专利名称：精神分裂症易感基因－kpnb3基因及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于人类遗传基因技术领域，涉及一个与精神分裂症有显著关联的易感基因---KPNB3基因及用途。
背景技术：
精神分裂症是最严重的精神疾病之一。在我国，精分症的终身患病率高达0.7％。这样大的患病群体，不仅给家庭和社会带来沉重的经济负担，而且还严重威胁社会的安全与稳定。因此，确定精分症的病因，建立有效地防治方法，已成为医学界乃至整个社会需迫切解决的问题。精分症与遗传因素有密切关系，且归类于多基因遗传病。人类基因组系统扫描发现，除19号、21号和Y染色体外，其余染色体上都可能含有精分症易感基因。利用连锁和关联方法定位精神分裂症的易感基因已成为分子遗传学的研究热点。1998年有人首先报道13q32区的D13S174微卫星遗传标记与精分症连锁[Blouin Jl et al.Nat.Genet，20，70-73(1998)]，另有其他学者也报道过类似结果[LevinsonDF et al.Am J Hum Genet，67，652-663(2000)]。但至今在该染色体区域内未发现确定特异的与精分症有关的易感基因。本发明在此基础上深入研究，结果表明KPNB3基因是精分症的易感基因。KPNB3(karyopherin beta-3)基因位于13q32染色体区，编码karyopherinbeta-3蛋白。KPNB3基因属多基因家族成员之一，在蛋白质通过核孔转运过程中发挥着重要作用。目前发现，有三种不同的蛋白质核转运途径①通过结合KPNA(alpha)与KPNB1组成的异型二聚体完成其转运，这种异型二聚体位于核孔复合体上；②通过KPNB2介导的mRNA-蛋白质转运系统；③KPNB3和KPNB4介导核糖体蛋白通过核孔转运入核内过程。目前，有关karyopherin基因家族成员与精分症的关系尚未见研究报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供精分症易感基因KPNB3基因。
本发明的另一个要解决的技术问题是揭示KPNB3基因在精分症发生中重要作用的同时，指导精分症的预防和治疗。
本发明在13q32区通过连锁不平衡分析方法进行单个核苷酸多态性(SNPs)连锁不平衡制图分析。通过NCBI(hrrp//www.ncbi.nlm.nih.gov/mapviews)数据库，获得13q32内所有侯选基因，并获得KPNB3基因序列。通过http//www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP及http//snp.cshl.org/数据库，在KPNB3基因上选择含有限制性酶切位点的多态性位点rs2761072、rs626716和rs624066。下列所示为包括这三个多态性位点的KPNB3基因。三个加黑部分分别为所扩增的片段，三个方框内是发生互换的碱基，即框内碱基有可能是A→G的突变，如果发生了碱基改变，即框内碱基变为G，划线处则分别是HaeIII、PstI和BstNI限制性内切酶识别的酶切位点，箭头所示内切酶的切割部位。具体信息如下。
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传递不平衡检验(Transmitted disequilibrium test TDT)显示在所有被检测的SNPs当中，只有KPNB3基因上的rs626716与精分症显著关联(x2＝8.99，P＝0.003)。在202个家系404个父母中，178个为杂合子，而这些杂合父母分别将69个A等位基因和109个G等位基因传递给患病子女(见表1)。由于G等位基因传递过多，说明含G等位基因的单倍体或染色体可能携带决定精分症易感性的突变位点。精分症患者的KPNB3基因上的第137170碱基多数是由父母传递的G等位基因，这是导致他们发病的一个重要因素。
根据本发明，可对未表现精分症临床症状的人群进行如下所示方法的筛查，KPNB3基因上的137170碱基为G的个体则组成精分症的易感人群。对此类人群在日常生活中应尽量减少诱发因素，如环境因素的刺激，可降低精分症的发病率。这是本发明的一个重要用途。
根据本发明，对精分症的患者可采用如基因敲除等基因工程方法针对性进行基因治疗。另外，疾病基因的存在有可能导致蛋白质产物结构与功能的缺损或改变，阻碍或干扰特定生化通路中生物大分子的相互作用。正因为KPNB3易感基因的位点突变，可能造成蛋白质表达及功能异常。本发明为进一步检测蛋白功能，开发新型治疗药物，开展基于遗传学背景的个体化药物治疗奠定了十分重要的基础，并将带来十分可观的社会与经济效益。
本发明的积极效果确实可信，KPNB3基因确实是精神分裂症的易感基因。国内外尚无此发明。
表1为传递不平衡检验(TDT)的统计分析结果。
表2为Pedigree数据库的格式。
表3为SPSS数据库的格式。
实施例下面实施例是对本发明的进一步解释。
实验例1样本来源以中国东北地区202个汉族精分症患者和他们健康父母双亲组成的核心家系(Trios)为研究对象。患者均于2000-2002年间入院，按国际疾病分类标准第10版(ICD-10)被诊断为精分症。这种基于家系的研究，系以父母双亲传递给患病子女的等位基因为“病例”，以未传递的等位基因为“对照”。因病例与对照等位基因均来自同样的基因池，可避免人群层化问题。
实验例2基因组DNA的提取家系成员均由外周静脉抽取抗凝血5ml，用星普液体微量DNA提取试剂盒(宁波)提取基因组DNA。步骤如下①取血样100μl，加入到1.5ml离心管中，然后加入100ul的1×TE缓冲液，摇匀；②一边振荡，一边加入200μl的B1试剂，充分混匀；③在振荡中加入200μl的B2试剂，充分混匀；④将混合溶液移入旋转离心柱中离心(14000rpm，分钟)；⑤向旋转离心柱中加入400μl的B3试剂后离心(14000rpm，1分钟)；⑥重复上述步骤；⑦空柱离心旋转离心柱(14000rpm，2分钟)，将旋转离心柱移入干净的1.5ml离心管中，加入100μl的B4试剂离心(14000rpm，1分钟)；此时离心管中的溶液体积为100μl，含有已经提取的基因组DNA。使用美国BECKMAN公司生产的型号为Du640紫外分光光度仪，分别取波长260nm、280nm两个波段，测得其相应DNA的OD260nm及OD280nm值，然后再通过公式，计算出DNA含量，公式为DNA含量＝50mg/ml×OD260nm×稀释倍数，另外通过公式计算出DNA纯度，公式为DNA纯度＝OD260nm/OD280nm。
实验例3聚合酶链式反应(PCR)依据相应的碱基序列合成三对引物。Rs27610725’-TCTCCCATGTAACCTTGATCTTC-3’和5’-TCCAGGGCCATGACAGCTTC-3’；Rs6267165’-TGTTGAGGCTAGTGTCTCCAC-3’和5’-TAGGCGGTAAATGACTCGTGC-3’；Rs6240665’-TAAGTTTCTGC----------------------------------------------------------TGCAACGAGGG-3’和5’-CTAGAGTGGAGTGTGACAGAC-3’。PCR反应体系为20μl，其中含10mM Tris-HCl(pH 8.3)，50mM KCl，1.5mM MgCl2，0.001％(w/v)gelatin，200μM of each dNTP，上下游引物各0.4μM，Taq DNA聚合酶(Promega)1.0U，DNA模板30-50ng。PCR扩增条件为①94℃ 5min②96℃ 30s，62℃ 60s，72℃ 35s 2个循环；③95℃ 30s，60℃ 60s，72℃ 35s 6个循环；④94℃ 55s，56℃～58℃60s，72℃ 35s 28个循环；⑤72℃ 10min。取PCR产物5μl用1.5％琼脂糖凝胶电泳，以DNA marker DL2000为分子量标准品。所扩增的片段长度分别为211bp(131335-131527)、241bp(137060-137300)、238bp(137627-137864)。
实验例4限制性酶切在PCR扩增后的反应体系中，加入适量相对应的限制性内切酶及其酶切缓冲液，置37℃温箱5小时。经2.5％琼脂糖凝胶电泳，根据酶切图谱判断基因型。存在3种基因型，其中有完全切开的纯合基因型，未切开的纯合基因型，既有切开又有未切开的杂合基因型。
实验例5数据处理建立Pedigree和SPSS SNP基因分型数据库(表3和表4)，应用拟合优度卡方检验和传递不平衡检验，利用SPSS软件管理数据。
表1.KPNB3位点与精分症的关系SNPs 等位基因频率传递等位基因x2PA G AGRs 0.524 0.476103 102 0.010.9442761072Rs 0.688 0.31269 109 8.990.003*626716Rs 0.54 0.46 100 990.010.944624066等位基因频率只包括父母的基因型；传递等位基因指杂合父母传递给患病子女的等位基因数目表2.Pedigree数据库格式Number 病人 父亲 母亲 性别 状态 BstNI PstIHhaIIIABC4 1 2 3 1 2 1/12/2 1/2ABC4 2 0 0 1 1 1/22/2 1/2ABC4 3 0 0 2 1 1/11/2 1/2ABC9 1 2 3 2 2 1/11/2 1/1ABC9 2 0 0 1 1 1/21/2 1/2ABC9 3 0 0 2 1 1/11/2 1/1ABC111 2 3 2 2 1/22/2 2/2ABC112 0 0 1 1 2/22/2 2/2ABC113 0 0 2 1 1/12/2 2/2
表3.SPSS数据库格式
权利要求
1.一种精神分裂症易感基因---KPNB3基因。
2.根据权利要求1所述的精神分裂症易感基因---KPNB3基因，具体信息如下130801 atgagccact gcgcctggcc tactatgtac atttttaatg cccaaaaaat atttttttaa130861 gtgaggtaaa aggcaaacat cataaaaaaa tgcattttac taaaggtaaa aatccttttt130921 agtcaactaa aaataatagt aatgtaattg aacatgctac ttttttatct tgctgcaaaa130981 agctttattt ccatttggtc tagtgcctgg gagagggctc cagcttggtt aaaaagctac131041 ctaatggctg gagggagagg gtcaggcaga agctctgata cattgagggg gaccctcaga131101 ggtcactggg cttttagtgt tgtttgatga tgagcctttt gaagagacac ttgcccagct131161 caacatagga gccaactagc ctgcggaggt tggtcacgtg gtcacccatc ttaatgagtt131221 tcacttcctc atctaggaag tggctctcca agaagtcaca gagatgggga tctgtgcagg131281 cagaacccag ggcatgaaga tccaacaggg cctggttcct ggtacaagtt cttctccagg131341 gccatgacag cttccatggt gtcttgggtt ttgtcccact catcttcata cttcctgctc131401 gtagaagaga cacttttttt ttttttttag acagggattt ataagtgtgg131461 ttgtaagcgc agcttgttta gatggcattt ttaatagttg aaatgaagat caaggttaca131521 tgggagatta ctattgattg agcttactac attatgacac taattttaaa atctcatcaa131581 ccagtaatac agtaagtcct 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3.一种精神分裂症易感基因---KPNB3基因的用途，涉及预防及治疗人类精神分裂症的药物
全文摘要
本发明提供一个与精神分裂症的发生密切相关的易感基因－KPNB3基因。特别是如文中所示的三个多态性位点碱基改变序列的KPNB3基因。正是由于该基因的第137170个碱基A突变为G，增加了精神分裂症的易感性。KPNB3基因及其编码蛋白对阐明精神分裂症遗传学机制及建立基因诊断方法、指导精神分裂症预防、开发新型治疗药物具有重要作用。
文档编号A61K48/00GK1566132SQ0312708
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月16日 优先权日2003年6月16日
发明者尉军, 鞠桂芝, 胡颖, 刘树铮, 于雅琴, 史杰萍, 沈岩, 许琪 申请人:吉林大学