利要求1到7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中X是CH2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12. 根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中X是0,并且Y是选自由阿昔洛韦（acyclovir)、更昔洛韦（ganciclovir)和喷昔洛韦 (pencyclovir)组成的群组的非环状核苷的部分。
13. 根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中X是〇,并且Y是包含通过碳-碳键彼此连接的核碱基和糖部分的C-核苷的部分。
14. 根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-X-Y是选 自下式化合物的化合物的部分：
15. 根据权利要求1所述的化合物，它是氟尿苷或其非对映异构体的肝脏靶向前药，选 自下式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
16. 根据权利要求1所述的化合物，它是吉西他滨或其非对映异构体的前药，选自下 式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
17. 根据权利要求1所述的化合物，它是阿糖胞苷或其非对映异构体的前药，选自下 式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
18. 根据权利要求1所述的化合物，它是地西他滨或其非对映异构体的前药，选自下 式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
19. 根据权利要求1所述的化合物，它是阿扎胞苷或其非对映异构体的前药，选自下 式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
20. 根据权利要求1所述的化合物，它是氯法拉滨或其非对映异构体的前药，选自下 式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
21. 根据权利要求1所述的化合物，它是克拉屈滨或其非对映异构体的前药，选自下 式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
22. 根据权利要求1所述的化合物，它是氟达拉滨或其非对映异构体的前药，选自下 式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
23. 根据权利要求1所述的化合物，它是奈拉滨或其非对映异构体的前药，选自下式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
24. 根据权利要求1所述的化合物，它是替诺福韦或其非对映异构体的肝脏靶向前药， 选自下式：
或其单一异构体 或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
25. 根据权利要求1所述的化合物，它是2' -氟-2' -C-甲基尿苷或其非对映异构体的 肝脏靶向前药，选自下式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
26. 根据权利要求1所述的化合物，它是2' -C-甲基尿苷或其非对映异构体的肝脏靶向 前药，选A H ·
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
27. 根据权利要求1所述的化合物，它是氟尿苷或其非对映异构体的肝脏靶向前药，选 自下式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
28. 根据权利要求1所述的化合物，它是吉西他滨或其非对映异构体的前药，选自下 式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
29. 根据权利要求1所述的化合物，它是阿糖胞苷或其非对映异构体的前药，选自下 式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
30. 根据权利要求1所述的化合物，它是地西他滨或其非对映异构体的前药，选自下 式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
31. 根据权利要求1所述的化合物，它是阿扎胞苷或其非对映异构体的前药，选自下 式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
32. 根据权利要求1所述的化合物，它是氯法拉滨或其非对映异构体的前药，选自下 式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
33. 根据权利要求1所述的化合物，它是克拉屈滨或其非对映异构体的前药，选自下 式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
34. 根据权利要求1所述的化合物，它是氟达拉滨或其非对映异构体的前药，选自下 式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
35. 根据权利要求1所述的化合物，它是奈拉滨或其非对映异构体的前药，选自下式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
36. 根据权利要求1所述的化合物，它是替诺福韦或其非对映异构体的双肝脏靶向前 药，选自下式：
或其单一异构体 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
37. 根据权利要求1所述的化合物，它是2' -氟-2' -C-甲基尿苷或其非对映异构体的 双肝脏靶向前药，选自下式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
38. 根据权利要求1所述的化合物，它是2' -C-甲基尿苷或其非对映异构体的双肝脏靶 向前药，选自下式：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
39. 根据权利要求1到38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中磷立体对称中心（P)富含（R)-构型。
40. 根据权利要求39所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述富 含（R)-构型的磷立体对称中心（P)不含或实质上不含（S)-构型。
41. 根据权利要求1到38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中所述磷立体对称中心（P)富含（S)-构型。
42. 根据权利要求41所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述富 含（S)-构型的磷立体对称中心（P)不含或实质上不含（R)-构型。
43. -种根据权利要求1到42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化 物的用途，其用作用于治疗病毒感染或癌症的核苷、非环状核苷、C-核苷或核苷酸的前药。
44. 根据权利要求43所述的用途，其中所述化合物与用于治疗所述病毒感染或癌症的 第二治疗学上活性药物组合使用。
45. 根据权利要求43或44所述的用途，其中所述化合物是氟尿苷的前药，并且所述癌 症选自肝癌和转移性肝癌。
46. -种药物组合物，其包含根据权利要求1到42中任一项所述的化合物，或其药学上 可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载剂或稀释剂。
47. 根据权利要求46所述的组合物，其用于治疗通过肝脏功能调节或以其它方式受到 影响的疾病或病症。
48. -种治疗病毒感染或癌症的方法，其包含向需要所述治疗的患者投予根据权利要 求1到42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
49. 一种治疗病毒感染或癌症的方法，其包含向需要所述治疗的患者投予根据权利要 求46所述的药物组合物。
50. -种根据权利要求1到42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化 物的用途，其用于制造用于治疗病毒感染或癌症的药物。
51. 根据权利要求1到42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其用于治疗通过肝脏功能调节或以其它方式受到影响的疾病或病症。
52. 根据权利要求51所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾 病或病症选自由肝炎感染、肝癌和代谢疾病组成的群组。
53. -种用于制备根据权利要求1到42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐 或溶剂化物的方法，其包含： a.使下式化合物：
其中LV是离去基团并且R4是异丙基或如权利要求1中所定义， 与五氟苯酚在碱存在下反应，得到非对映异构性富集的下式化合物：
其中所述LV是离去基团并且R4是异丙基或如权利要求1中所定义； b.使从步骤a获得的手性试剂与核苷在碱存在下反应，得到下式呈酯或盐形式的根据 权利要求1到42中任一项所述的非对映异构性富集的核苷氨基磷酸酯前药：
其中R4是异丙基或如权利要求1中所定义。
54. -种适用作用于制备手性氨基磷酸酯前药的中间体的化合物，其选自下式化合 物：
其中LV是离去基团，并且R1、R2、R3、R4、R 5和η如权利要求1中所定义。
55. -种增强醇类药物的生物利用率和/或肝脏靶向特性的方法，其包含用下式氨基 磷酸酯部分保护所述含醇药物的至少一个羟基： 其中：
R'、R1、R2和R3各自独立地选自由氢和被取代或未被取代的烷基、芳基、炔基、烯基、环 烷基、杂环基以及杂芳基组成的群组，其中所述杂环基和杂芳基各自包含一个到三个独立 地选自0、S和N的杂原子，或可替代地，R 2和R 3连同它们所连接的碳原子一起形成任选地 被取代的3到8元环； R4选自由以下组成的群组：氢和被取代或未被取代的烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基、 杂环基以及杂芳基、金属离子以及铵离子； Ar是任选地被取代的C6-Cltl芳基或包含一个到三个独立地选自0、S和N的杂原子的任 选地被取代的5到10元杂芳基；以及 所述"连接基团"选自一键和任选地被取代的C1-C3亚烷基、乙烯基、乙炔基、亚芳基以 及亚杂芳基，其中所述杂芳基包含一个到三个独立地选自0、S和N的杂原子。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述含醇药物是核苷、非环状核苷或C-核苷。
【专利摘要】本申请披露了基于醇类药物的氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药及其用于治疗包括传染性疾病和癌症的疾病或病症的用途。这些醇类药物包括核苷、核苷酸、非环状核苷、C-核苷以及C-核苷酸等含羟基化合物。本申请还披露了一种用于通过将醇类药物转化为氨基磷酸酯或氨基膦酸酯前药来增强所述醇类药物的生物利用度和/或肝脏靶向特性的一般方法，和这些前药的制备方法。
【IPC分类】A61K31-70, A61P31-12, A01N43-08
【公开号】CN104640444
【申请号】CN201380030061
【发明人】常俊标, 刘润聪, 黄强, 王振
【申请人】南京迈勒克生物技术研究中心
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年3月15日
【公告号】WO2013187978A1