专利名称：增强辅助生殖的芳香酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种接受辅助生殖治疗和促排卵的妇女的治疗方法，该方法包括给予一种芳香酶抑制剂(AI)。本发明也揭示了药物制剂和相关应用。本发明还阐述了一种提高妇女卵泡产量的方法，目的在于获得未成熟卵，在体外将卵母细胞培养成熟，此方法也包括给予芳香酶抑制剂。
背景技术：
大多数辅助生殖方案仅采用促性腺激素或与其他药物联用以刺激多个卵母细胞的生长和成熟。这是必不可少的，因为需要征集大量卵泡提高受精机会和增加胚胎移植的数目以获得可接受的成功率。最近在对超排卵的理解、卵母细胞的回收技术、配子的处理、辅助受精方法和改进培养液的条件等方面取得了进展，稳定地增加了受精率。当采用传统受精或卵子胞浆内单精子注射(ICSI)时，现今可获得的卵母细胞受精率为60-70％。然而，着床率没有得到相应的提高，仍然稳定保持在每个胚胎10-15％(1)。
据说，超排卵期间获得高的、超生理水平的雌激素可导致超排卵对不孕的治疗结果产生负面影响。与具有低浓度雌二醇的患者相比，发现当雌二醇浓度大于10,000pmol/L时妊娠率和着床率明显下降(2)。不论卵母细胞的数目有多少，均发现体外受精患者注射人绒毛膜促性腺激素(HCG)当天血清雌二醇浓度较高，损害子宫内膜容受性(3)。最近又发现，几乎所有血清雌二醇浓度大于20,000pmol/L的妇女的妊娠率和着床率都明显下降(4)。
已有不同机理阐明了超生理水平雌激素对子宫内膜和胚胎的不利影响包括副作用，但准确的机理仍未能确定。
超生理水平雌激素对着床的影响关于超排卵对子宫内膜发育的影响一直存在争议。大多数研究人员报导高水平雌激素对子宫内膜发育有负面影响，但对这种影响的实际机理仍没取得共识。记载的子宫内膜活检显示，子宫内膜发育和子宫内膜延迟与高浓度血清雌二醇有关。然而，所有研究都证实了对子宫内膜发育的直接影响，由于子宫内膜和早期胚胎发育不同步，故这些影响可能减低着床率。这种同步对成功着床(着床窗口)十分关键。
各项研究表明，利用形态和免疫组织化学标准(7)子宫内膜腺功能发育(5)和延迟(6)的发生率较高。一项关于自然与超排卵周期的研究证明了在超排卵周期内子宫内膜表面上皮超微结构发育较早(8)。然而，另一项调查又证明了促排卵与子宫内膜的异常发育无关(9)。
最近发现，过高浓度(大于20,000pmol/L)雌二醇的影响与子宫内膜分泌转化不足及子宫内膜不适宜着床的环境有关。这一发现证实了雌二醇浓度大于等于20,000pmol/L的妇女在体外受精周期内妊娠率明显下降的临床观察结果。这些患者带有与许多血管和晚期水肿化脓有关的明显基质水肿，这可能表示高水平雌二醇对子宫内膜有直接影响(10)。另一项研究发现，接受体外受精的妇女的子宫内膜腺和基质发育不同步(11)。
最近，证实了高浓度雌激素对胚胎本身产生有害作用。在高雌激素的浓度下，可观察到胚泡形成减少以及胚胎对子宫内膜细胞层的粘附力下降(12)。
显然，控制性超排卵期间产生过量雌二醇在与最大子宫容受性周期同一刻可导致子宫内膜分泌转化不足以及腺和基质发育不协调。另外，还可能直接影响胚胎，使着床机会减低。这可以解释当血清雌二醇浓度特别高时体外受精的着床率和妊娠率都下降的观察结果。
降低E2水平改善妊娠效果的措施有人提出了不同方法通过减少超排卵的次数以降低雌激素的高水平来改善辅助生殖期间的治疗效果。这些方法包括缩短排卵体外受精周期和自然体外受精周期，据报，它们是接受辅助怀孕的排卵妇女的有效治疗方法(13)。其他降低雌激素水平的措施包括减少卵泡刺激素(FSH)剂量(逐步降低方案)。对反应强烈者采用逐步降低FSH剂量的方案可以改善子宫内膜容受性，再在预着床期中降低E2水平(14)。有人提出，在给予患者hCG之前停止注射FSH一段时间，极有可能发生严重卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)，还致使雌二醇水平下降(15)。但所有这些措施都存在一个缺点，即回收的卵母细胞和产生的胚胎数目减少。
芳香酶抑制如上所讨论，超生理水平雌激素可能导致超排卵对不孕治疗效果产生不希望的影响。降低雌激素水平可提高着床率和妊娠率，从而改善效果，此外，还可减低发生严重卵巢过度刺激综合征的风险。在辅助生殖技术中利用芳香酶抑制减少雌激素合成，是减弱超排卵期间超生理水平雌激素副作用的一种方法。
直至最近，还未找到一种有效芳香酶抑制剂，可用在临床上降低超排卵期间的雌激素水平。这是因为现有芳香酶抑制剂(例如氨鲁米特，aminoglutethemide)不具备在不抑制其他甾体合成酶情况下抑制芳香酶的特异性。其他芳香酶抑制剂(甾体雄烯二酮类似物)对芳香酶的作用是不可逆的，需要通过肠胃外给予。最重要的一点是，这些现有芳香酶抑制剂的效能不足以抑制生育年龄组妇女的芳香酶和降低她们的雌激素水平。有一组新型非甾体芳香酶抑制剂(来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrazole)、伏罗唑(vorozole))，其效能和特异性都很强，能可逆地抑制芳香酶，当口服时安全性很高。此外，它们的半衰期相对较短。
体外受精和体外成熟培养为了理解本发明，有必要回顾一下体外受精和体外成熟培养。传统采用的体外受精(IVF)包括每天注入生育药物，通常是促性腺激素。卵母细胞在卵泡内生长，在体内成熟。成熟卵母细胞被回收，在实验室体外加入精子使这些细胞受精。
体外成熟培养(IVM)无需用到生育药物，或者相对IVF或OI可以减少促性腺激素的剂量。有文献详细记载了该程序，大约在第7日由妇女卵巢回收成熟卵母细胞进行自然或人工外生(使用促性腺激素)周期和在实验室体外将其成熟培养。在实验室内注入卵子胞浆内单精子注射(ICSI)使成熟卵母细胞受精。这个程序是针对多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)的不孕妇女研究出来的。与体外受精相比其优点是减少与生育药物的接触，降低对患者监控的要求以及因为减少与生育药物的接触，故基本上消除了药物的副作用，特别是那些与卵巢过度刺激综合征(OHSS)相关的副作用。
体外成熟培养的程序包括以下步骤·用孕酮诱导月经出血。
·在该周期的第6-9日进行超声扫描。
·在超声扫描时抽取血液获得母血清。
·此时观察到卵泡的PCOS模式，没有优势卵泡(大于或等于1.5厘米)。
·采用经阴道超声引导针刺法和局部麻醉给予患者10,000 IU人绒毛膜促性腺激素(hCG)。
·36小时后回收卵，取卵需要15至30分钟。
·把采集到的未成熟卵母细胞在成熟培养液中培养24小时。
·患者伴侣取新鲜精子样本准备受精。
·然后通过ICSI使成熟卵母细胞受精。
·ICSI后16小时检查受精情况。
·受精卵母细胞再培养多2天。
·卵母细胞受精当天经阴道开始注入天然黄体酮(黄体激素)(每日两次，每次200毫克)。
·将2或3个胚胎(或1至2个胚泡)转移到子宫。
·胚胎转移需数分钟，无痛。
发明内容
虽然芳香酶抑制剂从未用在生育年龄组妇女中，但我们已发现这些药物能有效降低生育年龄组妇女体内雌激素水平。此外，我们还发现用芳香酶抑制剂诱导或增加排卵后雌激素水平与传统排卵方案相比明显下降(特别是血清E2浓度/成熟卵泡)。
降低E2水平有利于改善辅助生殖治疗的怀孕结果。在辅助生殖技术周期期间，采用芳香酶抑制剂来降低雌激素超生理水平，可以提高这些生殖周期的着床率和妊娠率。所以，只需转移很少胚胎就可以受孕，从而减少多胎妊娠的风险。降低E2水平也有利于减少卵巢过度刺激综合征的风险。
辅助生殖技术(ART)辅助生殖技术(ART)包括例如下列各种技术体外受精(IVF)由排卵前卵泡取出卵母细胞，在体外与精子结合，选取成活胚胎放在子宫内。
配子输卵管内移植(GIFT)卵母细胞与精子在导管内结合，再放在输卵管内，怀孕发生在输卵管内。
合子输卵管内移植(ZIFT)把采集到的卵母细胞与精子结合，把受精胚胎转移到输卵管内。
卵子胞浆内单精子注射(ICSI)通过显微针将单个精子直接注入每个卵母细胞中，选取成活胚胎放在子宫内或输卵管内。
宫腔内人工受精(IUI)宫腔内人工受精是一个发育过程，把游动精子洗净、富集，再直接注入妇女子宫内。
治疗性损赠者人工受精(TDI)包括利用损赠者而非丈夫的精子定时受精。
控制性超排卵(COH)定时性交、IUI或其他辅助生殖程序如IVF的控制性超排卵包括有准备和定期诱导超排卵的概念，但也指产生激素反应，导致在妇女卵巢内产生多个卵，有利于胚胎着床到子宫内膜。
所以，本发明提供一种提高接受辅助生殖治疗(例如IVF、GIFT、ZIFT、ICSI、IUI、TDI和COH)或者接受超排卵周期以促排卵的妇女的着床率和妊娠率的方法，该方法包括在辅助生殖周期或超排卵周期期间给予这些妇女每日一剂量或多剂量芳香酶抑制剂，所述芳香酶抑制剂的剂量选自能降低血清雌二醇水平的有效量。
本发明也提供一种使比优势卵泡(dominant follicle)小的卵泡产量增多的方法，目的在于采集未成熟卵，在一个或多个月经期的早期每日给予妇女一剂量或多剂量至少一种芳香酶抑制剂，在体外培养卵母细胞至成熟。优势卵泡的直径通常大于1.0厘米。这种治疗方法的优点是无需与卵泡刺激素(FSH)一起进行治疗，而且可防止发生卵巢过度刺激综合征(OHSS)。芳香酶抑制剂最好尽可能在月经早期给予，以避免对胚胎发育产生不良影响。
所有用FSH进行COH的患者都有高水平雌激素和大量卵泡，不论是接受促排卵方案还是辅助生殖方案。
优选每日给予1至10剂量芳香酶抑制剂。最好每日总共给予5剂量或以下芳香酶抑制剂，或者给予单剂量芳香酶抑制剂。
另一方面，本发明提供了一种提高接受辅助生殖治疗的妇女着床率和妊娠率的方法，该方法包括给予每日一剂量或多剂量至少一种芳香酶抑制剂，并配合每日多剂量卵泡刺激素(FSH)。
一些市售FSH也含有黄体生成激素(LH)，所以本发明也包括以每日多剂量FSH和LH代替每日多剂量FSH。这样一种混合制剂的具体例子是人绝经期促性腺激素(hMG)，它是1∶1(I.U./I.U.)的FSH和LH混合物。
再又，本发明提供一种提高接受辅助生殖治疗的妇女的着床率和妊娠率的药物制剂，该制剂包括每日一剂量或多剂量组合物，所述组合物包括提高妇女着床率和妊娠率的有效量芳香酶抑制剂与一药学上可接受的载体。
本发明也提供一种提高妇女着床率和妊娠率、含两种成分的药物制剂，该制剂包括每日一剂量或多剂量芳香酶抑制剂与一药学上可接受的载体，并和每日多剂量卵泡刺激素与一药学上可接受的载体共同结合。
本发明还包括一种药物制剂，其用于增加直径小于优势卵泡的卵泡产量，目的在于采集未成熟卵，在体外培养卵母细胞至成熟，该制剂包括每日一剂量或多剂量至少一种芳香酶抑制剂和一药学上可接受的载体。
本发明也提供每日一剂量或多剂量芳香酶抑制剂的单独应用或者与每日多剂量卵泡刺激素共同结合的应用来提高处于超排卵周期以促排卵、处于辅助生殖周期和自然周期中的妇女的着床率和妊娠率。
本发明还提供每日一剂量或多剂量至少一种芳香酶抑制剂的应用，其剂量能有效降低血清雌二醇水平，以增加直径小于优势卵泡的卵泡产量，目的在于采集未成熟卵，在体外培养卵母细胞至成熟。
另外，本发明包括每日一剂量或多剂量芳香酶抑制剂在制备提高妇女着床率和妊娠率的药物中的应用。
促排卵周期和辅助生殖周期采用芳香酶抑制剂降低了所需FSH的剂量。
在辅助生殖周期中，用卵泡刺激素或人绝经期促性腺激素(控制性超排卵，COH)刺激多个卵泡发育，大量卵泡则导致雌激素水平大幅上升。上升的雌激素水平可促使垂体释放出LH峰。LH水平急剧上升可导致一些正在发育的卵泡黄体化，因而不生产卵母细胞。其他卵泡可将它们的卵母细胞释放进入输卵管，这是辅助生殖周期所不希望看到的。(在辅助生殖周期内针刺排卵前的卵泡，在释放前采集卵母细胞)。为了防止出现这样一种LH峰，给予促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或GnRH拮抗剂诱导一种称为下调的状态。激动剂或拮抗剂抑制垂体促性腺激素，从而阻止出现内源性LH峰。这可以在受控的时间内服用人绒毛膜促性腺激素大丸剂和采集卵母细胞。
本发明人业已发现，可以在用FSH或FSH与LH的混合物促排卵过程中给予芳香酶抑制剂降低雌激素水平。由于降低了雌激素水平，故可防止出现LH峰。当芳香酶活性受到抑制时，雌激素水平保持在健康患者自然周期的正常范围内，甚至比这一水平低，处于妇女绝经后水平，或者甚至低于常规免疫分析可检测的水平。因为雌激素水平较低，垂体不会反应产生LH峰。某些患者采用芳香酶抑制剂可以有效地取代GnRH激动剂或拮抗剂。
本发明优选采用一种芳香酶抑制剂，也可采用多种芳香酶抑制剂组合，特别是具有不同半衰期的芳香酶抑制剂。芳香酶抑制剂最好选自半衰期从约8小时到约4天的芳香酶抑制剂，更优选为半衰期约2天的芳香酶抑制剂。最有利的芳香酶抑制剂选自非甾体和可逆芳香酶抑制剂。本发明方法可用的芳香酶抑制剂的种类、其应用、制剂和包装的详细情况将在下文再作叙述。
业已发现，市场上最有用的芳香酶抑制剂是口服型抑制剂。这种形式与其他形式相比有明显优点，包括方便和患者依从性较高。优选的市售芳香酶抑制剂包括来曲唑、阿那曲唑、伏罗唑和依西美坦(exemestane)。依西美坦(AromasinTM)是可用于本发明的一种甾体芳香酶抑制剂。
本发明所需的每日剂量取决于选用的芳香酶抑制剂的种类。某些抑制剂较其他抑制剂更有效，因而这些抑制剂的用量可相对较少。
通常，芳香酶抑制剂用以提高着床率和妊娠率的用量可选自把妇女体内雌激素水平降低至约正常生理水平的量，以致妇女的血清雌二醇浓度少于或约等于10,000pmol/L，最好等于或约等于300pmol/L至等于或约等于5000pmol/L。对于提高直径小于优势卵泡的卵泡产量，可给予的芳香酶抑制剂用量是将妇女体内的雌激素水平降至绝经后水平。例如，芳香酶的用量可选自用标准免疫分析技术测到雌激素水平下降至等于或约等于或少于100pmol/L所需的量。这些技术已为本领域技术人员所公知。
以下为优选的适当剂量的例子。当芳香酶抑制剂选自阿那曲唑、来曲唑和伏罗唑时，给予的每日剂量从1毫克或约1毫克至10毫克或约10毫克。当芳香酶抑制剂是依西美坦时，给予的每日剂量从10毫克或约10毫克至200毫克或约200毫克。当芳香酶抑制剂是来曲唑时，最好每日给予2.5毫克或约2.5毫克至10毫克或约10毫克。当芳香酶抑制剂是阿那曲唑时，最好每日给予1毫克或约1毫克至4毫克或约4毫克。当芳香酶抑制剂是伏罗唑时，最好每日给予2毫克或约2毫克至8毫克或约8毫克。当芳香酶抑制剂是依西美坦时，最好每日给予25毫克或约25毫克至50毫克或约50毫克。芳香酶抑制剂宜每日给予1剂量到10剂量，在月经期第1至5日任何一日开始。芳香酶抑制剂最好每日给予5剂量。每日剂量最好以先后方式给予。
在本发明另一优选实施例中，给予单剂量芳香酶抑制剂代替上述每日多剂量。给予芳香酶抑制剂的单剂量最好选自5毫克或约5毫克至500毫克或约500毫克的范围内，当选用FSH时，卵泡刺激素的每日剂量为25或约25单位至600或约600单位，或者以另一形式给予时取等效剂量。
选用的FSH可以是任何一种市售产品，包括尿FSH和重组FSH。FSH可以是任何一种形式，包括LH(黄体生成激素)。
FSH的剂量在约1到约15天的给予期内为25或约25单位至600或约600单位，或者以另一种形式输送时取等效剂量。FSH可与芳香酶抑制剂同时、分开、先后、连续给予，中间间隔或不间隔一段时间或者与某些给药重叠一起。
其他一些可用本发明治疗的排卵性不孕症包括子宫内膜异位、宫颈粘液异常、高龄患者(例如35岁或约35岁以上，优选为50岁或约50岁以下，较优选为45岁或约45岁以下，最好为38岁或约38岁至42岁或约42岁)、FSH基准浓度增大、FSH浓度高以及需要IUI(宫腔内人工受精)或TDI(治疗性损赠者人工受精)、需要妻子增加排卵的男性精子数目较低(男性因子不孕症)。
本文所述的妇女优选是人，但这种治疗方法也适用于其他合适的物种。
芳香酶抑制剂所谓“芳香酶抑制剂”是指抑制将雄激素转化为雌激素的芳香酶(雌激素合成酶)的物质。
芳香酶抑制剂可以带有非甾体或甾体化学结构。本发明可采用非甾体芳香酶抑制剂或甾体芳香酶抑制剂。
所谓芳香酶抑制剂特别是指这样一些物质，在确定体外抑制芳香酶活性中其IC50值为10-5M或以下，特别是10-6M或以下，优选为10-7M或以下，最好是10-8M或以下。
例如，利用某些方法(J.Biol.Chem.249，5364(1974)或J.Enzyme Inhib.4，169(1990))可以证明芳香酶活性在体外被抑制。另外，例如通过抑制4-14C-雄烯二酮在人胎盘微粒体内转化为4-14C-雌酮的直接产物分离法可得到体外抑制芳香酶的IC50值。
所谓芳香酶抑制剂最特别是指这样一些物质，其体内抑制芳香酶的最小有效剂量是10毫克/千克或以下，特别是1毫克/千克或以下，优选为0.1毫克/千克或以下，最好为0.01毫克/千克或以下。
例如，用下列方法(参见J.Enzyme Inhib.4，179(1990))可测定体内芳香酶的抑制在4天内单独将雄烯二酮(皮下给予30毫克/千克)或与芳香酶抑制剂(口服或皮下)一起给予性征未成熟的雌性大鼠。在第四次给予后，杀死大鼠，分离和称重子宫。以单独给予雄烯二酮诱导子宫肥大被同时给予的芳香酶抑制剂所抑制或减轻的程度来确定芳香酶的抑制。
下列各组化合物是芳香酶抑制剂的例子。单独每一组构成可成功用于本发明的一组芳香酶抑制剂。
(a)欧洲专利EP-A-165 904所限定的一般式I和I*表示的化合物。特别是以一般式I表示的化合物及其药学上可接受盐类，
式中，R1是氢、低烷基；由羟基、低烷氧基、低烷酰氧基、低烷酰基、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、卤素、磺基、羧基、低烷氧基羰基、氨基甲酰基或由氰基取代的低烷基；硝基、卤素、羟基、低烷氧基、低烷酰氧基、苯基磺酰氧基、低烷基磺酰氧基、巯基、低烷硫基、低烷基亚磺酰基、低烷基磺酰基、低烷酰硫基、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、低亚烷基氨基、N-吗啉代、N-硫代吗啉代、未取代或者4位上由低烷基取代的N-哌嗪子基、三低烷基胺基、磺基、低烷氧基磺酰基、磺酰胺基、低烷基磺酰胺基、二低烷基磺酰胺基、甲酰基；未取代或氮原子由羟基、低烷氧基、低烷酰氧基、低烷基、苯基或由氨基取代的亚氨基甲基；C2-C7烷酰基、苯甲酰基、羧基、低烷氧基羰基、氨基甲酰基、低烷基氨基甲酰基、二低烷基氨基甲酰基、氰基、5-四唑基、未取代或由低烷基取代的4，5-二氢-2-噁唑基或羟基氨基甲酰基；R2是氢、低烷基、苯基-低烷基、羧基-低烷基、低烷氧基羰基-低烷基、卤素、羟基、低烷氧基、低烷酰氧基、巯基、低烷硫基、苯基-低烷硫基、苯硫基、低烷酰硫基、羧基、低烷氧基羰基或低烷酰基；其7，8-二氢衍生物及以一般式I*表示的化合物及其药学上可接受的盐， 式中，n是0、1、2、3或4；R1和R2如上述一般式I所限定；苯环可能在未取代或由低烷基、低烷氧基或由卤素取代的苯基磺酰氧基、苯基亚氨基甲基、苯甲酰基、苯基-低烷基、苯基-烷硫基和苯硫基等基团上；在以一般式I*表示的化合物中，有可能两个取代基C6H4-R1和R2与饱和环的每一个饱和碳原子连接，或者二者与同一个碳原子连接或者二者与不同碳原子连接。
本文特别列出下列各种化合物(1)5-(对氰基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(2)5-(对乙氧基羰基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，
(3)5-(对羧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(4)5-(对叔丁基氨基羰基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(5)5-(对乙氧基羰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(6)5-(对羧基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(7)5-(对氨甲酰苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(8)5-(对甲苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(9)5-(对羟基甲基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(10)5-(对氰基苯基)-7，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(11)5-(对溴苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(12)5-(对羟基甲基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(13)5-(对甲酰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(14)5-(对氰基苯基)-5-甲硫基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(15)5-(对氰基苯基)-5-乙氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(16)5-(对氨基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(17)5-(对甲酰基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(18)5-(对氨甲酰苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(19)5H-5-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-6，7-二氢吡咯并[1，2-c]咪唑，(20)5H-5-(4-氰基苯基)-6，7-二氢吡咯并[1，2-c]咪唑，(21)5H-5-(4-氰基苯基)-6，7，8，9-四氢咪唑并[1，5-a]氮杂，(22)5-(4-氰基苯基)-6-乙氧基羰基甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(23)5-(4-氰基苯基)-6-羧基甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶(24)5-苄基-5-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(25)7-(对氰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(26)7-(对氨甲酰苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(27)5-(对氰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶(＝Fadrozol)。
(b)欧洲专利EP-A-236 940所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受盐类
式中，R和R0各自独立地是氢或低烷基，或者在相邻碳原子上的R和R0与其相连的苯环一起形成萘环或四氢化萘环；式中R1是氢、低烷基、芳基、芳基-低烷基或低链烯基；R2是氢、低烷基、芳基、芳基-低烷基、低烷硫基、芳硫基或芳基-低烷硫基或者低链烯基，或者式中R1和R2均为低亚烷基(alkylidene)或C4-C6亚烷基(alkylene)；式中，W是1-咪唑基、1-(1，2，4或1，3，4)-三唑基、3-吡啶基或上述由低烷基取代的杂环基之一；在上述定义范围内的芳基具有下列意义未取代或者由1个或2个选自低烷基、低烷氧基、羟基、低烷酰氧基、硝基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、羧基、低烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低烷基氨甲酰基、N，N-二低烷基氨甲酰基、低烷酰基、苯甲酰基、低烷基磺酰基、氨磺酰基、N-低烷基氨磺酰基和N，N-二低烷基氨磺酰基取代的苯基；噻吩基、吲哚基、吡啶基或呋喃基或者上述四种由低烷基、低烷氧基、氰基或由卤素单取代的杂环基之一。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)4-[α-(4-氰基苯基)-1-咪唑基甲基]-苯基氰，(2)4-[α-(3-吡啶基)-1-咪唑基甲基]-苯基氰，(3)4-[α-(4-氰基苄基)-1-咪唑基甲基]-苯基氰，(4)1-(4-氰基苯基)-1-(1-咪唑基)-乙烯，(5)4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯基氰，(6)4-[α-(4-氰基苯基)-3-吡啶基甲基]-苯基氰。
(c)欧洲专利EP-A-408 509所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受盐类， 式中，Tetr是未取代或5位上由低烷基、苯基-低烷基或由低烷酰基取代的1-或2-四唑基；R和R2各自独立地是氢；未取代或由羟基、低烷氧基、卤素、羧基、低烷氧基羰基、(氨基、低烷氨基或二低烷氨基)-羰基或由氰基取代的低烷基；低链烯基、芳基、杂芳基、芳基-低烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-低烷基、低烷硫基、芳硫基或芳基-低烷硫基；或者R1和R2都是未取代或由低烷基取代的直链C4-C6亚烷基，或者是基团-(CH2)m-1，2-亚苯基-(CH2)n-，其中m和n各自独立地是各为1或2，1，2-亚苯基是未取代或以下面芳基定义中苯基的取代方式取代，或者是未取代或由芳基单取代或双取代的亚烷基；R和R0各自独立地是氢或低烷基；或者R和R0一起位于苯环的相邻碳原子上，是未取代或以下面芳基定义中苯基的取代方式取代的苯并基；上述定义中的芳基是未取代或由一个或多个选自低烷基、低烷氧基、羟基、低烷酰氧基、硝基、氨基、卤素、三氟甲基、羧基、低烷氧羰基、(氨基、低烷氨基或二低烷氨基)-羰基、氰基、低烷酰基、苯甲酰基、低烷基磺酰基和(氨基、低烷氨基或二低烷氨基)-磺酰基的取代基所取代的苯基；上述定义中的杂芳基是选自未取代或以上面芳基定义中苯基的取代方式取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基和异喹啉基的芳香族杂环基团。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)4-(2-四唑基)甲基-苯基氰，(2)4-[α-(4-氰基苯基)-(2-四唑基)甲基]-苯基氰，(3)1-氰基-4-(1-四唑基)甲基-萘，(4)4-[α-(4-氰基苯基)-(1-四唑基)甲基]-苯基氰。
(d)欧洲专利申请号91810110.6所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受盐类， 式中，X是卤素、氰基、氨基甲酰基、N-低烷基氨基甲酰基、N-环烷基-低烷基氨基甲酰基、N，N-二低烷基氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、羟基、低烷氧基、芳基低烷氧基或芳氧基，其中芳基是苯基或萘基，其各自为未取代或由低烷基、羟基、低烷氧基、卤素和/或由三氟甲基取代；Y是-CH2-A基团，其中A是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)、1-(1，2，3-三唑基)、1-(1，2，5-三唑基)、1-四唑基或2-四唑基，或者Y是氢，R1和R2各自独立地是氢、低烷基或者如Y所限定的-CH2-A基团，或者R1和R2均为-(CH)n-，其中n是3、4或5，条件是Y、R1和R2基团中之一为-CH2-A，另一个条件是在如R1或R2定义的基团-CH2-A中，当X是溴、氰基或氨基甲酰基时A不是1-咪唑基，以及条件是在如Y定义的基团-CH2-A中，当X是卤素或低烷氧基，R1是氢，R2是氢或低烷基时A不是1-咪唑基。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)7-氰基-4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并呋喃，(2)7-氰基-4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基苯并呋喃，(3)7-氨基甲酰基-4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基苯并呋喃，(4)7-N-(环己基甲基)氨基甲酰基-4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基苯并呋喃。
(e)瑞士专利申请1339/90-7所限定的-般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受盐类， 式中，虚线表示附加键或没有附加键，Az是通过一个环氮原子键合的咪唑基、三唑基或四唑基，这些基团各自为未取代或碳原子由低烷基或由芳基-低烷基所取代，Z是羧基、低烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低烷基氨基甲酰基、N，N-二低烷基氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、氰基、卤素、羟基、低烷氧基、芳基-低烷氧基、芳氧基、低烷基、三氟甲基或芳基-低烷基，R1和R2各自独立地是氢、低烷基、低烷氧基、羟基、卤素或三氟甲基；芳基是苯基或萘基，其各自为未取代或由1个或2个选自低烷基、低烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基的取代基取代，所述取代基组成的组；条件是Z或R2在8位上都不是羟基。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)6-氰基-1-(1-咪唑基)-3，4-二氢萘，(2)6-氰基-1-[1-(1，2，4-三唑基)]-3，4-二氢萘，(3)6-氯-1-(1-咪唑基)-3，4-二氢萘，(4)6-溴1-(1-咪唑基)-3，4-二氢萘。
(f)瑞士专利申请3014/90-0所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受盐类，
式中，Z是含氮五元杂芳环，该杂芳环选自5-异噻唑基、5-噻唑基、5-异噁唑基、5-噁唑基、5-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-噁二唑基)、3-(1，2，5-噻二唑基)、3-(1，2，5-噁二唑基)、4-异噻唑基、4-异噁唑基、4(1，2，3-噻二唑基)、4-(1，2，3-噁二唑基)、2-(1，3，4-噻二唑基)、2-(1，3，4-噁二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)和5-(1，2，4-噁二唑基)；R和R0是氢；或者R和R0均为未取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素或由三氟甲基取代的苯并基；R1是氢、羟基、氯或氟；R3是氢；R2是氢、低烷基或未取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基或由氰基取代的苯基；或者R1和R2均为亚甲基；或者R2和R3均为-(CH2)3-；或者R1、R2和R3均为＝CH-(CH2)2-基团，其中单键与苯环相连；X是氰基；当R2和R3均为-(CH2)3-，或者R1、R2和R3均为＝CH-(CH2)2-基团时，X也可以是卤素。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)4-[α-(4-氰基苯基)-α-羟基-5-异噻唑基甲基]-苯基氰，(2)4-[α-(4-氰基苯基)-5-异噻唑基甲基]-苯基氰，(3)4-[α-(4-氰基苯基)-5-噻唑基甲基]-苯基氰，(4)1-(4-氰基苯基)-1-(5-噻唑基)-乙烯，(5)6-氰基-1-(5-异噻唑基)-3，4-二氢萘，(6)6-氰基-1-(5-噻唑基)-3，4-二氢萘。
(g)瑞士专利申请3014/90-0所限定的一般式VI表示的化合物。特别是以下列一般式VI表示的化合物及其药学上可接受盐类， 式中，Z是含氮五元杂芳环，该杂芳环选自5-异噻唑基、5-噻唑基、5-异噁唑基、5-噁唑基、5-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-噁二唑基)、3-(1，2，5-噻二唑基)、3-(1，2，5-噁二唑基)、4-异噻唑基、4-异噁唑基、4(1，2，3-噻二唑基)、4-(1，2，3-噁二唑基)、2-(1，3，4-噻二唑基)、2-(1，3，4-噁二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)和5-(1，2，4-噁二唑基)；R和R0各自为氢；或者R和R0均为未取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素或由三氟甲基取代的苯并基；R1是氢、羟基、氯或氟；R3是氢；R2是氢、低烷基或未取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、芳基-低烷氧基或由芳氧基取代的苯基；或者R1和R2均为亚甲基，W2是卤素、羟基、低烷氧基、芳基-低烷氧基或芳氧基；每种情形下的芳基都是未取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素或由三氟甲基取代的苯基。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)二(4，4’-溴苯基)-(5-异噻唑基)甲醇，(2)二(4，4’-溴苯基)-(5-异噻唑基)甲烷，(3)二(4，4’-溴苯基)-(5-噻唑基)甲醇，(4)二(4，4’-溴苯基)-(5-噻唑基)甲烷。
(h)瑞士专利申请3923/90-4所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受盐类， 式中，Z是咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基或异喹啉基，所有这些基团都通过其杂环键合，而且所有这些基团都是未取代或由低烷基、羟基、低烷氧基、卤素或由三氟甲基取代；R1和R2各自独立地是氢或低烷基；或者R1和R2均为C3-C4亚烷基或者为未取代或如下述芳基那样被取代的苯并基；R是氢、低烷基、芳基或杂芳基，X是氰基、氨基甲酰基、N-低烷基氨基甲酰基、N-N-二低烷基氨基甲酰基、N，N-低亚烷基氨基甲酰基；被-O-、-S-或-NR″-断开的N，N-低亚烷基氨基甲酰基，其中R″是氢、低烷基或低烷酰基；N-环烷基氨基甲酰基、N-(低烷基取代的环烷基)-氨基甲酰基、N-环烷基-低烷基氨基甲酰基、N-(低烷基取代的环烷基)-低烷基氨基甲酰基、N-芳基-低烷基氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、羟基、低烷氧基、芳基-低烷氧基、或芳氧基；其中当Z是咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基或苯并三唑基时X是卤素；而芳基是苯基或萘基，这些基团是未取代或由1至4个取代基取代，所述取代基选自低烷基、低链烯基、低链炔基、低亚烷基(与两个相邻碳原子相连)、C3-C8环烷基、苯基-低烷基、苯基；由羟基、低烷氧基、苯基-低烷氧基、低烷酰氧基、卤素、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、巯基、低烷硫基、低烷基亚磺酰基、低烷基磺酰基、羧基、低烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低烷基氨基甲酰基、N，N-二低烷基氨基甲酰基和/或由氰基取代的低烷基；羟基；低烷氧基、卤代-低烷氧基、苯基-低烷氧基、苯氧基、低链烯氧基、卤代-低链烯氧基、低链炔氧基、低亚烷二氧基(与两个相邻碳原子相连接)、低烷酰氧基、苯基-低烷酰氧基、苯基羰氧基、巯基、低烷硫基、苯基-低烷硫基、苯硫基、低烷基亚磺酰基、苯基-低烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、低烷基磺酰基、苯基-低烷基磺酰基、苯基磺酰基、卤素、硝基、氨基、低烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、苯基-低烷基氨基、苯基氨基、二低烷基氨基、N-低烷基-N-苯基氨基、N-低烷基-N-苯基-低烷基氨基；低亚烷基氨基或被-O-、-S-或-NR″-(其中R″是氢、低烷基或低烷酰基)断开的低亚烷基氨基；低烷酰基氨基、苯基-低烷酰基氨基、苯基羰基氨基、低烷酰基、苯基-低烷酰基、苯基羰基、羧基、低烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低烷基氨基甲酰基、N，N-二低烷基氨基甲酰基、N，N-低亚烷基氨基甲酰基；被-O-、-S-或-NR″-(其中R″是氢、低烷基或低烷酰基)断开的N，N-低亚烷基氨基甲酰基；N-环烷基氨基甲酰基、N-(低烷基取代的环烷基)-氨基甲酰基、N-环烷基-低烷基氨基甲酰基、N-(低烷基取代的环烷基)-低烷基氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-苯基-低烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、氰基、磺基、低烷氧基磺酰基、氨磺酰基、N-低烷基氨磺酰基、N，N-二低烷基氨磺酰基和N-苯基氨磺酰基；在苯基和萘基取代基上出现的未取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素和/或由三氟甲基取代的苯基；式中杂芳基是吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯基[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，这些基团是未取代或由1至3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自低烷基、羟基、低烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基。
特别是以一般式I表示的化合物及其药学上可接受的盐类，式中Z是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)，1-(1，2，3-三唑基)，1-四唑基，2-四唑基，3-吡啶基，4-吡啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基或2-吡嗪基；R1和R2各自独立地为氢或低烷基；或者R1和R2均为1，4-亚丁基或苯并基；R是低烷基；未取代或由氰基、氨基甲酰基、卤素、低烷基、三氟甲基、羟基、低烷氧基或由苯氧基取代的苯基；或者苯并三唑基或苯并[b]呋喃基，最后两个基团是未取代或由1至3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自低烷基、卤素和氰基；X是氰基或氨基甲酰基；当Z是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)、1-(1，2，3-三唑基)、1-四唑基、2-四唑基时X也可以是卤素。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)4-[α-4-氰基苯基]-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯基氰，(2)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(2-四唑基)甲基]-苯基氰，(3)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(1-四唑基)甲基]-苯基氰，(4)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(1-咪唑基)甲基]-苯基氰，(5)1-甲基-6-[α-(4-氯苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯并三唑，(6)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-1-(1，2，3-三唑基)甲基]-苯基氰，(7)7-氰基-4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并[b]呋喃，(8)4-[α-(4-溴苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯基氰，(9)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(10)4-[α-(4-溴苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(11)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(3-吡啶基)甲基]-苯基氰，(12)7-溴-4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(1-咪唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并[b]呋喃，(13)7-溴-4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-1-(1， 2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并[b]呋喃，(14)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(15)4-[α-(4-溴苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(16)4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，3-三唑基)甲基]-苯基氰，(17)2，3-二甲基-4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-7-氰基-苯并[b]呋喃，(18)4-[α-(4-氰基苯基)-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(19)4-[α-(4-溴苯基)-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(20)2，3-二甲基-4-[α-(4-氰基苯基)-(1-咪唑基)甲基]-7-溴-苯并[b]呋喃，(21)2，3-二甲基-4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-7-溴-苯并[b]呋喃。
(i)欧洲专利申请EP-A-114 033所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及这些化合物的盐类，
式中，R1是氢，R2是氢、磺基、C1-C7烷酰基或C1-C7烷磺酰基和R3是氢，或者式中R1是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C7链炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基-C2-C4链烯基或C3-C6环烯基-C1-C4烷基，R2是氢、C1-C7烷基、磺基、C1-C7烷酰基或C1-C7烷磺酰基，R3是氢或C1-C7烷基。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)1-(4-氨基苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，(2)1-(4-氨基苯基)-3-正丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，(3)1-(4-氨基苯基)-3-异丁基3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，(4)1-(4-氨基苯基)-3-正庚基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，(5)1-(4-氨基苯基)-3环己基甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。
(j)欧洲专利申请EP-A-166 692所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其盐类， 式中，R1是氢、带有1至12个碳原子的烷基、带有2至12个碳原子的链烯基、低链炔基、各带有3至10个碳原子的环烷基或环烯基、带有4至10个碳原子的环烷基-低烷基、带有5至10个碳原子的环烷基-低链烯基、带有4至10个碳原子的环烯基-低烷基，或者带有6至12个碳原子的芳基或带有7至15个碳原子的芳基-低烷基，这些基团中每一个为未取代或由低烷基、羟基、低烷氧基、酰氧基、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、酰氨基或由卤素取代，R2是氢、低烷基、磺基、低烷酰基或低烷磺酰基、磺酰基，R3是氢或低烷基，R4是氢、低烷基、苯基或由-N(R2)(R3)取代的苯基，所述“低”的基团含有最多7个包括7个碳原子。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)1-(4-氨基苯基)-3-正丙基-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，(2)1-(4-氨基苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，(3)1-(4-氨基苯基)-3-正癸基-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，
(4)1-(4-氨基苯基)-3-环己基-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，(5)1-(4-氨基苯基)-3-环己基甲基-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮。
(k)欧洲专利申请EP-A-356 673所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受的盐类， 式中，W(α)是2-萘基或1-蒽基，其中每个苯环为未取代或由选自卤素、羟基、羧基、氰基和硝基的取代基取代；或者(.beta.)是4-吡啶基、2-嘧啶基、或2-吡嗪基，这些基团中每一个为未取代或由选自卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基和C2-C5烷氧羰基的取代基取代。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)5-(2’-萘基)-5，6，7，8-四氢咪唑[1，5-a]吡啶，(2)5-(4’-吡啶基)-5，6，7，8-四氢咪唑[1，5-a]吡啶。
(l)欧洲专利申请EP-A-337 929所限定的一般式I或Ia表示的化合物。特别是以下列一般式I/Ia表示的化合物及其盐类， 式中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、己基、辛基、癸基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基或苄基，R2是苄氧基、3-溴-、4-溴-、4-氯-、2，3-、2，4-、4，5-或4，6-二氯-苄氧基，R3是氰基；未取代或由卤素、甲氧基、氨基、羟基和/或由氰基单取代或多取代的C2-C10烷酰基；未取代或由一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、甲氧基、氨基、羟基和氰基的取代基取代的苯甲酰基；羧基、(甲氧基、乙氧基或丁氧基)-羰基、氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-吡咯烷基羰基、硝基或氨基。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)4-(2，4-二氯苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(2)(4-(4-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基戊酮，
(3)4-(4-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酰苯胺，(4)4-(4-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸，(5)3-(2，4-二氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(6)3-(2，4-二氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸甲酯，(7)3-(2，4-二氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸，(8)3-(3-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(9)4-(3-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(10)3-(4-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸，(11)3-(4-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酰苯胺，(12)3-(4-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基戊酮，(13)4-(4-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(14)3-(4-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(15)4-硝基-2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基-(2，4-二氯苄基)酯，(16)4-氨基2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基-(2，4-二氯苄基)酯，(17)(2，4-二氯苄基)-[2-(1-咪唑基-甲基)-4-硝苯基]酯。
(m)欧洲专利申请EP-A-337 928所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其盐类， 式中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、己基、辛基、癸基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基或苄基，R2是氢、卤素、氰基、甲基、羟甲基、氰甲基、甲氧基甲基、吡咯烷基甲基、羧基、(甲氧基、乙氧基或丁氧基)-羰基、氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-吡咯烷基羰基；未取代或由卤素、甲氧基、乙氧基、氨基、羟基和/或由氰基单取代或多取代的C2-C10烷酰基；或者未取代或由一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、甲氧基、乙氧基、氨基、羟基和氰基的取代基取代的苯甲酰基，R3是氢、苄氧基、3-溴-、4-溴-、4-氯-、2，3-、2，4-、4，5-或4，6-二氯苄氧基，X是-CH＝N-；-CH＝N(-O)-或-S-。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-噻吩-2-腈，(2)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-噻吩-4-腈，
(3)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4-溴-噻吩，(4)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-5-溴-噻吩，(5)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2-噻吩基戊酮，(6)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2-噻吩基乙酮，(7)5-(4-氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-2-腈，(8)3-(4-氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-2-腈，(9)3-(4-氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-N-氧化物，(10)3-(4-氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶。
(n)欧洲专利申请EP-A-340 153所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其盐类， 式中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、己基、辛基、癸基、环戊基、环己基、环戊基、环己基、环戊基甲基，环己基甲基或苄基，R2是选自由羟基、氰基、甲氧基、丁氧基、苯氧基、氨基、吡咯烷基、羧基、低烷氧羰基或由氨基甲酰基取代的甲基、乙基、丙基、苄基、苯基和乙烯基的基团；或者R2是甲酰基或通过甲酰基与胺或者与选自羟胺、O-甲基羟胺、O-乙基羟胺、O-丙烯基羟胺、O-苄基羟基、O-4-硝基苄氧基羟胺、O-2，3，4，5，6-五氟苄氧基羟胺、氨基脲、硫代氨基脲、乙胺和苯胺等胺衍生物反应而得到的衍生化甲酰基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基；未取代或由一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、甲氧基、氨基、羟基和氰基的取代基取代的苯甲酰基；羧基、(甲氧基、乙氧基或丁氧基)-羰基、氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基或N-吡咯烷基羰基。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲酸甲酯，(2)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)苯甲酸丁酯，(3)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯基-乙腈，(4)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲醛，(5)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲醇，(6){4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基}-2-丙酮，(7)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基丙酮，(8)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基丁酮，
(9)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基戊酮，(10)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基己酮。
(o)德国专利申请DE-A-4 014 006所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受的酸加成盐类， 式中，A是N氮原子或CH基团，W是以下面一般式表示的基团， 式中，X是氧或硫原子或-CH＝CH-基团，Y是亚甲基、氧或硫原子，Z是-(CH2)n-基团，其中n＝1、2或3，或者a)W上的R3是氢原子，R1和R2各自独立地是氢原子、C1-C10烷基或C3-C7环烷基，或者b)R2如a)所定义，R1与R3一起形成-(CH2)m-基团，其中m＝2、3或4。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚酮，(2)7-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚酮，(3)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚酮，(4)6-(1-咪唑基)-6，7，8，9-四氢-1H-苯基[e]茚-3(2H)-酮，(5)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6-氧-环戊二烯并[b]-噻吩，(6)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，(7)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮，(8)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2H-苯并[b]呋喃-3-酮，(9)5-[环己基-(1-咪唑基)-甲基]-1-茚酮，(10)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6H-苯并[b]噻吩-7-酮，(11)5-[1-(1-咪唑基)-1丙基-丁基]-1-茚酮，
(12)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6H-苯并[b]噻吩-7-酮，(13)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6-氧-环戊二烯并[b]-噻吩，(14)5-(1-咪唑基甲基)-1-茚酮，(15)5-[1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-1-茚酮。
(p)德国专利申请DE-A-3 926 365所揭示的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受的酸加成盐类， 式中，W’是亚环戊基、亚环己基、亚环庚基或2-亚金刚烷基，X是-CH＝CH-基团、氧或硫原子，Y和Z各自独立地是次甲基(CH)或氮原子。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)4-[1-亚环己基-1-(咪唑基)-甲基]-苯基氰，(2)4-[1-亚环戊基-1-(咪唑基)-甲基]-苯基氰，(3)4-[1-亚环庚基-1-(咪唑基)-甲基]-苯基氰，(4)4-[2-亚金刚烷基-1-(咪唑基)-甲基]-苯基氰，(5)4-[1-亚环己基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苯基氰，(6)4-[1-亚环戊基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苯基氰，(7)4-[1-亚环庚基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苯基氰，(8)4-[2-亚金刚烷基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苯基氰，(9)4-[1-亚环己基-1-(1，2，3-三唑基)-甲基]-苯基氰，(10)4-[1-亚环戊基-1-(1，2，3-三唑基)-甲基]-苯基氰，(11)5-[亚环己基-1-咪唑基甲基]-噻吩-2-腈。
(q)德国专利申请DE-A-3 740 125所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其酸加成盐类，
式中，X是CH或N，R1和R2相同或不同，各自为苯基或卤代苯基，R3是C1-C4烷基；由CN、C1-C4烷氧基、苄氧基或由C1-C4烷氧基-(单、二或三)亚乙氧基取代的C1-C4烷基；C1-C4烷氧基、苯基；由卤素或由氰基取代的苯基；可任意与苯稠合的C5-C7环烷基，或者是噻吩基、吡啶基或2-或3-吲哚基。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)2，2-二(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-(4-氯苯甲酰基-氨基)乙烷。
(r)欧洲专利申请EP-A-293 978所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受的盐类和空间化学异构形式， 式中，-A1＝A2-A3＝A4-是选自-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝N-和-CH＝N-N＝CH-的二价基团，R是氢或C1-C6烷基；R1是氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、Ar1、Ar2-C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；R2是氢；未取代或由Ar1取代的C1-C10烷基；C3-C7环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、Ar1、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C7环烷基、二环[2.2.1]庚烷-2-基、2，3-二氢-1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、羟基；未取代或由Ar2取代的C2-C6链烯氧基；C2-C6链炔氧基；嘧啶氧基；二(Ar2)甲氧基、(1-C1-C4烷基-4-哌啶)氧基、C1-C10烷氧基；或者由卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单或双-(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基、Ar1、Ar2-O-、Ar2-S-、C3-C7环烷基、2，3-二氢-1，4-苯并二喔星基、1H-苯并咪唑基、C1-C4烷基取代的1H-苯并咪唑基、(1，1’-联苯基)-4-基或由2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑基取代的C1-C10烷氧基；R3是氢、硝基、氨基、单或双-(C1-C6烷基)氨基、卤素、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；式中，Ar1是苯基、取代的苯基、萘基、吡啶基、氨基吡啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、C1-C6烷基呋喃基、卤代呋煵基或噻唑基；式中，Ar2是苯基、取代的苯基或吡啶基；其中“取代的苯基”是每种情形下由最多3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由卤素、羟基、羟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、羧基、甲酰基、羟亚氨基甲基、氰基、氨基、单或双-(C1-C6烷基)氨基和硝基组成的组。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)6-[(1H-咪唑-1-基)-苯基甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑，(2)6-[(4-氯苯)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑。
(s)欧洲专利申请EP-A-250 198所限定的一般式II表示的化合物，特别是(1)2-(4-氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，(2)2-(4-氟苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，(3)2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，(4)2-(2，4-二氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，(5)2-(4-氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)-乙醇，(6)2-(4-氟苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基-甲基)乙醇。
(t)欧洲专利申请EP-A-281 283所限定的一般式I表示的化合物，特别是(1)(1R*，2R*)-6-氟-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)萘，(2)(1R*，2R*)-6-氟-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑基甲基)萘，(3)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘-6-腈，(4)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H咪唑基甲基)萘-6-腈，(5)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘-2，6-二腈，(6)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑-1-基甲基)萘-2，6二腈，(7)(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(5-甲基-1H-咪唑基-甲基)萘-6-腈。
(u)欧洲专利申请EP-A-296 749所限定的一般式I表示的化合物，特别是
(1)2，2’-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-亚苯基]二(2-甲基丙腈)，(2)2，2’-[5-(咪唑-1-基甲基)-1，3-亚苯基]二(2甲基丙腈)，(3)2-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(5H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]-2-甲基丙腈，(4)2，2’-[5-二氘(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-1，3-亚苯基]二(2-三氘甲基-3，3，3-三氘丙腈)，(5)2，2’-[5-二氘(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-3-亚苯基]二(2-甲基丙腈)。
(v)欧洲专利申请EP-A-299 683所限定的一般式I表示的化合物，特别是(1)(Z)-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)二苯乙烯-4，4’-二腈，(2)(Z)-4’-氯-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)二苯乙烯-4-腈，(3)(Z)-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4’-(三氟甲基)二苯乙烯-4-腈，(4)(E)-β-氟-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)二苯乙烯-4，4’-二腈，(5)(Z)-4’-氟-α-(咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4-腈，(6)(Z)-2’，4’-二氯-α-(咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4-腈，(7)(Z)-4’-氯-α-(咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4-腈，(8)(Z)-α-(咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4，4’-二腈，(9)(Z)-α-(5-甲基咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4，4’-二腈，(10)(Z)-2-[2-(4-氰基苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙烯基]吡啶-5-腈。
(w)欧洲专利申请EP-A-299 684所限定的一般式I表示的化合物，特别是(1)2-(4-氯苄基)-2-氟-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，(2)2-氟-2-(2-氟-4-氯苄基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，(3)2-氟-2-(2-氟-4-三氟甲基苄基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，(4)3-(4-氯苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)丁-2-醇，(5)2-(4-氯-α-氟苄基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇，(6)2-(4-氯苄基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，(7)4-[2-(4-氯苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙氧甲基]-苯基氰，(8)1-(4-氟苄基)-2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇，(9)2-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯氧基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇，
(10)1-(4-氰基苄基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑1-基)丙-2-醇，(11)2-(4-氯苯基)-1-苯基-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇。
(x)欧洲专利申请EP-A-316 097的权利要求1所限定的化合物，特别是(1)1，1-二甲基-8-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2(1 H)-萘并[2，1-b]呋喃酮，(2)1，2-二氢-1，1-二甲基-2-氧-8-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘并[2，1-b]-呋喃-7-腈，(3)1，2-二氢-1，1-二甲基-2-氧-8-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘并[2，1-b]-呋喃-7-羧酰胺，(4)1，2-二氢-1，1-二甲基-2-氧-8-[二(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]萘并[2，1-b]-呋喃-7-腈。
(y)欧洲专利申请EP-A-354 689所限定的一般式I表示的化合物，特别是(1)4-[2-(4-氰基苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯基氰，(2)4-[1-(4-氯苄基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]苯基氰，(3)4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-三氟甲基)苄基]乙基]苯基氰，(4)4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-[三氟甲氧基]苄基)乙基]苯基氰。
(z)欧洲专利申请EP-A-354 683所限定的一般式(1)表示的化合物，特别是(1)6-[2-(4-氰基苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙基]烟酸腈，(2)4-[1-(1，2，4-三唑-1-基-甲基)-2-(5-[三氟甲基]吡啶-2-基)乙基]苯基氰。
可能提及的甾体芳香酶抑制剂的例子是(aa)欧洲专利申请EP-A-181 287所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物
式中，R是氢、乙酰基、庚酰基或苯甲酰基。本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)4-羟基-4-雄烯-3，17-二酮。
(ab)美国专利申请号4，322，416的权利要求书中所限定的化合物，特别是10-(2-丙炔基)-雌-4-烯-3，17-二酮。
(ac)德国专利申请DE-A-3 622 841的权利要求书中所限定的化合物，特别是6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮。
(ad)英国专利申请GB-A-2 17 1100的权利要求书中所限定的化合物，特别是4-氨基雄-1，4，6-三烯-3，17-二酮。
还有，(ae)雄-1，4，6-三烯-3，17-二酮。
将本专利申请(a)至(z)与(aa)至(ad)所述的内容，特别是本文所公开的化合物的子基及和本文作为例子而公开的各种化合物纳入本发明公开的内容作为参考。
本文上下文限定化合物所使用的通用术语具有下列意义用术语“低”指定的有机基团含有最多7个包括7个碳原子，优选最多4个碳原子。
酰基是特别低的烷酰基。
芳基例如是苯基或1-或2-萘基，各自为未取代或由低烷基、羟基、低烷氧基、低烷酰氧基、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、低烷酰基氨基或由卤素取代。
上述化合物在药学上可接受的盐类例如是药学上可接受的酸加成盐或药学上可接受的金属盐或铵盐。
药学上可接受的酸加成盐特别是那些带有合适无机酸或有机酸的盐，例如强无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸，或者有机酸，特别是脂肪酸或芳族羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、羟基琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯基乙酸、苯甲酸、4-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、pamoic酸、葡糖酸、烟酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、卤苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、亚磺酸、或环己基氨基磺酸；或者带有其他酸性有机物质如抗坏血酸的盐。药学上可接受的盐类例如也可以用诸如精氨酸或赖氨酸等氨基酸形成。
含有酸性基团，例如游离羧基或磺基的化合物也可以形成药学上可接受的金属盐或铵盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及由氨或合适的有机胺衍生而来的铵盐。特别考虑脂肪族、环脂肪族、环脂肪族-脂肪族、或芳基脂肪族伯、仲或叔单胺、二胺或多胺，例如低烷胺，如二乙胺或三乙胺，羟基-低烷胺，如2-羟基乙胺、二(2-羟乙基)胺或三(2-羟乙基)胺，碱性脂肪酯或羧酸，如4-氨基苯甲酸2-二乙氨基乙酯，低亚烷胺，如1-乙基哌啶，环烷胺，如二环己胺，苄胺，如N，N’-二苄基亚乙二胺；还可以是例如吡啶类的杂环碱，如吡啶、三甲基吡啶或喹啉。如果存在多个酸性基团或碱性基团，可形成单盐或聚合盐。本发明的化合物带有酸性基团或碱性基团也可以内盐形式存在，即两性离子形式存在，以及是正盐形式的另一部分分子。
对于上述各种化合物，在各种化合物都能够形成盐的情况下，本发明均包括药学上可接受的盐类。
本文列出的化合物，包括所述各种游离态和盐态的化合物，也可以是水合物形式，或者它们的晶体可包括例如结晶所用的溶剂。本发明涉及所有这些形式。
上述化合物中有许多化合物，包括提到的各种化合物，含有至少1个不对称碳原子。所以它们可以R-或S-对映体或其对映混合体形式出现，例如外消旋物形式。本发明涉及所有这些形式的应用及所有其他异构体和至少2个异构混合体例如非对映异构混合体或对映异构混合体的应用，当分子中有一个或多个其他不对称中心时就会出现异构混合物。本发明还包括例如所有几何异构体如顺式和反式异构体，当化合物含有一个或多个双键时就会出现几何异构体。
药物制剂本发明可制备的药物制剂是肠内给药如口服或直肠给药，也可以是经皮或舌下给药，以及肠胃外给药如静脉、皮下和肌内给药的组合物。合适的剂量形式，特别是口服和/或舌下给药的剂量形式，例如糖衣片、片剂或胶囊优选包括约0.01毫克至约20毫克，特别是约0.1毫克至约10毫克其中一种上述化合物或其药学上可接受的盐，并掺合药学上可接受的载体。优选的给药方式是口服。这些药物组合物中活性成分的比例通常约0.001％至约60％，优选约0.1％至约20％。
特别适合口服药物组合物的赋形剂是充填剂，例如糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，如磷酸三钙或磷酸氢钙，粘合剂，例如淀粉，如玉米、小麦、稻米或马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素和/或羟基丙基纤维素，崩解剂，例如上述提到的淀粉与羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、褐藻酸或其盐如褐藻酸钠，和/或纤维素，例如晶体形式特别是微晶形式的纤维素，和/或流量调节剂与滑润剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸及其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙、纤维素和/或聚乙二醇。
糖衣片心可以覆盖合适的膜层，任选为肠溶包衣，尤其采用可包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓缩糖溶液，或者采用在适当溶剂或混合溶剂中的覆膜溶液以制备肠溶包衣、合适的纤维素制剂溶液，如邻苯二甲酸醋酸纤维素或邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素溶液。
其他口服药物组合物是由明胶组成的干填充胶囊，以及由明胶和诸如甘油或山梨糖醇等增塑剂组成的软密封胶囊。干填充胶囊可含有颗粒形式的活性成分，例如与诸如乳糖等填充剂、淀粉等粘合剂和/或滑石或硬脂酸镁等助流剂组成混合物，若需要，可加入稳定剂。在软胶囊中，活性成分最好溶于或悬于适当油性赋形剂如脂肪油、石蜡油或液态聚乙二醇中，还可加入稳定剂和/或抗菌剂。为了尽快经舌下摄取活性成分，也可采用容易嚼咬的胶囊。
适合经直肠或阴道给药的药物组合物例如是由活性成分与栓剂基质联合组成的栓剂。合适的栓剂基质例如是天然或合成的甘油三酸酯、石蜡碳氢化合物、聚乙二醇或高烷醇。也可以采用含有活性成分与基质材料组合的明胶直肠胶囊。合适的基质材料例如是液态甘油三酸酯、聚乙二醇或石蜡碳氢化合物。
适合经皮给药的制剂包括活性成分与载体。优选载体包括在药理学上可接受的可吸收溶剂，其作用是便于透过宿主的皮肤。经皮系统通常配制成绷带形式，所述绷带包括一支承件、装有活性成分的供料器，若需要，还可掺合载体，任选还有在相对较长时间内以受控设定速率把活性成分释放到宿主皮肤的独立装置以及将该系统与皮肤固定的固定装置。
含有水溶形式例如水溶性盐形式的活性成分的水溶液，以及含有活性成分的悬浮液如相应的油性注射悬浮液特别适合肠胃外给药，选用合适的亲油性溶剂或介质，例如芝麻油等脂肪油，或者油酸乙酯或甘油三酸酯等合成脂肪酸酯，或者包含增加粘性的物质如羧甲基纤维素、山梨糖醇和/或右旋糖的注射用水悬浮液，任选可加入稳定剂。
药物组合物，特别是片剂或糖衣片包衣可加入染料或色素，例如用来作识别或显示活性成分的不同剂量。
本发明的药物组合物本身可通过公知方法，例如通过常规混合、颗粒化、调制、溶解或冻干过程来制备。例如，将活性成分与固相载体，任选使所得混合物颗粒化，再加工该混合物或颗粒，若希望或有需要，可加入合适的赋形剂以形成片剂或糖衣片心，由此而制成口服药物组合物。
本文关于着床与妊娠效果所用的术语“改善”包括例如当与一个或多个未经治疗的患者的着床或妊娠水平或发生率相比，或者当与同一个患者在较早时间点(例如与“基准”水平相比较)所观察到的着床或妊娠水平或发生率相比，该个体的着床或妊娠发生率方面有任何可测到的改善或提高。这种改善或提高最好具有统计学意义，P值优选小于0.05。具有统计学意义的结果的测定方法已为人公知，本技术领域已有记载，可采用任何一种合适的方法。
具体实施例方式
以下，将结合实施例对本发明作详细叙述，这些实施例仅用于举例说明本发明，而对本发明没有任何限制作用。
实施例1本实施例是一项前瞻性对照研究，包括1个研究组与1个对照组，研究组的患者接受来曲唑(从月经期第3日至第7日每日2.5毫克)与FSH，对照组只接受FSH。研究组包括12例不明原因的不孕症患者。对照组由55例不明原因的不孕症患者组成。所有患者均接受重组或高度纯化的FSH(从第3日至第7日开始每日50-150 IU，直到当2个主卵泡大于2厘米时给予hCG(10,000 IU)当天)。FSH治疗方案基于患者的临床状况。患者并非任意的。全部患者都接受人工受精。研究组和对照组在年龄、体重、不孕的时间、事前受精周期的次数、精液介值或FSH的类型上没有统计学意义上的差异。
当研究组采用来曲唑时所需的FSH与对照组相比具有统计学意义的下降。然而，在直径大于1.8厘米的卵泡数目、子宫内膜厚度、LH水平或hCG给予的日子等方面都没有统计学意义上的差异。来曲唑/FSH周期的雌二醇水平在正常生理范围内，这一现象是预料不到的，因为提高卵泡产量通常需要高水平雌二醇。研究组的妊娠率为25％，对照组的妊娠率为18％。这表示在妊娠率方面呈现一个良好趋势。本项研究包含的患者和周期太少，以至结果不能认为是具有统计学意义的。
NS表示没有意义实施例2选取15例患者，他们给予柠檬酸氯米芬(clomiphene citrate，CC)后不排卵(6个周期)，或者排卵但子宫内膜厚度小于5毫米(24个周期)而不能怀孕，在最后一个CC周期后至少2个月以每日2.5至5毫克的剂量从月经期第3至7日或者第5至9日让他们口服来曲唑。给予10,000 IU hCG促排卵。CC在第3至7日或者第5至9日以每剂量50-100毫克给予。
15例患者完成17个来曲唑周期。有13个周期排卵(77％)，15例中有5例怀孕(33％)。下表简要示出CC和来曲唑周期的结果。
P值(＜0.005表示有意义)，S表示有意义，NS表示没有意义这些结果证明来曲唑与CC相比，在子宫内膜厚度和降低雌二醇水平两方面得到了改善。这些结果提示妊娠水平有了一定的提高。
实施例3本实施例证明了以单剂量形式单独给予来曲唑的效果。7例不孕症患者(3例患有PCOS，4例为不明原因的不孕症)接受超排卵和宫腔内人工受精的周期监控(在周期的第3日接受20毫克单剂量来曲唑)，在9个治疗周期中雌二醇处于同一水平。通过阴道超声波和雌二醇与LH中的血清水平监测卵泡的发育。1例患者实现了怀孕。给予hCG当天的平均雌二醇水平是831pmol/L，每个成熟卵泡的平均雌二醇水平是390pmol/L，几乎与上一个实施例中接受5日每日一剂量的来曲唑所观察到的结果完全相同。
实施例4以来曲唑和FSH诱导IUI超排卵患者组19例不明原因的不孕症妇女，6例PCOS，2例子宫内膜异位，1例是男性因素造成的不孕症。
方案研究组接受来曲唑(在第3至7日每日2.5至5毫克)和FSH(在第3、5和7日开始按需要调节剂量)；hCG大丸剂(10,000 I.U.)。对照组仅接受FSH。
受精方法IUI。
终点妊娠率、子宫内膜厚度、给予hCG当天大于1.5厘米的卵泡数、给予hCG当天的雌二醇、FSH总剂量。
结果用来曲唑和FSH治疗的妊娠率为38％(未给出仅用FSH治疗的结果)，二组的子宫内膜厚度相同，大于1.5厘米的卵泡数相等，来曲唑一组雌二醇水平低45％，来曲唑一组FSH总剂量减少77％。
实施例5来曲唑促排卵概要患者组接受IUI的PCOS和不明原因的不孕症。
方案研究组，1例PCOS患者接受来曲唑(在第3至7日每日2.5至5毫克)；hCG大丸剂10,000 I.U.。对照组，1例PCOS患者接受CC(在第3至7日或第5-9日每日50至100毫克)；hCG大丸剂(10,000 I.U.)。研究组，2例不明原因的不孕症患者接受来曲唑(在第3至7日每日2.5至5毫克)和FSH(50-150 I.U.，从第3至7日开始直至给予hCG那天)；hCG大丸剂10,000 I.U.。对照组，2例不明原因的不孕症患者接受CC(在第3至7日每日50至100毫克)和FSH(50-150 I.U.，从第3至7日开始直至给予hCG那天)；hCG大丸剂(10,000 I.U.)。
受精方法定时性交或IUI。
终点妊娠率、排卵率、子宫内膜厚度、给予hCG当天大于1.5厘米的卵泡数、给予hCG当天的雌二醇。
结果在两种治疗方案中，用来曲唑和CC治疗的妊娠率较高，PCOS患者用来曲唑和CC治疗的排卵率较高(未给出不明原因的不孕症患者的结果)，用来曲唑治疗子宫内膜厚度较好。
虽然结合某些具体实施例对本发明进行了叙述，但应明白，本领域技术人员在所附权利要求书的范围和精神内可作出变化和改进。
在权利要求书中，词语“包括”指“(体内)包括下列元素，但不排除其他元素”；词组“由……组成”指“不包括超出微量的非所述成分”；而词组“基本上由……组成”指“不包括未指定的成分，其本质上可影响组合物的基本性质”。
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权利要求
1.一种芳香酶抑制剂在治疗接受辅助生殖治疗的妇女中的应用。
2.一种芳香酶抑制剂在制备降低接受辅助生殖治疗的女患者体内雌激素水平的药物中的应用。
3.一种芳香酶抑制剂在降低接受辅助生殖治疗的女患者体内雌激素水平中的应用。
4.一种芳香酶抑制剂在制备提高接受辅助生殖治疗的女患者的着床率和/或妊娠率的药物中的应用，其特征在于在辅助生殖周期期间所述药物以每日一剂量或多剂量所述芳香酶抑制剂给予，而所述芳香酶抑制剂的剂量选自能降低血清雌二醇水平的有效量。
5.一种芳香酶抑制剂在提高接受辅助生殖治疗的女患者的着床率和/或妊娠率中的应用，其特征在于在辅助生殖周期期间每日给予一剂量或多剂量所述芳香酶抑制剂，而所述芳香酶抑制剂的剂量选自能降低血清雌二醇水平的有效量。
6.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于辅助生殖技术选自体外受精(IVF)、配子输卵管内移植(GIFT)、合子输卵管内移植(ZIFT)、卵子胞浆内单精子注射(ICSI)、宫腔内人工受精(IUI)、治疗性损赠者人工受精(TDI)和控制性超排卵(COH)。
7.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以采用FSH或FSH与LH混合物的方案给予。
8.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂与每日多剂量FSH或FSH与LH混合物一起给予。
9.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以每日1剂量或10剂量给予。
10.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以每日5剂量给予。
11.如权利要求1至11中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂在月经期第3至7日每日给予。
12.如权利要求1至11中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂在月经期第5至9日每日给予。
13.如权利要求1至10中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂从月经期第1至5日任何一日开始给予。
14.如权利要求1至9中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂在月经期第1至5日任何一日给予。
15.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自半衰期为8小时或约8小时至4天或约4天的芳香酶抑制剂。
16.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自半衰期为2天或约2天的芳香酶抑制剂。
17.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是一种非甾体芳香酶抑制剂。
18.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是一种可逆性芳香酶抑制剂。
19.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是一种三唑芳香酶抑制剂。
20.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrozole)、伏罗唑(vorozole)。
21.如权利要求22所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以每日剂量为1毫克或约1毫克至10毫克或约10毫克之间的量给予。
22.如权利要求1至17中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是依西美坦(exemestane)。
23.如权利要求23所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以每日剂量为10毫克或约10毫克至200毫克或约200毫克之间的量给予。
24.如权利要求1至17中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是来曲唑，以每日剂量为2.5毫克或约2.5毫克至10毫克或约10毫克之间的量给予。
25.如权利要求1至17中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是阿那曲唑，以每日剂量为在1毫克或约1毫克至4毫克或约4毫克之间的量给予。
26.如权利要求1至17中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是伏罗唑，以每日剂量为在2毫克或约2毫克至8毫克或约8毫克之间的量给予。
27.如权利要求1至17中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是依西美坦，以每日剂量为在25毫克或约25毫克至50毫克或约50毫克之间的量给予。
28.如权利要求1至8中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的单剂量选自从5毫克或约5毫克至500毫克或约500毫克的范围内的量。
29.如权利要求1至8中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的单剂量选自从10毫克或约10毫克、20毫克或约20毫克、25毫克或约25毫克或30毫克或约30毫克至500毫克或约500毫克的范围内的量。
30.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的给予量能够把妇女体内的雌二醇水平降至绝经后水平。
31.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的给予量能够把雌二醇水平降至用标准免疫技术测到约等于或少于100pmol/L。
32.如权利要求1至28中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的给予量能够把妇女体内的雌二醇水平降至等于或约等于正常生理着床前的水平。
33.如权利要求1至28中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的给予量能够把雌二醇水平降至少于或约少于10,000pmol/L。
34.如权利要求1至28中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的给予量能够把雌二醇水平降至在300毫克或约300毫克至5000毫克或约5000毫克的范围内。
35.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以口服给予。
36.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于每日剂量中所用FSH或FSH与LH混合物在25或约25I.U.至600或约600I.U.FSH之间。
37.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于每日剂量中所用FSH或FSH与LH混合物在50或约50I.U.至225或约225I.U.FSH之间。
38.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于每日剂量中所用FSH或FSH与LH混合物在50或约50I.U.至150或约150I.U.FSH之间。
39.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂和FSH或FSH与LH混合物可同时、分开或先后给予。
40.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于患者处于生育年龄。
41.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于患者对FSH反应不佳。
42.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于患者不能用柠檬酸氯米芬(clomiphene citrate)排卵。
43.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于患者在一个柠檬酸氯米芬周期后其子宫内膜厚度少于5毫米。
44.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于患者患有不明原因的不孕症。
45.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于患者患有多囊卵巢综合征(PCOS)。
46.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于患者因子宫内膜异位、宫颈粘液异常、基准FSH浓度增高、FSH浓度高或男性因素不孕症而造成不孕。
47.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于患者为高龄患者。
48.一种芳香酶抑制剂在制备用于超排卵周期中促排卵的药物中的应用，其特征在于还使用FSH或FSH与LH的混合物。
49.一种芳香酶抑制剂在制备用于超排卵周期中促排卵的药物中的应用，其特征在于还使用FSH或FSH与LH的混合物。
50.一种芳香酶抑制剂在制备降低接受超排卵用FSH或FSH与LH的混合物促排卵的患者体内雌激素水平的药物中的应用。
51.一种芳香酶抑制剂在制备提高接受超排卵中促排卵的妇女的着床率和妊娠率的药物中的应用，其特征在于在超排卵周期促排卵期间所述药物以每日一剂量或多剂量芳香酶抑制剂给予，而所述芳香酶抑制剂的剂量选自能降低血清雌二醇水平的有效量。
52.如权利要求47至52中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以采用FSH或FSH与LH混合物的方案给予。
53.如权利要求47至53中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂与每日多剂量FSH或FSH与LH混合物给予。
54.如权利要求47至54中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以每日1剂量或10剂量给予。
55.如权利要求47至55中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以每日5剂量给予。
56.如权利要求47至56中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂在月经期第3至7日每日给予。
57.如权利要求47至56中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂在月经期第5至9日每日给予。
58.如权利要求47至56中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂从月经期第1至5日任何一日开始给予。
59.如权利要求47至56中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂在月经期第1至5日任何一日给予。
60.如权利要求47至60中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自半衰期为8小时或约8小时至4天或约4天的所述芳香酶抑制剂。
61.如权利要求47至61中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自半衰期为2天或约2天的所述芳香酶抑制剂。
62.如权利要求47至62中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是一种非甾体芳香酶抑制剂。
63.如权利要求47至63中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是一种可逆性芳香酶抑制剂。
64.如权利要求47至60中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是一种三唑芳香酶抑制剂。
65.如权利要求47至60中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自阿那曲唑、来曲唑、伏罗唑。
66.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以每日剂量为1毫克或约1毫克至10毫克或约10毫克之间的量给予。
67.如权利要求47至60中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是依西美坦。
68.如权利要求68所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以每日剂量为10毫克或约10毫克至200毫克或约200毫克之间的量给予。
69.如权利要求47至60中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是来曲唑，以每日剂量为2.5毫克或约2.5毫克至10毫克或约10毫克之间的量给予。
70.如权利要求47至60中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是阿那曲唑，以每日剂量为1毫克或约1毫克至4毫克或约4毫克之间的量给予。
71.如权利要求47至60中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是伏罗唑，以每日剂量为2毫克或约2毫克至8毫克或约8毫克之间的量给予。
72.如权利要求47至60中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是依西美坦，以每日剂量为25毫克或约25毫克至50毫克或约50毫克之间的量给予。
73.如权利要求47至60中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的单剂量选自从5毫克或约5毫克至500毫克或约500毫克的范围内的量。
74.如权利要求47至60中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的单剂量选自从10毫克或约10毫克、20毫克或约20毫克、25毫克或约25毫克或30毫克或约30毫克至500毫克或约500毫克的范围内的量。
75.如权利要求47至66中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的给予量能够把妇女体内的雌二醇水平降至绝经后水平。
76.如权利要求47至66中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的给予量能够把雌二醇水平降至用标准免疫技术测到约等于或少于100pmol/L。
77.如权利要求47至66中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的给予量能够把妇女体内的雌二醇水平降至等于或约等于正常生理着床前的水平。
78.如权利要求47至66中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的给予量能够把雌二醇水平降至少于或约少于10,000pmol/L。
79.如权利要求47至66中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的给予量能够把雌二醇水平降至在300毫克或约300毫克至5000毫克或约5000毫克的范围内。
80.如权利要求47至80中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以口服给予。
81.如权利要求47至81中任何一项所述的应用，其特征在于每日剂量中所用FSH或FSH与LH混合物在25或约25I.U.至600或约600I.U.FSH之间。
82.如权利要求47至81中任何一项所述的应用，其特征在于每日剂量中所用FSH或FSH与LH混合物在50或约50I.U.至225或约225I.U.FSH之间。
83.如权利要求47至81中任何一项所述的应用，其特征在于每日剂量中所用FSH或FSH与LH混合物在50或约50I.U.至150或约150I.U.FSH之间。
84.如权利要求47至84中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂和FSH或FSH与LH混合物可同时、分开或先后给予。
85.如权利要求47至75和77至85中任何一项所述的应用，其特征在于患者处于生育年龄。
86.如权利要求47至86中任何一项所述的应用，其特征在于患者对FSH反应不佳。
87.如权利要求47至87中任何一项所述的应用，其特征在于患者不能用柠檬酸氯米芬排卵。
88.如权利要求47至88中任何一项所述的应用，其特征在于患者在一个柠檬酸氯米芬周期后子宫内膜厚度少于5毫米。
89.如权利要求47至89中任何一项所述的应用，其特征在于患者患有不明原因的不孕症。
90.如权利要求47至89中任何一项所述的应用，其特征在于患者患有多囊卵巢综合征(PCOS)。
91.如权利要求47至89中任何一项所述的应用，其特征在于患者因子宫内膜异位、宫颈粘液异常、基准FSH浓度增高、FSH浓度高或男性因素不孕症而造成不孕。
92.如权利要求47至92中任何一项所述的应用，其特征在于患者为高龄患者。
93.如权利要求1至93中任何一项所述的应用，其特征在于给予患者GnRH激动剂。
94.如权利要求1至93中任何一项所述的应用，其特征在于给予患者GnRH拮抗剂。
95.一种芳香酶抑制剂在制备提高妇女着床率和妊娠率的药物中的应用。
96.一种芳香酶抑制剂在制备降低雌二醇水平以防止在控制性超排卵期间(COH)出现LH峰的药物中的应用。
97.一种芳香酶抑制剂在制备降低雌二醇水平以防止在COH期间出现LH峰的药物中的应用。
98.如权利要求97或98所述的应用，其特征在于用FSH或FSH与LH混合物进行控制性超排卵。
100.如权利要求96、97或98所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以每日1剂量或10剂量给予。
101.如权利要求96至100中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂在月经期第3至9日任何一日开始给予。
102.如权利要求96至100中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂在月经期第1至5日任何一日开始给予。
103.如权利要求96至102中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂每日最多给予10剂量。
104.如权利要求96至103中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自半衰期为8小时或约8小时至4天或约4天的所述芳香酶抑制剂。
105.如权利要求96至104中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自半衰期为2天或约2天的所述芳香酶抑制剂。
106.如权利要求96至105中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是一种非甾体芳香酶抑制剂。
107.如权利要求96至106中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是一种可逆性芳香酶抑制剂。
108.如权利要求96至105中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是一种三唑芳香酶抑制剂。
109.如权利要求96至103中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自阿那曲唑、来曲唑、伏罗唑。
110.如权利要求109所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以每日剂量为1毫克或约1毫克至10毫克或约10毫克之间的量给予。
111.如权利要求96至103中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是依西美坦。
112.如权利要求111所述的应用，其特征在于给予所述芳香酶抑制剂以每日剂量为10毫克或约10毫克至200毫克或约200毫克之间的量给予。
113.如权利要求96至103中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是来曲唑，以每日剂量为2.5毫克或约2.5毫克至10毫克或约10毫克之间的量给予。
114.如权利要求96至103中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是阿那曲唑，以每日剂量为1毫克或约1毫克至4毫克或约4毫克之间的量给予。
115.如权利要求96至103中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是伏罗唑，以每日剂量为2毫克或约2毫克至8毫克或约8毫克之间的量给予。
116.如权利要求96至103中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是依西美坦，以每日剂量为25毫克或约25毫克至50毫克或约50毫克之间的量给予。
117.如权利要求96至103中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂给予的单剂量选自从5毫克或约5毫克至500毫克或约500毫克的范围内的量。
118.如权利要求96至103中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂给予的单剂量选自从10毫克或约10毫克、20毫克或约20毫克、25毫克或约25毫克或30毫克或约30毫克至500毫克或约500毫克的范围内的量。
119.如权利要求96至111中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的给予量能够把妇女体内的雌二醇水平降至绝经后水平。
120.如权利要求96至111中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的给予量能够把雌二醇水平降至用标准免疫技术测到约等于或少于100pmol/L。
121.如权利要求96至111中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的给予量能够把妇女体内的雌二醇水平降至约等于正常生理着床前的水平。
122.如权利要求96至111中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的给予量能够把雌二醇水平降至少于或约少于10,000pmol/L。
123.如权利要求96至111中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的给予量能够把雌二醇水平降至在300毫克或约300毫克至5000毫克或约5000毫克的范围内。
124.如权利要求96至123中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以口服给予。
125.如权利要求96至124中任何一项所述的应用，其特征在于每日剂量中所用FSH或FSH与LH混合物在25或约25I.U.至600或约600I.U.FSH之间。
126.如权利要求96至124中任何一项所述的应用，其特征在于每日剂量中所用FSH或FSH与LH混合物在50或约50I.U.至225或约225I.U.FSH之间。
127.如权利要求96至124中任何一项所述的应用，其特征在于每日剂量中所用FSH或FSH与LH混合物在50或约50I.U.至150或约150I.U.FSH之间。
128.如权利要求96至118和120至127中任何一项所述的应用，其特征在于患者处于生育年龄。
129.如权利要求96至128中任何一项所述的应用，其特征在于患者对FSH反应不佳。
130.如权利要求96至128中任何一项所述的应用，其特征在于患者不能用柠檬酸氯米芬排卵。
131.如权利要求96至128中任何一项所述的应用，其特征在于患者在一个柠檬酸氯米芬周期后子宫内膜厚度少于5毫米。
132.如权利要求96至128中任何一项所述的应用，其特征在于患者患有不明原因的不孕症。
133.如权利要求96至128中任何一项所述的应用，其特征在于患者患有多囊卵巢综合征(PCOS)。
134.如权利要求96至128中任何一项所述的应用，其特征在于患者因子宫内膜异位、宫颈粘液异常、基准FSH浓度增高、FSH浓度高或男性因素不孕症而造成不孕。
135.如权利要求96至134中任何一项所述的应用，其特征在于患者为高龄患者。
136.一种用于促排卵或辅助生殖治疗的药物制剂，其特征在于所述药物制剂包括每日一剂量或多剂量所述芳香酶抑制剂，以能降低血清雌二醇水平的有效量，以及每日一剂量或多剂量FSH或FSH与LH的混合物。
137.如权利要求136所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂包括每日1剂量至10剂量所述芳香酶抑制剂。
138.如权利要求136所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂包括每日5剂量所述芳香酶抑制剂。
139.如权利要求136至138中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂包括每日1剂量或15剂量FSH或FSH与LH的混合物。
140.如权利要求136至139中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自半衰期为8小时或约8小时至4天或约4天的芳香酶抑制剂。
141.如权利要求136至139中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自半衰期为2天或约2天的芳香酶抑制剂。
142.如权利要求136至141中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂是一种非甾类芳香酶抑制剂。
143.如权利要求136至141中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂是一种可逆性芳香酶抑制剂。
144.如权利要求136至141中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂是一种三唑芳香酶抑制剂。
145.如权利要求136至141中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自阿那曲唑、来曲唑、伏罗唑。
146.如权利要求145所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂以每日剂量为1毫克或约1毫克至10毫克或约10毫克之间的量给予。
147.如权利要求136至146中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂是依西美坦。
148.如权利要求147所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂以每日剂量为10毫克或约10毫克至200毫克或约200毫克之间的量给予。
149.如权利要求136至141中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂是来曲唑，每日剂量从2.5毫克或约2.5毫克到10毫克或约10毫克。
150.如权利要求136至141中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂是阿那曲唑，每日剂量从1毫克或约1毫克到4毫克或约4毫克。
151.如权利要求136至141中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂是伏罗唑，每日剂量从2毫克或约2毫克到8毫克或约8毫克。
152.如权利要求136至141中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂是依西美坦，每日剂量从25毫克或约25毫克到50毫克或约50毫克。
153.如权利要求136和权利要求140至152中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制的每日剂量选自从5毫克或约5毫克至500毫克或约500毫克的范围内的量。
154.如权利要求136和权利要求140至152中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂的每日剂量选自从10毫克或约10毫克、20毫克或约20毫克、25毫克或约25毫克或30毫克或约30毫克至500毫克或约500毫克的范围内的量。
155.如权利要求136至154中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂的每日剂量能够把妇女体内的雌二醇水平降至绝经后水平。
156.如权利要求136至154中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂的每日剂量能够把雌二醇水平降至用标准免疫技术测到约等于或少于100pmol/L。
157.如权利要求136至154中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂的每日剂量能够把妇女体内的雌二醇水平降至等于或约等于正常生理着床前的水平。
158.如权利要求136至154中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂的每日剂量能够把雌二醇水平降至少于或约少于10,000pmol/L。
159.如权利要求136至154中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂的每日剂量能够把雌二醇水平降至在300毫克或约300毫克至5000毫克或约5000毫克的范围内。
160.如权利要求136至159中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂以口服给予。
161.如权利要求136至160中任何一项所述的药物制剂，其特征在于每日剂量中的FSH或FSH与LH混合物在25或约25I.U.至600或约600I.U.FSH之间。
162.如权利要求136至160中任何一项所述的药物制剂，其特征在于每日剂量中的FSH或FSH与LH混合物在50或约50I.U.至225或约225I.U.FSH之间。
163.如权利要求136至160中任何一项所述的药物制剂，其特征在于每日剂量中的FSH或FSH与LH混合物在50或约50I.U.至150或约150I.U.FSH之间。
164.如权利要求136至163中任何一项所述的药物制剂，其特征在于所述芳香酶抑制剂与FSH或FSH与LH的混合物可同时、分开或先后给予。
165.一种药物包装，其特征在于所述包装包括一剂量或多剂量芳香酶抑制剂以及辅助生殖技术试剂盒的使用说明书。
166.一种药物包装，其特征在于所述包装包括一剂量或多剂量芳香酶抑制剂以及超排卵中用于促排卵的试剂盒的使用说明书。
167.如权利要求165或166所述的药物包装，其特征在于所述包装包括一剂量或多剂量FSH或FSH与LH的混合物。
168.如权利要求1至135中任何一项所述的应用，其特征在于至少有一种芳香酶抑制剂。
169.如权利要求136至164中任何一项所述的药物制剂，其特征在于至少有一种芳香酶抑制剂。
170.如权利要求165至167中任何一项所述的药物包装，其特征在于至少有一种芳香酶抑制剂。
全文摘要
本发明揭示了至少一种芳香酶抑制剂在制备提高接受辅助生殖治疗的妇女的着床率和妊娠率的药物中的应用，其包括在辅助生殖周期或超排卵周期期间每日给予一剂量或多剂量芳香酶抑制剂，其中芳香酶抑制剂的剂量选自能力降低血清雌二醇水平的有效量。本发明还揭示了相关药物制剂和药物包装。
文档编号A61K31/56GK1549734SQ02812319
公开日2004年11月24日 申请日期2002年4月17日 优先权日2001年4月17日
发明者R·F·凯斯普, M·F·M·米特瓦利, M 米特瓦利, R F 凯斯普 申请人:阿雷斯贸易股份有限公司