩至干。盐酸盐是由CH3CN-HCl制成的，用乙腈重结晶得0.47克熔点为203-206℃结晶的标题化合物。
实例22
a、1-(2，5-二氯-3-噻吩基)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(式(Ⅲ))，将7.9毫升(0.08摩尔)哌啶在N2气保护下以冰浴冷却，分批加入6.48毫升(0.108摩尔)冰醋酸。然后加入19.7克(0.184摩尔)吡啶-2-醛和18克(0.09摩尔)2.5-二氯-3-乙酰噻吩，混合物在氮气保护和60-70℃下加热搅拌1.5小时。反应物冷至室温然后加入冰水。滤出黄色固体产物以异丙醇重结晶，空气干燥后得17.8克(产率68%)标题化合物。熔点88-90℃。
b、1-(2，5-二氯-3-噻吩基)-3-(2-吡啶基)-1-丙酮(式(Ⅳ)) 将实例22a的产物(7.8克，0.027摩尔)溶于80毫升冰醋酸，加入15毫克氧化铂。混合物放在50磅/吋2的氢气的帕尔仪上震荡3小时，再加入325毫克氧化铂并在50磅/吋2氢气的帕尔仪上震荡过夜。减压下除去醋酸，油状余物以10%氢氧化钠水溶液处理并以乙醚提取。合併乙醚提取液，以无水硫酸镁干燥，除去乙醚得6克(产率78%)浅绿色油。
c、1-(2，5-二氯-3-噻吩基)-3-(2-吡啶基)-1-丙醇(式(Ⅳ)) 将实例22b的产物(6克，0.021摩尔)溶于60毫升绝对甲醇中，在氮气保护和搅拌下分批加入2.4克(0.062摩尔)硼氢化钠，室温下搅拌过夜。加入盐酸(3N)以破坏未反应的硼氢化钠。停止冒泡后将溶液在真空下浓缩，然后加入3N氢氧化钠水溶液至呈碱性，再用乙醚提取。合併乙醚提取液以硫酸镁干燥，蒸发至油状残余物(5.3克，产率80%)。
d、3-(2，5-二氯-3-噻吩基)-1，2，3，5，8，8a(及1，2，3，5，6，8a)六氢中氮茚(式(Ⅵ)) 将实例22c的产品(5.3克，0.018摩尔)溶于50毫升干燥氯仿并加入4.5毫升(0.026摩尔)乙基二乙丙胺。溶液于氮气保护下于冰浴上冷至5℃，于搅拌下滴加10毫升氯仿中溶有1.9毫升(0.026摩尔)氯化亚砜的溶液。加完后(反应混合液保持在5-10℃)，室温下搅拌2小时。室温和真空下蒸去氯仿，于油状余物中加入100毫升水。混合物与水一起研磨，小心地把水溶液(黄色)由不溶物倾去。于此水溶液在氮气保护下分批加入6.1克硼氢化钠，然后于室温下搅拌过夜。加入盐酸(3N)以破坏未反应的硼基化钠，再以12%氢氧化钠调成碱性并用乙醚提取。乙醚提取液以MgSO4干燥过夜，真空下蒸去乙醚得3.8克油状残余物(粗产率78%)。
e、3-(2，5-二氯-3-噻吩基)八氢中氮茚盐酸盐(式(Ⅰ)A＝噻吩基，R1＝2.5-＝Cl，X＝2) 将实例22d的产品(3.8克，0.0139摩尔)溶于50毫升冰醋酸中，加入235毫克氧化铂。混合物放在帕尔仪上以50磅/吋2氢气震荡过夜，再加入235毫克氮化铂并在50磅/吋2压力下摇5小时。滤出催化剂，减压下除去醋酸，余物以12%氢氧化钠处理至强碱性。余物再以乙醚提取，合併乙醚提取液，以硫酸镁干燥，减压下浓缩至棕色油(3.1克)。产品以1%乙酸乙醋/己烷为洗脱剂在SiO2上进行快速层析。合併1-9部分并在减压下浓缩得710毫克油。将油溶于干燥乙醚中，以乙醚氯化氢液处理以乙腈重结晶得490毫克盐酸盐产品(11%产率)，熔点226.5-227.5℃。
实例23
a、1-(2-吡嗪基)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(式(Ⅲ))将11.5毫升(0.2摩尔)冰醋酸在氮气保护下分批加至以冰冷却的14.1毫升(0.14摩尔)哌啶。35.1克(0.33摩尔)吡啶-2-醛加入后再加入20克(0.16摩尔)2-乙酰基吡嗪。混合物在蒸汽浴上和氮气保护下热30分钟。将反应混合物冷至室温并加入100毫升乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液以10%K2CO3溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空下蒸去溶剂，余物在SiO2上进行快速层析以10、20和30%的乙酸乙酯-己烷进行梯度洗脱。相应于主要斑点的部分合併并蒸去溶剂。余物以异丙醇重结晶得16.4克熔点为113-115℃的固体标题化合物。
b、1-(2-吡嗪基)-3-(2-吡啶基)-1-丙醇(式(Ⅳ)) 将14.8克(0.07摩尔)实例23a的产品于氮气保护下分批加至250毫升异丙醇内含有10.6克(0.28摩尔)硼氢化钠的悬浮液内。反应混合物于室温下搅拌3.5小时。混合物中小心加入3N HCl酸化，然后加入10%NaOH溶液使呈碱性。混合物以氯仿提取，氯仿溶液以MgSO4干燥，真空下蒸去溶剂得17.6克棕色油的粗品标题化合物。
c、1，2，3，5，8，8a和1，2，3，5，6，8a-六氢-3-(2-吡啶基)中氮茚(式(Ⅵ)) 将5.7毫升((0.078摩尔)氯化亚砜在氮气保护下于45分钟内和5-10℃下滴至20毫升CHCl3内溶有12克(0.056摩尔)实例23b的产品1-(2-吡嗪基)-3-(2-吡啶基)-1-丙醇和13.6毫升(0.078摩尔)乙基二异丙基胺的溶液内。混合物于室温下搅拌2小时，真空下蒸去溶剂。加入水(100毫升)。分批加入6.33克(0.17摩尔)硼氢化钠。反应物再搅拌16小时，然后加入10%NaOH溶液使呈碱性;混合物以乙醚提取，乙醚溶液以MgSO4干燥。在20mm/Hg的真空下蒸去溶剂，再于0.05mm/Hg下蒸发得3.18克(28%产率)棕色油的粗品标题化合物。
d、八氢-3-(2-吡嗪基)中氮茚盐酸盐(式(Ⅰ)A＝2-吡嗪基，X＝0) 50毫升冰醋酸中溶有3.18克实例23c的粗产品溶液在帕尔震荡器上以350毫克铑-炭催化剂和50磅/吋2压力下氢化3小时。滤出催化剂并于真空下蒸去溶剂。余物以乙醚和10%NaOH溶液震摇提取，将乙醚溶液干燥(MgSO4)，溶剂在真空下蒸去。余物溶于50毫升甲醇以150毫克PtO2在50磅/吋2压力下氢化16小时。滤出催化剂，真空下蒸去溶剂。余物以SiO2进行层析以CHCl3中溶有1%CH3OH洗脱。合併相于预期产品的部分并蒸去溶剂得800毫克(25%粗产率)粗品。由乙醚氯化氢液制得氯化氢盐。以CH3CN将盐重结晶得222毫克棕黄色固体标题化合物，熔点204-206℃。
实例24
a、1-〔4-8aβ-八氢-3α-中氮茚基)苯基〕环己醇将22毫升(220毫摩尔)1M的正丁基锂溶液(于氮气保护下逐滴加至6.05克(21.4毫摩尔)3α-(4-溴苯基)-8aβ-八氢中氮茚溶液中(见实例5b)。搅拌20分钟后，将反应混合物移至一注射器中并在氮气保护和5℃下逐滴加至25毫升乙醚内溶有2.1克环己酮的溶液中。混合物热至室温并搅拌60小时。反应混合物以水和乙醚震荡提取，乙醚层以盐水洗涤、干燥(K2CO3)并在真真空下浓缩至干。余物以15%乙酸乙酯-85%己烷为洗脱液在SiO2上进行快速层析。合併相当于预期产品的部分，真空下蒸去溶剂，得到1.9克油状标题化合物。
b、3α-〔4-(1-环己烯-1-基)苯基〕-8aβ-八氢中氮茚盐酸盐(式(Ⅰ)A＝苯基，R1＝1-环己烯，X＝1)将20毫升THF中溶有1.9克实例24a的产品1-〔4-(8aβ-八氢-3α-中氮茚基)苯基〕环己醇的溶液以10毫升饱和的乙醚氯化氢溶液和1毫升水处理。混合物回流加热20小时。反应混合物以稀NaOH溶液和盐水洗涤、干燥(K2CO3)并在真空下浓缩至干得1.37克油。将油以己烷中含8%乙酸乙酯为洗脱液在SiO2上进行快速层析。合併含各部分的主要化合物，真空下蒸去溶剂得1.1克油。盐酸盐是由乙醚氯化氢液制成的。以CH3CN重结晶两次得570毫克晶状固体的标题化合物，熔点225-227℃。
实例25
6-〔4-(8aβ-八氢-3α-中氮茚基)苯基〕-5-环己炔-1-醇-环己烷氨基磺酸酯(1∶1)(式(Ⅰ)A＝苯基，R1＝4-CC(CH2)4OH，X＝1) 将50毫升无氧三乙胺溶有4.0克(14.3毫摩尔)实例5b的产品3α-(4-溴苯基)-8aβ-八氢中氮茚的溶液在氩气保护下相继以1.7克(17.1毫摩尔)5-己炔-1-醇、13.6毫克CuI及177毫克四〔三苯基膦〕钯(O)处理。混合物迴流加热16小时。反应混合物以乙醚和水震荡提取，乙醚层干燥后于真空下蒸去溶剂。余物溶于乙醚内并用3N HCl提取。HCl溶液以稀NaOH溶液调成碱性，碱性溶液以CHCl3提取。CHCl3溶液干燥(K2CO3)并在真空下蒸去溶剂。余物以含有25%EtOAc的己烷溶液为洗脱液在SiO2上进行快速层析。合併显出各部分的主要化合物并在真空下蒸去溶剂。余物(2.5克)溶于丙酮并加入1.3克环己烷氨基磺酸。过滤收集白色固体并以CH3CN重结晶得到2.2克(32%产率)熔点为136-8℃的结晶状固体的标题化合物。
实例26
(-)-3α-(2-溴苯基)-8aβ-八氢中氮茚盐酸盐(1∶1) 将46.7克(0.167摩尔)实例1b的产品(±)-3α-(2-溴代苯基)-8aβ-八氢中氮茚与67.4克(0.167摩尔)(+)-二-对-甲苯酰基-D-酒石酸-水合物合併并由900毫升异丙醇中结晶得89.9克(81%)盐，〔α〕23D＝+70.8°(0.2070克/10毫升MeOH)。盐以异丙醇重结晶四次以上得39.7克(36%)样品，熔点为143-144℃(分解)，〔α〕23D＝+67.8°(0.1993克/10毫升MeOH)，将盐以3N NaOH碱化成游离碱，以电磁搅拌1小时萃取入CH2Cl2，CH2Cl2层以盐水洗，干燥(K2CO2)并在真空下浓缩得到15.74克(94%)余物。余物溶于MeOH，以HCl气酸化，以MeOH/CH3CN重结晶三次得12.46克(24%产率)标题化合物，熔点244-251℃，〔α〕25D＝-42.6°(0.1000克/10毫升MeOH)。
实例27
(+)-3α-(2-溴代苯基)-8aβ-八氢中氮茚盐酸盐(1∶1) 将61.4克(0.219摩尔)实例1b的产物(±)-3α-(2-溴苯基)-8aβ-八氢中氮茚与84.6克(0.219摩尔)(-)-二-对-甲苯酰基-D-酒石酸合併并以1200毫升异丙醇结晶得到99.4(68%)盐，〔α〕23D＝-72.6°(0.1959克/10毫升MeOH)。盐以异丙醇重结晶五次以上得30.5克(21%)样品，熔点143-144℃(分解)，〔α〕23D＝-68.0°(0.2007克/10毫升MeOH)，盐以3N NaOH碱化以转化为游离碱，电磁搅拌1小时以萃取至CH2Cl2内。CH2Cl2层以盐水洗、干燥(K2CO3)并在真空下浓缩得11.96克(93%)残余物，余物溶于MeOH，以HCl气酸化，以MeOH/CH3CN重结晶三次得9.12克(13%)标题化合物，熔点为244-250℃，〔α〕25D＝+41.0°(0.1000克/10毫升MeOH)。
勘误表
勘误表
权利要求
1、下式(Ⅰ)的八氢中氮茚的一种制法，
其中
A代表形成如式(Ⅰ)所示A-C环的苯基、萘基、环烷基、环烯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪环系所需要的原子，
R′独立地为氰基、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、烃基、炔烃基、环烯基或环烷基、羟基取代的烯烃或炔烃基，
X为0、1、2或3，
它们与可作药用的酸生成的盐有
a.下式(Ⅲ)催化氢化並同时环化成的查耳酮
或
b.催化还原下式(Ⅵ)的烯烃
或
c.催化氢化下式(Ⅸ)的亚胺酸，
或
d.如果产物(Ⅰ)为盐，则将(Ⅰ)的相应的游离碱与酸反应。
专利摘要
公开了式(I)的八氢中氮茚 式中A为一3到7个碳或含杂原子的环，R1为一取代 基，X为0-3。此外还有治疗疼痛的制药配方和合成 及使用的方法以及合成中的新中间体。
文档编号A61K31/435GK86100131SQ86100131
公开日1986年10月15日 申请日期1986年1月9日
发明者理查德·乔尔·卡莫辛, 约翰·罗伯特·卡森 申请人:麦克尼拉布公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan