专利名称：磺酰脲类衍生物在制备治疗血管栓塞性疾病药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及磺酰胺取代的磺酰脲和磺酰硫脲衍生物在制备治疗血管栓塞性疾病药物中的新用途。
背景技术：
本发明是中国专利申请200410014027.2的后续发明，在申请号为200410014027.2专利申请中，公开了一系列新的磺酰脲和磺酰硫脲衍生物，结构式通式(I)如下 式I其中R1代表-H，-CH3，-OCH3，-OH，-NH2，卤素，-NHCOCH3；R2代表1-8个碳原子的烃基， R3代表-H，-CH3，-OCH3，卤素；X代表O，S。
还公开了其用于制备降血糖药物的用途。
发明内容
本发明人在对这一系列新化合物的深入研究中发现，其不仅具有良好的降血糖作用，还具有优异的抗血管栓塞功效，可开发成抗血栓药物。
下面是本发明的具体内容通式(I)化合物及其药用盐在用于制备治疗血管栓塞性疾病药物中的用途 其中R1代表-H，-CH3，-OCH3，-OH，-NH2，卤素，-NHCOCH3；
R2代表1-8个碳原子的烃基， R3代表-H，-CH3，-OCH3，卤素；X代表O，S。
其中优选的通式(I)化合物是1-[4-[2-(4-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲(I1)；1-[4-[2-(3-甲基-4-乙酰氨基)苯磺酰胺基]乙基苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲(I2)；1-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲(I3)；1-[4-[2-(4-溴苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲(I4)；1-[4-[2-(5-甲基-2-乙酰氨基)苯磺酰胺基]乙基苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲(I5)；1-[4-[2-(3-甲基-4-乙酰氨基)苯磺酰胺基乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲(I6)；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺酰]-3-环己基脲(I7)；1-[4-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-环己基脲(I8)；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺酰基]-3-(反-4-甲基环己基)脲(I9)；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺酰基]-3-(4-氯苯基)硫脲(I10)；1-[4-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(4-氯苯基)硫脲(I11)；1-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(4-氯苯基)硫脲(I12)；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺酰基]-3-(2-甲基苯基)硫脲(I13)；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺酰基]-3-(4-甲基苯基)硫脲(I14)；1-[4-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(4-甲基苯基)硫脲(I15)；1-[4-[2-(4-溴苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(4-甲氧基苯基)硫脲(I16)；1-[4-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(4-甲氧基苯基)硫脲(I17)；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺酰基]-3-(4-甲氧基苯基)硫脲(I18)；1-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(4-甲氧基苯基)硫脲(I19)。
更优选的化合物是1-[4-[2-(4-溴苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲(I4)；1-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲(I3)；
部分优选化合物对应的结构式为 X R1R2I1O 4-NHCOCH3 I2O 3-CH3，4-NHCOCH3 I3O 4-Cl I4O 4-Br I5O 2-NHCOCH3，5-CH3 I6O 3-OCH3，4-NHCOCH3 I7O H I8O 4-CH3 I9O H I10S H I11S 4-CH3 I12S 4-Cl I13S H I14S H I15S 4-CH3 I16S 4-Br I17S 4-CH3 I18S H I19S 4-Cl 通式(I)化合物制备方法如下用4-氨乙基苯磺酰胺与取代的苯磺酰氯反应，生成中间体(II)，再与相应的异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应生成目的化合物(I)。路线如下
其中关键中间体4-氨乙基苯磺酰胺的制备是通过先将苯乙胺乙酰化，再进行氯磺化、氨化、水解获得。具体反应路线如下 所述的血管栓塞性疾病包括心血管、脑血管、肾血管、视网膜血管以及其它外周血管等血栓栓塞性疾病。
本发明的化合物可制备成各种药物制剂，制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。可按照本领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，每千克体重每24小时给药的式(I)化合物的总量为约0.01-100mg，优选总量约0.1-50mg/g。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
下面是本发明的磺酰胺取代的磺酰脲和磺酰硫脲衍生物的部分药理学试验及数据1.材料1.1昆明种小白鼠(20-23g)，SD大鼠(250～300g)，雌雄兼用。
1.2受试化合物I4。
1.3其他药品及试剂格列美脲，阿司匹林，500mg/片，胶原蛋白，购自sigma公司，盐酸肾上腺素注射液。
1.4仪器BT87-3型实验性体内血栓形成测定仪(包头医学院研制)。
2.方法2.1对小鼠胶原蛋白-肾上腺素诱发体内血栓的作用昆明种小白鼠55只，随机均分为5组，11只/组溶媒对照组(0.5％CMC)，阿司匹林组(60mg·kg-1，ig)，I4高、中、低剂量组(分别为40，20和10mg·kg-1，ig)。按实验分组连续灌胃给药7天，末次给药后一小时，尾静脉注射胶原蛋白(220μg)与肾上腺素的混和诱导剂，注射后立即观察5分钟之内小鼠死亡数或15分钟内小鼠偏瘫得未恢复数，计算药物对小鼠脑血栓的保护率。
2.2对小鼠尾出血时间的作用昆明种小白鼠50只，随机均分为5组，10只/组溶媒对照组(0.5％CMC)，阿司匹林组(60mg·kg-1，ig)，I4高、中、低剂量组(分别为40，20和10mg·kg-1，ig)。按实验分组连续灌胃给药7天，末次给药后一小时，将小鼠依次放置于小鼠圆筒形固定器中，使其尾部垂直，在距尾尖1.5mm处剪断，并将其尾尖浸入37℃的生理盐水液面下1.5cm深处，记录出血时间，比较各组差异(X2方检验)。
2.3对大鼠动脉血栓的作用取大鼠54只，随机分为对照组(0.5％CMC，n＝11)，阿司匹林30mg/kg(n＝10)，I410mg/kg(n＝12)，I43mg/kg(n＝10)和格列美脲10mg/kg(n＝11)。各组大鼠每天灌胃给药一次，对照组大鼠灌胃0.5％CMC 0.5ml/100g，连续7日。末次给药后1小时，腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg，切开颈部皮肤，分离右侧颈A，在A近端下放刺激电极，远端下放测温电极。打开仪器开关，通过刺激电极给予1.6mA直流电刺激7分钟以损伤A内皮细胞，随着A管腔内血栓逐渐形成，血流逐渐被阻断，A远端的温度逐渐下降。当血流完全阻断时，温度突降，仪器报警，显示堵塞时间OT。OT越短者，越易形成血栓；OT越长者，表示越不易形成血栓。
3.结果3.1对小鼠胶原蛋白-肾上腺素诱发体内血栓的作用研究表明，化合物I4各组(40，20和10mg·kg-1)均可降低小鼠胶原蛋白-肾上腺素诱发体内血栓的发生率，并呈显著的剂量相关性，I4高剂量组(40 mg·kg-1)的抑制率达72.7％，结果见表1。
3.2对小鼠尾出血时间的作用研究表明，化合物I4各组(40，20和10mg·kg-1)均可明显延长小鼠尾部血管的出血时间，给药组与对照组有显著的差异，I4高剂量组(40mg·kg-1)的延长达1.44倍，表明结果见表2。
3.3对大鼠动脉血栓的作用研究表明，对照大鼠形成血栓时间较短，易形成血栓；其他各给药组大鼠OT时间明显延长，表明后者有明显抗血栓形成作用，见表3。
表1.化合物I4对小鼠胶原蛋白-肾上腺素诱发体内血栓的作用
与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表2.化合物I4对小鼠尾出血时间的作用(X±SD)
与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01表3.化合物I4对大鼠体内血栓形成的作用(X±SD，min)
与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.0具体实施例方式实施例1N-乙酰苯乙胺在三颈烧瓶(250ml)中加入35ml苯乙胺和52.5ml的三乙胺，室温搅拌，慢慢滴加26.6ml醋酐，搅拌10h，加水60ml，用40％盐酸调节pH值近中性(5-6)，用二氯甲烷55ml萃取两次，萃取液用水洗2次，加入无水NaSO4干燥，过滤蒸干得黄色固体，粗品重38.9g，收率86.0％，mp 50-52℃。
4-[2-(N-乙酰基氨)乙基]苯磺酸氯在二颈烧瓶中加入ClSO3H24.5ml，冰浴机械搅拌，慢慢加入乙酰苯乙胺10g，继续保持冰浴搅拌，反应6小时后，将反应液倾入大量碎冰中，搅拌，抽滤得白色固体20g(湿重)直接用于下步反应。
4-[2-(N-乙酰基氨基)乙基]苯磺酸胺将20g湿重上步产品固体投入于由80ml氨水(28％)的烧瓶中搅拌6h。停止搅拌，将反应液倾入烧瓶中，置于通风橱放置数天，抽滤得白色固体13.2g(89.9％)mp170-172℃。4-氨乙基苯磺酸酰胺将13.2g上步产物加入5.61gNaOH和21.8ml的水中油浴120℃，搅拌回流3h。用浓盐酸调节PH8-9，释出白色固体，抽滤干燥得固体8.5g，收率78％，mp 164-166℃。
实施例24-(2-(4-乙酰氨基)苯磺酰胺基)乙基苯磺酰胺(II1)的制备将4-氨乙基苯磺酰胺10.0g，无水K2CO38.5g投入有25ml水的反应瓶中，再加入4-乙酰氨基苯磺酰氯8.8g，室温搅拌3个小时。反应完毕，抽滤得白色固体12.2g，用无水乙醇重结晶。收率61.5％，mp122-124℃。
IR(cm-1，KBr)3273，1527，1321，1154；1HNMR(DMSO-d6)δ2.139(s，3H，CH3)，2.61-3.19(m，4H，CH2CH2)，6.71-7.90(m，8H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)398.1(M+H，基峰)，420(M+Na)，436(M+K)实施例34-[2-(3-甲基-4-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰胺(II2)的制备将1.0g 4-氨乙基苯磺酰胺和1.5g 3-甲基-4-乙酰氨基苯磺酰氯，按II1的制备方法，得白色固体，收率44.3％，mp110～112℃。
IR(cm-1，KBr)3235，1667，1528，1318，1160；1HNMR(DMSO-d6)δ2.148(s，3H，CH3)，2.304(s，3H，Ar-CH3)，2.65-3.22(m，4H，CH2CH2)，7.18-8.20(m，7H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)412(M+H，基峰)，434(M+Na)，450(M+K)实施例44-(2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基)苯磺酰胺(II3)的制备将4-氨乙基苯磺酰胺和4-氯苯磺酰氯，按II1的制备方法，得白色固体，收率63.8％，mp142～144℃。
IR(cm-1，KBr)3268，1584，1327，1157，1088，557；
1HNMR(DMSO-d6)δ2.80-3.19(m，4H，CH2CH2)，6.96-8.00(m，8H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)375(M+H)，397(M+Na)，413(M+K，基峰)实施例54-(2-(4-溴苯磺酰胺基)乙基)苯磺酰胺(II4)的制备将1.0g 4-氨乙基苯磺酰胺和1.55g 4-溴苯磺酰氯，按II1的制备方法，得1.5g白色固体，收率71.0％，mp155～157℃。
IR(cm-1，KBr)3267，1573，1327，1155，1093；1HNMR(DMSO-d6)δ2.64-3.10(m，4H，CH2CH2)，7.22-7.93(m，8H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)419(M+H)，441(M+Na，基峰)，457(M+K)。
实施例64-[2-(5-甲基-2-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰胺(II5)的制备将2.0g 4-氨乙基苯磺酰胺和2.9g 5-甲基-2-乙酰氨基苯磺酰氯，按II1的制备方法，得白色固体，收率60.0％，mp174～176℃。
IR(cm-1，KBr)3284，1662，1532，1318，1165，593；1HNMR(DMSO-d6)δ2.095(s，3H，CH3)，2.463(s，3H，Ar-CH3)，2.61-3.17(m，4H，CH2CH2)，7.00-8.15(m，7H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)412(M+H)，434(M+Na，基峰)，450(M+K)实施例74-[2-(3-甲氧基-4-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰胺(II6)的制备将1.0g 4-氨乙基苯磺酰胺和2.0g 3-甲氧基-4-乙酰氨基苯磺酰氯，按II1的制备方法，得1.4g白色固体，收率40.0％，mp182～185℃。
IR(cm-1，KBr)3344，3297，1536，1329，1149；1HNMR(DMSO-d6)δ2.11(s，3H，CH3)，δ2.74(t，2H，CH2)，2.95(q，2H，CH2)，3.95(s，3H，CH3)，7.17-7.72(m，7H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)428(M+H，基峰)，450(M+Na)，466(M+K)实施例84-(2-苯磺酰胺基)乙基苯磺酰胺(II7)的制备将4-氨乙基苯磺酰胺和苯磺酰氯，按II1的制备方法，得白色固体，收率84.3％，mp146～152℃。
实施例94-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰胺(II8)的制备将4-氨乙基苯磺酰胺和对甲苯磺酰氯，按II1的制备方法，得白色固体，收率71.0％，mp122～124℃。
实施例101-[4-[2-(4-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲(I1)的制备
将0.7g II1、10ml无水丙酮和0.7g无水碳酸钾放入反应瓶中，搅拌回流6hr，滴入0.42g 4-甲基环己基异氰酸酯，继续回流6hr，冷却，过滤，丙酮洗涤，所得粗品用甲醇重结晶，得0.4g产品，收率42.3％，mp177～180℃。
IR(cm-1，KBr)3148，2927，1690，1535，1404，1158，577；1HNMR(DMSO-d6)δ0.6-1.93(m，12H)，2.136(s，3H，CH3)，2.66-3.18(m，4H，CH2CH2)，3.18(m，1H)，6.3(d，1H，NH-C6H10CH3)，6.81-8.10(m，8H，aromaticH)，10.28(s，1H，NH)；MS(ESI，m/z)537(M+H，基峰)，559(M+Na)，575(M+K)。
实施例111-[4-[2-(3-甲基-4-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲(I2)的制备用1.0g II2，用I1相同的方法，制得0.8g I2，收率60.0％，mp123～125℃。
IR(cm-1，KBr)3283，2927，1678，1530，1157；1HNMR(DMSO-d6)δ0.71-1.95(m，12H)，2.121(s，3H，COCH3)，2.295(s，3H，ArCH3)，2.61-3.07(m，4H，CH2CH2)，3.20(m，1H)，6.3(d，1H，NH-C6H10CH3)，7.15-8.17(m，7H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)551(M+H，基峰)，573(M+Na)，589(M+K)。
实施例121-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲(I3)的制备用1.0g II3，用I1相同的方法，制得0.8g I3，收率58.3％，197～199℃。
IR(cm-1，KBr)3232，2927，1687，1336，1160，1093；1HNMR(DMSO-d6)δ0.75-1.96(m，12H)，2.592-3.07(m，4H，CH2CH2)，3.30(m，1H)，6.13(d，1H，NH-C6H10CH3)，7.18-7.93(m，8H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)514(M+H，基峰)，536(M+Na)，552(M+K)。
实施例131-[4-[2-(4-溴苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲(I4)的制备用1.0g II4，用I1相同的方法，制得0.6g I4，收率45.0％，209～211℃IR(cm-1，KBr)3259，2927，1690，1336，1161，1090；1HNMR(DMSO-d6)δ0.81-1.69(m，12H)，δ2.78(t，2H，CH2)，3.30(q，2H，CH2)，3.32(m，1H)，6.29(d，1H，NH-C6H10CH3)，7.37-7.88(m，8H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)560(M+H，基峰)，582(M+Na)，608(M+K)。
实施例141-[4-[2-(5-甲基-2-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲(I5)的制备用1.0gII5，用I1相同的方法，制得0.3g I5，收率23.0％，mp137～140℃。
IR(cm-1，KBr)3156，2927，1675，1533，1159，590；1HNMR(DMSO-d6)δ0.80-1.69(m，12H)，2.04(s，3H，COCH3)，2.36(s，3H，ArCH3)，δ2.74(t，2H，CH2)，3.04(q，2H，CH2)，3.18(m，1H)，6.44(d，1H，NH-C6H10CH3)，7.05-8.10(m，7H，aromaticH)；
MS(ESI，m/z)551(M+H，基峰)，573(M+Na)，589(M+K)。
实施例151-[4-[2-(3-甲氧基-4-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲(I6)的制备用1.4g II6，用I1相同的方法，制得1.5g I6，收率80.0％，mp164～165℃。
IR(cm-1，KBr)3361，2928，1685，1530，1416，1157，588；1HNMR(DMSO-d6)δ0.73-1.97(m，12H)，2.184(s，3H，COCH3)，2.60-3.11(m，4H，CH2CH2)，3.20(m，1H)，3.947(s，3H，OCH3)，6.0(d，1H，NH-C6H10CH3)，6.9-7.88(m，7H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)567(M+H，基峰)，589(M+Na)，605(M+K)。
权利要求
1.通式(I)化合物及其药用盐在制备治疗血管栓塞性疾病药物中的用途 其中R1代表-H，-CH3，-OCH3，-OH，-NH2，卤素，-NHCOCH3；R2代表1-8个碳原子的烃基， R3代表-H，-CH3，-OCH3，卤素；X代表O，S。
2.权利要求1的用途，其中通式(I)化合物是1-[4-[2-(4-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲；1-[4-[2-(3-甲基-4-乙酰氨基)苯磺酰胺基]乙基苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲)；1-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲；1-[4-[2-(4-溴苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲；1-[4-[2-(5-甲基-2-乙酰氨基)苯磺酰胺基]乙基苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲；1-[4-[2-(3-甲基-4-乙酰氨基)苯磺酰胺基乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺酰]-3-环己基脲；1-[4-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-环己基脲；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺酰基]-3-(反-4-甲基环己基)脲；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺酰基]-3-(4-氯苯基)硫脲；1-[4-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(4-氯苯基)硫脲；1-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(4-氯苯基)硫脲；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺酰基]-3-(2-甲基苯基)硫脲；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺酰基]-3-(4-甲基苯基)硫脲；1-[4-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(4-甲基苯基)硫脲；1-[4-[2-(4-溴苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(4-甲氧基苯基)硫脲；1-[4-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(4-甲氧基苯基)硫脲；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺酰基]-3-(4-甲氧基苯基)硫脲；1-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(4-甲氧基苯基)硫脲。
3.权利要求2的用途，其中通式(I)化合物是1-[4-[2-(4-溴苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲。
4.权利要求2的用途，其中通式(I)化合物是1-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基环己基)脲。
全文摘要
本发明涉及医药领域，具体涉及磺酰胺取代的磺酰脲和磺酰硫脲衍生物(通式I)在制备治疗血管栓塞性疾病的药物中的用途。
文档编号A61P7/02GK1569006SQ20041001479
公开日2005年1月26日 申请日期2004年4月29日 优先权日2004年4月29日
发明者巫冠中, 王广基, 张惠斌 申请人:中国药科大学