专利名称：治疗心脑血管疾病的四氢异喹啉衍生物酸加成盐及制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有治疗心脑血管疾病效果的化合物，尤其是治疗心脑血管疾病的四氢异喹啉衍生物酸加成盐，同时本发明还涉及四氢异喹啉衍生物酸加成盐的制备方法。
据报道，小檗碱、粉防已碱、婴粟碱等药物均有一定的抑制血小板聚集的作用。但这些化合物抑制血小板聚集的作用较弱，因此未能成为抗血小板的临床药物。70年代研制的噻氯匹啶虽抑制血小板聚集和抗血栓形成作用显著，并一度成为普遍采用的抗血小板聚集药物，但临床表明，噻氯匹啶延长出血时间明显，且具有其它毒副作用，因此安全性不够理想。
申请日为96年7月15日、申请号为96117016.6的中国专利申请《具有治疗血栓性疾病及心脑血管疾病作用的四氢异喹啉衍生物及其制法和药物用途》公开了四氢异喹啉衍生物及其制法(注该专利申请的主要发明人亦是本专利申请的主要发明人)。用四氢异喹啉衍生物作为抗血栓药物不仅抑制血小板聚集作用明显，且毒副作用小。然而，申请人通过实验证实，这些未成盐(或者称为盐基)的化合物普遍存在人体温度下的水溶解度较低、且对光稳定性较差的问题，因此用其作为药物，吸收困难，生物利用度低，并且难以长期保存，容易失效，这是至今未能得到临床应用的原因。
为了达到以上目的，申请人通过对样品进行大量比较实验，确定了目标化合物的化学名为1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉酸加成盐，分子式通式为C31H32O5N2·HR，结构式通式为 其中R为以下一种无毒可药用阴离子酸根Br、Cl、I、HSO4、H2PO4、HOOCCH＝CH-COO、 以上目标化合物制备方法的基本步骤是首先制备1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐，步骤为A、将1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于醇类溶剂中；B、加入对硝基溴苄，搅拌回流，反应约12小时；C、冷却过滤，水洗固体生成物；D、烘干后用丙酮重结晶，得到1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐淡黄色粉末状晶体。
其他目标化合物的制备为继续以下步骤E、将1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐转换成盐基，再加相应的酸成盐。
以上目标化合物中最先得到的1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐理化参数如下性状为浅黄色结晶性粉末；熔点为126-127℃；在25℃室温条件下，微溶于甲醇、乙醇，略溶于丙酮，易溶于氯仿，极微溶于醋酸乙酯；在甲醇中紫外光谱230nm为吸收峰值。
本发明目标化合物的药理试验表明，抑制血小板聚集作用效果显著且基本无毒副作用，与未成盐的1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉相当。溶解性实验则表明，本发明目标化合物在37℃水中的溶解度显著大于未成盐的四氢异喹啉衍生物；稳定性实验表明，本发明目标化合物在高温、强光、高湿环境中均无降解物产生，包括外观、色泽在内的各项指标均无明显变化。
由此可见，本发明以常用的普通原料和简捷的制备方法，合成出不仅抗血小板聚集效果理想，并且生物利用度高、便于长期保存的目标化合物，从而为治疗血栓性及心脑血管疾病提供了临床前景良好的新药用化合物。
图2为实施例一目标化合物的溶解度对比实验曲线图。
图3为实施例一目标化合物在六条犬体内进行药物动力学试验的血药浓度——时间曲线图。
D、烘干得约23克淡黄色结晶，用丙酮重结晶，得到目标化合物——淡黄色粉末状晶体21克，m.p126-127℃，收率83％。二、目标化合物化学结构式的确定1、元素组成——以PEG作内标进行质量校正，ESI为离子源，目标化合物游离碱分子元素组成为C31H32O5N2；2、溴离子鉴别——在目标化合物溶液中加硝酸银试液生成黄色沉淀；又样品试液滴加氯试剂，加氯仿振摇，氯仿层呈黄色。证明目标化合物含溴离子；3、紫外光谱——目标化合物在甲醇中232nm有最大吸收，在0.1molL-1盐酸中最大吸收波长为232nm，吸收系数大，分别为1320，1359，是目标化合物的萘环B带吸收；4、核磁光谱解析——以CDCl3作为溶剂分别测定表明4.1目标化合物分子结构中总碳数为31，分子结构中有对称部分，分子中13-C、17-C和14-C、16-C为化学等价碳，并有22个芳碳，9个脂肪碳，4个伯碳，3个仲碳，14个叔碳，10个季碳；4.2目标化合物分子结构式中有32个氢，其中12个芳氢，20个脂肪氢；4.3目标化合物在δ＝11左右有一个与分子比为1∶1的氢(分子M结构中应不含此氢)，结合鉴别有溴离子，应为氢溴酸盐的氢，与N成盐。
5、质谱解析——如
图1所示，[M+H]准分子离子峰为513.2333。由此确定目标化合物的化学名为1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐，分子式为C31H32O5N2·HBr 593.517，结构式为 三、理化特性测定
1、性状——为浅黄色结晶性粉末；2、熔点——细管法测定熔点为126-127℃；3、溶解性——在25℃室温条件下，微溶于甲醇、乙醇，略溶于丙酮，易溶于氯仿，极微溶于醋酸乙酯；4、水分——按费休氏法测定水分为4.4％；5、干燥失重——为6.2％，两失重点分别为3.63％和2.53％；吸湿增重率为0；6、紫外光谱——在甲醇中紫外光谱230nm为吸收峰值。四、溶解曲线测定取96117016.6专利申请中的最好化合物1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(以下称现有化合物)，以及本发明目标化合物各50克，置于装有50mL水的三角烧瓶中，按HPLC法分别测定21、25、29、36、45℃时的溶解度，可得到图2中的溶解度曲线。
由图2可以看出，在29℃以下，本发明目标化合物的溶解度低于现有化合物，但当温度达到人体温度37℃时，本发明目标化合物的溶解度为现有化合物的20倍！其它类似对比实验也表明本发明目标化合物在人体温度下的溶解度具有突出优势。
对于难溶性药物而言，由于溶解是人体吸收的限速步骤，因此可以推定，本发明目标化合物的生物利用度将显著高于现有化合物，即成药后的药效将大幅度增强。相应的药物动力学实验也充分证明了这一点(参见图3)。五、稳定性实验本发明目标化合物经19天60℃高温试验、45001x强光照射试验、RH75％放置高湿试验均未见明显降解物生成，含量未下降，因此稳定性良好，为未来成药时的生产、包装、贮存创造了理想条件。
综上所述，实验证明，本实施例的目标化合物不仅具有良好的抑制血小板聚集、抗血栓形成的作用，基本无毒副作用，而且在人体温度时的溶解度大幅度提高，并具有理想的稳定性，制备方法又十分简捷，因此用作治疗血栓性及心脑血管疾病的药物时，将比已知接近化合物有实质性的改进和提高。实施例二 1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6，7-二甲氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉硫酸盐的制备及测定一、目标化合物的制备A、取1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于毫升的乙醇中；B、加入对硝基溴苄，搅拌回流，反应约12小时；C、冷却过滤，水洗固体生成物；D、烘干得淡黄色结晶，并用丙酮重结晶；E、将结晶物溶于氯仿，加入Na2CO3水溶液，搅拌，滤出氯仿液；F、水洗，干燥，蒸去氯仿液，得到盐基；G、将盐基溶于乙醇，加入等克分子硫酸的乙醇液；H、加热，过滤，冷却滤液析晶；I、真空干燥后得到目标化合物—黄色晶体，m.p176-179℃。二、有关测定结果经化学结构式确定、理化特性测定，溶解度曲线测定以及稳定性试验得出本实施例目标化合物的分子式C31H32O5N2·H2SO4，结构式为 性状为黄色结晶性粉末；熔点为176-179℃。
除以上实施例外，以HOOCCH＝CH-COO、Cl、I、HSO4、H2PO4、 为酸根的目标化合物的名称、分子式和结构式分别如下1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉马来酸盐，分子式C31H32O5N2·HOOCCH＝CHCOOH，结构式为 1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，分子式为C31H32O5N2·HCl，结构式为 1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢碘酸盐，分子式为C31H32O5N2·HI，结构式为 1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉磷酸盐，分子式为C31H32O5N2·H3PO4，结构式为 1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉柠檬酸盐，分子式为C31H32O5N2·HOC(COOH)(CH2COOH)2，结构式为 它们制备及其测定结果分别与实施例二雷同，不另赘述。
总之，本发明通过反复谨慎试验，以常用的普通原料和简便的制备方法，合成出不仅抗血小板聚集效果理想，基本无毒副作用，并且人体温度时溶解度和稳定性均大大提高，从而既使得生物利用度明显提高，又便于成药后长期保存的目标化合物，比已知未成盐的接近化合物有实质性的改进和进步，为治疗心脑血管疾病提供了临床前景十分良好的新药用化合物。
权利要求
1.一种具有治疗心脑血管疾病效果的化合物，其分子式通式为C31H32O5N2·HR，结构式通式为 其中R为以下一种阴离子酸根Br、Cl、I、HSO4、H2PO4、HOOCCH＝CH-COO、
2.制备权利要求1所述C31H32O5N2·HBr的方法，包括以下步骤A、将1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于四碳以下醇类(含四碳)溶剂中；B、加入对硝基溴苄，搅拌回流，反应约12小时；C、冷却过滤，水洗固体生成物；D、烘干后用丙酮重结晶，得到淡黄色粉末C31H32O5N2·HBr晶体。
3.制备权利要求1所述通式C31H32O5N2·HR化合物的方法，其中R为以下一种阴离子酸根Cl、I、HSO4、HOOCCH＝CH-COO、H2PO4、 包括以下步骤A、将1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于四碳(含四碳)以下醇类溶剂中；B、加入对硝基溴苄，搅拌回流，反应约12小时；C、冷却过滤，水洗固体生成物；D、烘干后用丙酮重结晶，得到1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐淡黄色粉末晶体。E、将1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐转换成盐基，再加相应的酸成盐。
4.根据权利要求3所述制备化合物的方法，其特征在于所述步骤E分解为以下分步骤E1、将1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-对硝基苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐结晶物溶于氯仿，加入Na2CO3水溶液，搅拌，滤出氯仿液；E2、水洗，干燥，蒸去氯仿液，得到盐基；E3、将盐基溶于乙醇，加入等克分子相应酸的乙醇液；E4、加热，过滤，冷却滤液析晶；E5、真空干燥后得到目标化合物。
全文摘要
本发明涉及治疗心脑血管疾病的四氢异喹啉衍生物酸加成盐及制法。该化合物的化学名为1－{1－(6－甲氧基－2－萘基)乙基}－2－对硝基苄基－6，7－二甲氧基－1，2，3，4－四氢异喹啉酸加成盐，分子式通式为C
文档编号A61P9/00GK1468853SQ0213834
公开日2004年1月21日 申请日期2002年9月27日 优先权日2002年9月27日
发明者华维一, 朱东亚, 吉民, 王召 申请人:南京京华生物工程有限公司