黑皮质素受体4(mc4)激动剂及其用途的制作方法

专利名称：黑皮质素受体4(mc4)激动剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及MC4受体的肽激动剂并涉及其用于治疗对活化该受体产生反应的疾病如肥胖症、糖尿病及雄性和/或雌性性功能障碍的用途。
阿黑皮素原(POMC)基因编码一个31-36kDa的前激素原，由它衍生出七种成熟的肽激素。POMC的加工以组织特异性的方式进行，产生四种不同的黑皮质素肽促肾上腺皮质激素(ACTH)、α-促黑激素(α-MSH)、β-MSH及γ-MSH。
目前为止已经鉴定了五种黑皮质素受体并在这里称为MC1、MC2、MC3、MC4和MC5。MC1的主要内源性配体是α-MSH，与色素沉着相关。MC2的主要内源性配体是ACTH，与类固醇生成相关。MC2截然不同于其它黑皮质素受体并且认为除了与ACTH或其类似物反应外，不能与内源性或合成的MSH反应(Schi_th等，Life Sciences 59(10)797-801页，1996年)。据信MC5有两种主要的配体即α-MSH和ACTH，并与外分泌Amenand皮脂腺脂质分泌相关。
包括自啮齿动物和人获得的基因和药学数据，不同证据支持MC4受体在调节能量稳态特别是调节食物摄取和代谢中的作用。MC4受体在脑中的分布与对黑皮质素介导的摄食行为表现出高敏感性的脑中区域呈现很好的相关(MacNeil等，Eur.J.Pharm.440(2-3)141-57，2002)。而且，据信MC4受体显著地参与调节体重，这一点可由Mc4r-/-小鼠肥胖以及黑皮质素受体基因突变的人肥胖这些事实作为证据。因而，MC4受体激动剂可有益对于肥胖症的治疗。
黑皮质激素受体的选择性肽激动剂的研发已经紧随多种黑皮质激素受体亚型及它们识别的主要配体的鉴定而进行。如α-MSH，一种13个氨基酸的肽，是一个对四个黑皮质激素受体即MC1和MC3-MC5的非选择性激动剂。NDPα-MSH是一个更有效的、蛋白酶抗性的、但仍是非选择性的α-MSH类似物。
从α-NDP-MSH的4-10个片段衍生而来的内酰胺即MTII在体内比NDP-α-MSH更有效，但它是非选择性的。在MTII中用D-(2’)NaI取代D-苯丙氨酸产生一个对MC3和MC4具有高亲和性的拮抗剂，这种拮抗剂是MC1和MC5受体的激动剂。该肽被称为SHU9119。
虽然经过二硫桥环化的许多肽是MC4受体激动剂，但有几种是MC4受体拮抗剂且对MC3受体有中等的选择性。肽HS014是MC1和MC5受体的部分激动剂，而肽HSO24对MC1和MC3受体不表现出激动剂活性。此外，PCT公开号WO 00/35952公开了某些具有MC4激动剂效用的经二硫桥环化的肽。
尽管有了上面和别处论述的进展，仍继续需要具有药学上理想的选择性、效力和功效的MC4激动剂以用作特别是用于治疗肥胖症的药物。特别理想的MC4激动剂是具有临床上理想的药学和安全性特性的MC4激动剂。
肥胖症肥胖症特别是上半身肥胖症是美国和全世界的一个普遍而又十分严重的健康问题。根据最近的统计，多于25％的美国人群和27％的加拿大人群是超重的。Kuczmarski，Amer.J.of Clin.Nutr.55卷495S-502S，1992年；Reeder等Can.Med.Assn.J.，23卷226-33页，1992年。上半身肥胖症是已知的II型糖尿病最强的危险因素，并同样是心血管疾病和癌症的强危险因素。最近估计全世界用于肥胖症的医疗费用是$150,000,000,000。该问题已经变得如此严重以至于美国卫生总署发起了与在美国社会中蔓延的不断增加的肥胖症进行战斗。
雄性和/或雌性性功能障碍MC4受体似乎同样在其它生理机能中起作用，即控制修饰行为、勃起和血压。“雌性性功能障碍”包括但不限于如缺乏性欲及相关的性兴奋障碍、性高潮抑制、润滑困难以及阴道痉挛等疾病。
“勃起功能障碍”是包括雄性哺乳动物未能完成勃起、射精或未能完成两者的疾病。勃起功能障碍症状包括不能完成或维持勃起、射精失败、早泄和不能获得性高潮。勃起功能障碍的增加常常与年龄相关并通常由生理疾病或作为药物治疗的副作用引起。术语“阳痿”时常用于描述这种普遍的疾病。已经找到合成的黑皮质素受体激动剂用于在具有心理性勃起功能障碍的男性中引发勃起(Wessells等，“Synthetic Melanotropic PeptideInitiates Erections in Men With Psychogenic Erectile DysfunctionDouble-Blind，Placebo Controlled Crossover Study”J.Urol.，160卷389-93页，1998年)。脑的黑素皮质素受体的活化看起来能引起性冲动的正常刺激。MC4受体涉及雄性和/或雌性性功能障碍的证据在WO 00/74670中有详细描述。
糖尿病糖尿病是一种其中因为哺乳动物具有减弱的将葡萄糖转化为用于储存在肌肉和肝细胞中糖原的能力，哺乳动物调节血液中葡萄糖水平的能力受到削弱。在I型糖尿病中，这种减弱的储存葡萄糖的能力由胰岛素产生减少引起。“II型糖尿病”或“非胰岛素依赖的糖尿病”(NIDDM)是一种形式的糖尿病，该糖尿病由于对胰岛素在主要的胰岛素敏感组织即肌肉、肝脏和脂肪组织中对葡萄糖和脂类代谢的刺激或调控作用的显著抗性引起的糖尿病。这种对胰岛素反应的抗性导致葡萄糖摄取、氧化及在肌肉中的储存时不充分的胰岛素活化以及在脂肪组织中脂解及肝脏中葡萄糖生成和分泌时不充分的胰岛素抑制。当这些细胞变得对胰岛素脱敏，身体试图通过产生异常高的胰岛素水平来补偿，因而导致高胰岛素血症(hyperinsulemia)。高胰岛素血症与高血压及升高的体重相关。既然胰岛素参与促进胰岛素敏感的细胞从血液中细胞摄取葡萄糖、氨基酸和甘油三酯，对胰岛素的不敏感性能引起甘油三酯和LDL水平上升，甘油三酯和LDL上升的水平是心血管疾病中的危险因子。包括高胰岛素血症、合并有高血压、升高的体重、升高的甘油三酯和升高的LDL的这些症状组合被称为X综合征。
申请者已经发现了对MC4受体具有意想不到的高亲和性并对MC4受体而不是其它黑皮质素受体亚型有选择性的化合物。
本发明涉及通过以下结构式I表示的化合物 及其可药用盐，其中W是Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、Phe、Lys、Leu、Cya或缺乏。
R1是-H、-C(O)CH3、-C(O)(CH2)1-4CH3、-C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2、Tyr-βArg-、Ac-Tyr-β-hArg-、葡糖酸基(gluconoyl)-Tyr-Arg-、Ac-二氨丁酰基-、Ac-二氨丙酰基-、N-丙酰基、N-丁酰基-、N-戊酰基-、N-甲基-Tyr-Arg-、N-戊二酰基-Tyr-Arg-、N-丁二酰基-Tyr-Arg-、R6-SO2NHC(O)CH2CH2C(O)-、R6-SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg-、R6-SO2NHCH2CH2CH2C(O)-、C3-C7环烷基羰基、苯基磺酰基、C8-C14双环芳基磺酰基、苯基-(CH2)qC(O)-、C8-C14双环芳基-(CH2)qC(O)-、 或 其中
R2是-H、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)(CH2)1-4CH3、-NH-TyrC(O)CH3、R6SO2NH-、Ac-Cya-NH-、Tyr-NH-、HO-(C6H5)-CH2CH2C(O)NH-或CH3-(C6H5)-C(O)CH2CH2C(O)NH-；R3是C1-C4直链或支链烷基、NH2-CH2-(CH2)q-、HO-CH2-、(CH3)2CHNH(CH2)4-、R6(CH2)q-、R6SO2NH-、Ser、Ile、 或 q是0、1、2或3；R6是苯基或C8-C14双环芳基；m是1或2；n是1、2、3或4；R9是(CH2)p或(CH3)2C-；P是1或2；R10是NH-或缺失；R7是任选地用R4取代的5-或6-元杂芳基或5-或6-元杂芳环；R4是H、C1-C4直链或支链烷基、苯基、苄基或(C6H5)-CH2-O-CH2-；R8是苯基、任选地用X取代的苯基环或环己基；X是H、Cl、F、Br、甲基或甲氧基；R11是-C(O)或-CH2；R5是-NH2、-OH、甘氨醇(glycinol)、NH2-Pro-Ser-、NH2-Pro-Lys-、HO-Ser-、HO-Pro-Ser-、HO-Lys-、-Ser醇、-Ser-Pro醇、-Lys-Pro醇、HOCH2CH2-O-CH2CH2NH-、NH2-Phe-Arg-、NH2-Glu-、NH2CH2RCH2NH-、RHN-或RO-，其中R是C1-C4直链或支链烷基；并且L是-S-S-或-S-CH2-S-。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及通过以下结构式II表示的化合物 及其可药用盐，其中W是单键、Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp或Phe；R1是-H、-C(O)CH3、-C(O)(CH2)1-4CH3、-C(O)(CH2)1-4-NHC(NH)NH2、Tyr-βArg、葡糖酸基-Tyr-Arg、Ac-Dab、Ac-Dap、N-丁二酰基-Tyr-Arg、N-丙酰基、N-戊酰基、N-戊二酰基-Tyr-Arg、N-丁酰基、 或 其中R2是-H、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)(CH2)1-4CH3或-NH-TyrC(O)CH3；R3是C1-C4直链或支链烷基、Ser、Ile、 或 q是0、1、2或3；m是1或2；P是1或2；
R4是H或C1-C4直链或支链烷基；X是H、Cl、F、Br、甲基或甲氧基；并且R5是-NH2、-OH、甘氨醇、-Ser-Pro-NH2、-Lys-Pro-NH2、-Ser-OH、-Ser-Pro-OH、-Lys-Pro-OH-Arg-Phe-NH2、-Glu-NH2、-NHR或-OR、其中R是C1-C4直链或支链烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及通过结构式II表示的化合物，条件是特别地将R2＝Tyr、R3＝Arg、W＝Glu、R4＝H、X＝H、m＝1、p＝1和R5＝NH2的组合排除。
另一个优选的本发明实施方案包括结构式III的化合物 及其可药用盐，其中W是Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、Phe、Lys、Leu、Cya或缺失。
R1是-H、-C(O)CH3、-C(O)(CH2)1-4CH3、-C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2，Tyr-βArg-、Ac-Tyr-β-hArg-、葡糖酸基-Tyr-Arg-、Ac-二氨丁酰基-、Ac-二氨丙酰基-、N-丙酰基、N-丁酰基-、N-戊酰基-、N-甲基-Tyr-Arg-、N-戊二酰基-Tyr-Arg-、N-丁二酰基-Tyr-Arg-、R6-SO2NHC(O)CH2CH2C(O)-、R6-SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg-、R6-SO2NHCH2CH2CH2C(O)-、C3-C7环烷基羰基、苯基磺酰基、C8-C14双环芳基磺酰基、苯基-(CH2)qC(O)-、C8-C14双环芳基-(CH2)qC(O)-，
或 其中R2是-H、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)(CH2)1-4CH3、-NH-TyrC(O)CH3、R6SO2NH-、Ac-Cya-NH-、Tyr-NH-、HO-(C6H5)-CH2CH2C(O)NH-或CH3-(C6H5)-C(O)CH2CH2C(O)NH-；R3是C1-C4直链或支链烷基、NH2-CH2-(CH2)q-、HO-CH2-、(CH3)2CHNH(CH2)4-、R6(CH2)q-、R6SO2NH-、Ser、Ile、 或 q是0、1、2或3；R6是苯基或C8-C14双环芳基；m是1或2；P是1或2；R4是H、C1-C4直链或支链烷基、苯基、苄基或(C6H5)-CH2-O-CH2-；X是H、Cl、F、Br、甲基或甲氧基；并且R5是-NH2、-OH、甘氨醇、NH2-Pro-Ser-、NH2-Pro-Lys-、HO-Ser-、HO-Pro-Ser-、HO-Lys-、-Ser醇、-Ser-Pro醇、-Lys-Pro醇、HOCH2CH2-O-CH2CH2NH-、NH2-Phe-Arg-、NH2-Glu-、NH2CH2RCH2NH-、RHN-或RO-，其中R是C1-C4直链或支链烷基；在另一个优选的本发明实施方案中涉及结构式III的化合物，其中W是Glu或一个单键(即缺失)；R4是H或CH3；X是H、Cl、F或Br以及R5是NH2或OH。
一个优选的实施方案包括结构式III的化合物，其中W是Glu或缺失；R1是H-、Ac-、Arg-、Ac-Arg-或Ac-D-Arg-；m是1或2；p是1；以及R5是NH2或OH。
另一个优选的本发明实施方案包括结构式III的化合物，其中W缺失；R1是Ac-；m是2；p是1；以及R5是NH2。
另一个优选的本发明实施方案包括结构式III的化合物，其中W是Glu；R1是Ac-Arg-；m是1；p是1；以及R5是NH2。
另一个优选的本发明实施方案包括结构式III的化合物，其中W缺失；R1是H；m是2；p是1；以及R5是NH2。
另一个优选的本发明实施方案包括结构式III的化合物，其中W缺失；R1是Arg；m是2；p是1；以及R5是OH。
一个最优选的本发明实施方案包括结构式III的化合物，其中W是Glu；R1是Ac-D-Arg-；m是1；p是1；以及R5是NH2。
本发明包括但不限于那些在下表列出的化合物表1本发明中的特定化合物
一个优选的本发明实施方案包括48、52、132、137和155号化合物。更优选的一组化合物是由52和137号化合物组成。另一个更优选的实施方案包括137号化合物，其由化合物名Ac-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2表示。一个最优选的本发明实施方案包括52号化合物，其由化合物名Ac-D-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2表示。
在一个实施方案中，本发明涉及包含至少一个本发明化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于激动MC4受体的方法，所述方法包括给需要其的患者施用有效量的由结构式I、结构式II或结构式III或它们的药用盐表示的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及在哺乳动物中治疗肥胖症的方法，该方法包括的步骤是给需要其的哺乳动物施用药学有效量的结构式I、结构式II或结构式III或它们的药用盐中的至少一种化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及在哺乳动物中治疗糖尿病的方法，该方法包括的步骤是给需要的哺乳动物施用药学有效量的结构式I、结构式II或结构式III或它们的药用盐中的至少一种化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及在哺乳动物中治疗雄性和/或雌性性功能障碍的方法，该方法包括的步骤是给需要它的哺乳动物施用药学有效量的结构式I、结构式II或结构式III或它们的药用盐中的至少一种化合物。
在另一个实施方案中，本发明进一步涉及结构式I、结构式II或结构式III或它们的药用盐作为药物的用途；在另一个实施方案中，本发明进一步涉及结构式I、结构式II或结构式III或它们的药用盐在生产用于治疗肥胖症药物中的用途；在另一个实施方案中，本发明进一步涉及结构式I、结构式II或结构式III或它们的药用盐在生产用于治疗糖尿病药物中的用途；在另一个实施方案中，本发明进一步涉及结构式I、结构式II或结构式III或它们的药用盐在生产用于治疗性功能障碍药物中的用途；本发明化合物在治疗和预防糖尿病及雄性和雌性性功能障碍中也是有效的。而且，该化合物也具有比当前用于治疗这些疾病的化合物更有利的安全性。
用于描述本发明的术语具有以下的意义。
当用结构式I、结构式II或结构式III表示的化合物具有多于一个手性取代基时，它可以以非对映异构形式存在。非对映异构对可通过那些本领域技术人员所知的方法(如色谱法或结晶)分离，并且每个对中单独的对映体可以用熟练的技术人员熟悉的方法分离。本发明包括结构式I、结构式II和结构式III化合物的每一非对映异构体和它们的混合物。
结构式I、结构式II和结构式III的某些化合物可以以可分离的不同稳定构象形式存在。由于围绕不对称单键的旋转受限制如因为空间位阻或环张力而产生的扭转不对称可使得能分离不同的构象异构体。本发明包括结构式I、结构式II和结构式III化合物的每一构象异构体和它们的混合物。
结构式I、结构式II和结构式III的某些化合物可以以两性离子的形式存在，并且本发明包括结构式I、结构式II或结构式III化合物的每个两性离子形式及它们的混合物。
如此处所用，“C1-C4直链或支链烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支链烃，该烃是完全饱和的和未取代的。“C3-C7环烷基”指具有3-7个碳原子的饱和的、未取代的烃环。“C1-C4直链或支链杂烷基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烃，该烃是完全饱和的和未取代的，其也包含至少一个杂原子。“杂原子”是氮、氧或硫。“C3-C7杂环烷基”指具有3-7个碳原子的饱和的、未取代的烃环，该环也包含至少一个“杂原子”。C1-C4直链或支链烷基、C3-C7环烷基、C1-C4直链或支链杂烷基、C3-C7杂环烷基可用作同类修饰物(generic modifier)来描述在另一个官能团如羰基、磺酰基或氨磺酰上的一类取代基。例如“C3-C7环烷基羰基”指结合至羰基上的一类具有3-7个碳原子的饱和的、未取代的烃环。
“C8-C14双环芳基”指具有8-14个碳原子的稠合在一起的两个或三个烃环，如萘。C8-C14双环芳环体系具有至少一个芳环。“5-或6-元杂芳基”指具有5或6个原子的单环芳环，其中1-4个原子是杂原子。“8-到14-元双环杂芳基”环指具有8-14个原子、至少一个芳环和1-4个杂原子的稠合在一起的两个或三个烃环。
苯基、苄基、苯甲酰基、C8-C14双环芳基、5-或6-元杂芳基或8-到14-元双环杂芳基可以是未取代的或用C1-C4直链或支链烷基、F、Cl、Br、-OH、甲氧基、苯基、苄基、苯甲酰基或苯甲氧基甲基取代。而且，苯基、苄基、苯甲酰基、C8-C14双环芳基、5-或6-元杂芳基和8-到14-元双环杂芳基可用作同类修饰物来描述在另一个官能团如羰基、磺酰基或氨磺酰上的一类取代基。例如“C8-C14双环芳基磺酰基”指结合至磺酰基上的一类具有8-14个碳原子的双环芳环。
经修饰的氨基酸由将氨基酸及其上的修饰置于圆括号标明(如(4-Cl-D-Phe)是苯丙氨酸D-异构体上的4-氯修饰)。至于在结构式I、结构式II和结构式III中描述的部分，单字母符号表示已定义过的意思而不指对应于那些字母的单字母氨基酸。
上述3-字母缩写之前的字母“D”如“D-Phe”指氨基酸的D-形式。当将单字母缩写用于氨基酸时，“d”将在字母之前表示氨基酸的D-形式(如dF＝D-Phe)。
“氨基醇”是已经通过将C-端羰基还原为甲基而修饰的氨基酸。氨基醇通过一般命名法“Xaa醇”表示，其中Xaa是羰基已经从其上除去了的特定氨基酸。为了阐明，“Ser醇”具有对应于Ser氨基酸H2N-CH(CH2OH)-COOH结构的H2N-CH(CH2OH)-CH2OH结构。
如这里使用的“单键”指在特定位置上不包含氨基酸的结构。它用来表示氨基酸在那个位置上缺失，这样以至于从一边接近那个位置的羰基和从另一边接近那个位置的胺相互形成了肽键。
“*”表示D-和L-异构体都有可能。
“Ac”指乙酰基(即-C(O)CH3)。
“Orn”指鸟氨酸。
“hCys”指高半胱氨酸。
“hArg”指高精氨酸。
“Lys(ipr)”指赖氨酸(N-异丙基)。
“Cit”指瓜氨酸。
“nLeu”指正亮氨酸。
“Me”指甲基。
“OME”指甲氧基。
“Cya”指磺基丙氨酸。
“Dap”指二氨丙酰基。
“Dab”指二氨丁酰基。
“MC4激动剂”指对MC4受体具有亲和性并在含MC4受体的细胞、组织和生物体中引起可测量的生物活性的化合物。测量这种活性的检测法为本领域熟知。
术语“选择性的”表示具有优先选择某种受体而不是其它受体的活性，该活性可以基于显示受体活性的完整细胞、组织或生物体检测法定量。选择性可通过比较涉及的相关受体的EC50而确定。
“可药用盐”指对哺乳动物基本无毒性的结构式I、结构式II或结构式III化合物的盐。通常的可药用盐包括那些通过将本发明化合物与无机或有机酸或与有机或无机碱反应而制备的盐。这些盐分别被称为酸加成盐和碱加成盐。应该认识到形成该发明任一盐的一部分的特定反荷离子不是关键性的，只要该盐总体上是可药用的和只要反荷离子整体上没有对该盐提供不利的性质即可。
药用“酸加成盐”是通过将式I化合物的游离碱形式与药用酸反应而形成的盐，如在Encylopedia of Pharmaceutical Technology，编辑JamesSwarbrick和James C.Boylan，第13卷(1996年)，“Preservation ofPharmaceutical Products to Salt Forms of Drugs and Absorption”中描述。特定盐形式包括但不限于醋酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐；柠檬酸盐；乙磺酸盐；延胡索酸盐；d-葡糖酸盐；d-葡糖醛酸盐；戊二酸盐；乙醇酸盐；苯甲酰氨基乙酸盐；盐酸盐；2-羟基乙磺酸盐；dl-乳酸盐；马来酸盐；d-苹果酸盐；l-苹果酸盐；丙二酸盐；d-扁桃酸盐；l-扁桃酸盐；甲磺酸盐；1，5-萘二磺酸盐；2-萘磺酸盐；磷酸盐；水杨酸盐；琥珀酸盐；硫酸盐；d-酒石酸盐；l-酒石酸盐和对甲苯磺酸盐。
药用“碱加成盐”是通过将式I化合物的游离酸形式与药用碱反应而形成的盐，如在前面所述的Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述。特定盐形式包括但不限于钙盐、二乙醇胺盐、二乙基胺盐、乙二胺盐、赖氨酸盐、镁盐、哌嗪盐、钾盐、钠盐和三甲胺盐(Tris，Trizma)。
术语“活性成分”表示一般由结构式I、结构式II或结构式III及这些化合物的盐描述的化合物。
术语“可药用”表示载体、稀释剂、赋形剂和盐必须与组合物的其它成分相容并在临床上对它们的接受者无害。本发明的药物组合物用熟知并容易获得的成分通过本领域已知的方法制备。
如此处所用的术语“治疗”包括它们通常公认的意思即减轻、改善、调节、阻止、抑制、减缓、减慢、终止或逆转如这里描述的病理性疾病或它们的后遗症的进展或严重性。
用本发明化合物来治疗的疾病、不适或病态包括(1)肥胖(2)糖尿病和(3)男性和/或女性性功能障碍。
“防止”指减少接受者会获得或产生此处描述的任意病理性疾病的可能性。术语“防止”特别适用于容易感染如通过医学诊断检测的特定病理性疾病的患者。
“药学有效量”指将引起组织、系统或哺乳动物的生物学或医学反应和/或能治疗此处描述的疾病或能激动MC3和/或MC4受体的化合物或它们的盐的量。施用给受试者的肽的“有效量”也将取决于疾病或病症的类型和严重性以及取决于受试者的特性如整体健康状态、年龄、性别、体重和对药物的耐受力。受试患者的医生应该根据相关情况确定施用的治疗剂量。
可为了预防施用药学有效量至认为易于发生疾病或病症的患者。当为了预防施用给患者时，所述量也能预防或减轻所介导的疾病的严重性。利用本发明化合物的给药方案由医学或兽医领域的一般技术人员考虑多个因素包括但不限于施用途径、接受者先前的病史、受治疗的病理学疾病或症状、受治疾病/症状的严重性以及受试者的年龄和性别而选择。然而，应该了解施用的治疗剂量将由主治医生考虑相关情况确定。
一般地，本发明化合物的有效最小日剂量将超过约0.01mg。通常的，有效最大日剂量将不会超过约1000mg。更优选地，有效最小日剂量将介于0.05mg和50mg之间，更优选地介于0.1mg和10mg之间。最优选地，本发明中MC4R激动剂肽的有效最小日剂量将超过约2μg/kg并将不会超过约20μg/kg。准确的剂量可以依照在医学技术领域中“剂量滴定(dosetitrating)”接受者的标准操作规范确定；即最初施用低剂量化合物，并逐渐增加剂量直至观察到目标治疗效果。目标剂量可表现为单剂量或以适当间隔施用的分开的剂量。
“哺乳动物”是独立的动物，所述动物是分类学的哺乳纲的一员。哺乳纲包括人、猴、黑猩猩、大猩猩、牛、猪、马、绵羊、狗、猫、小鼠和大鼠。普通的主治医生能确定将受益于施用本发明化合物和组合物的人。
术语“患者”包括人或非人动物如陪伴动物(狗和猫等)、家畜和实验动物。
术语“药用的”当在这里用作形容词时指对受试的患者基本无毒。
结构式I、结构式II或结构式III化合物的药学有效量可用于对治疗减肥、肥胖症、糖尿病和雄性和雌性性功能障碍有用的药物的制备。
制剂本发明的药物组合物用熟知并容易获得的成分通过已知的方法制备。这种方法可包括如常规的混合、溶解、制粒、制造糖衣、磨细、乳化、装入胶囊、包埋或冻干步骤。
因为本发明化合物包括酸性部分(如羧基)，可将本发明化合物制备成它们的药用碱加成盐如钠盐。同样，因为本发明化合物包括碱性部分(如氨基)，可将本发明化合物制备为药用酸加成盐如醋酸盐。
在制造本发明组合物中，活性成分(本发明化合物)通常与载体混合或用载体稀释或装入载体中。当载体作为稀释剂时，该稀释剂可以是用作活性成分的载体、赋形剂或介质的固体、半固体或液体物质。因而，组合物可以是如悬液、溶液或无菌可注射溶液的形式。
可使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂制备可注射制剂如无菌可注射水性或油质悬液。无菌可注射制剂可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或悬液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受载体和溶剂是水、无菌注射用水(WFI)、抑菌注射用水(BWFI)、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。而且，常规采用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。可采用固定油和脂肪酸如油酸用于可注射制剂的制备。
本发明化合物及可药用盐具有有用的药学特性并可用于与一种或多种可药用赋形剂组合的含有药学有效量的本发明化合物或其可药用盐的组合物中。赋形剂可包括物质如载体、稀释剂、填充剂、芳香剂、甜味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、胶囊材料、抗菌剂和其它的常规佐剂。合适的制剂方法取决于选择的施用途径和赋形剂之间的任何相互作用。药物组合物通常包含约百分之1-99重量百分率的活性成分，该活性成分是本发明化合物。
固体形式制剂可包含粉剂、片剂和胶囊剂。固体载体可以是一种或多种也可作为芳香剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、结合剂、片剂崩解剂和胶囊材料的物质。
无菌液体制剂可包括悬液、乳剂、糖浆剂、酏剂。可将活性成分溶解或悬浮于可药用载体如无菌水、无菌有机溶剂或无菌水和无菌有机溶剂的混合物中。可注射制剂例如通过用过滤细菌或病毒的过滤器过滤、通过辐射或通过将杀菌剂混合于无菌固体组合物的形式而进行灭菌，其中该组合物可在使用之前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
在施用给接受治疗的受试者之前可将本发明化合物制剂成单位剂型。“单位剂型”是含有单位剂量的物理上分开的单元，其适合于在人受试者或其它哺乳动物中施用。例如单位剂型可以是胶囊剂或片剂或许多胶囊剂或片剂。“单位剂量”是通过计算以产生理想治疗效果的预定量的本发明活性化合物，其中所述化合物一般和一种或多种可药用赋形剂混合。单位剂量中的活性成分量可根据涉及的特定治疗从约0.01-约1000毫克而变化或调整。
本发明化合物可以以单个日剂量施用或可以以分开的剂量每天两次、三次或多次施用全部日剂量或通过连续灌注施用。当递送是通过经皮肤的形式进行时，施用当然是连续的。
可以通过多种途径包括经口、皮下、局部、肠胃外(例如静脉内和肌肉内)、支气管或鼻内途径施用本发明化合物。
本发明化合物的“连续灌注”指在延续的一段时间内可控制地肠胃外递送肽至患者。通过连续灌注的施用可通过但不限于泵、储库、栓剂、阴道栓剂、穿透皮肤药贴或使用如皮下的、肌肉内的、腹膜内的、静脉内的、脑内的或动脉内的其它局部施用(例如口颊给药、舌下给药、喷雾剂、软膏剂、乳剂或凝胶剂)完成施用。
可将递送本发明化合物的泵植入患者体内。备选地，患者可在体外佩戴泵，该泵通过导管、针或一些其它连接手段连在患者身体上。可使用任何适合于递送药物至患者的泵。实例包括如那些在美国专利号6,659,982中公开的泵。
储库是含有本发明化合物并随时间递送肽的生物相容的聚合物体系。实例包含微球体、微囊体、纳粒、脂质体、水凝胶或其它聚合植入体。通过储库递送激动剂的优选期间包括一周、两周及一个月的期间。如果需要，可用另一储库继续递送肽给患者。
改造本发明化合物使其具有延长的半衰期也将使得能持续递送MC4受体激动剂给受体。这种修饰包括与更大的蛋白如清蛋白、抗体和抗原结合或包括通过连接脂肪酸、聚乙二醇(PEG)聚合物和其它试剂而增加半衰期的化学修饰。
取决于所希望的目标疗法，本发明化合物可有效地单独使用或与一种或多种额外的活性剂结合使用。联合治疗包括施用含有结构式I、结构式II或结构式III及一种或多种额外的活性剂的单一药物剂量组合物，也包括以其本身单独的药物剂量剂型施用结构式I、结构式II或结构式III的化合物及每种活性剂。当使用单独的剂量制剂时，可以在基本上相同的时间施用即同时施用或以分别错开的时间施用即依次施用结构式I、结构式II或结构式III的化合物和一种或多种额外的活性剂；联合治疗法理解为包括全部这些治疗方案。
用于治疗肥胖症的优选的联合治疗法是本发明化合物与西布曲明(sibutramine)(或西布曲明的活性代谢物如去甲基西布曲明和双去甲基西布曲明)，优选与一水化盐酸西布曲明联合使用。另一优选的联合是本发明化合物与奥利司他(orlistat)联合使用。
用于治疗性功能障碍(勃起障碍)的优选的联合治疗法是本发明化合物与枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)联合使用。另一优选的联合是本发明化合物与西力士(tadalafil)联合使用。而另一优选的联合是本发明化合物与伐地那非(vardenafil)，优选与盐酸伐地那非联合使用。
随后的实施例不用于以任何方式限定本发明。通过手动或自动合成技术用固体相合成方法(Merrifield，J.Am.Chem.Soc.85卷2149-54页，1963年)可以合成本发明的所有肽。用如ABI 431A或433A合成仪可进行自动组装。
实施例148号化合物Ac-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据下面概述的图解A，使用ABI321仪器通过标准Fmoc化学组装Arg-Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys序列。通过使用标准的应用生物系统公司的单一1.5小时二环己基碳二亚胺/羟基苯并三唑(DCC/HOBt)活化方法进行自动组装。使用的固体支持物是Rink MBHA树脂(Rink，Tet.Lett.28卷3787-90页，1987年)并且侧链保护基团方案是Arg(Pbf)、Cys(Trt)、Glu(OtBu)、Gln(Trt)、His(Trt)、Trp(Boc)、Tyr(tBu)。受保护的氨基酸和Rink树脂可购自Nova Biochem公司或Midwest Biotech公司。链组装后，用5当量的乙酸酐、无水DMF或NMP中的10当量DIEA、室温下l小时脱机完成α-氨基的乙酰化。将完成的肽用TFA/H2O/TIS/EDT(95/2/1/2，v/v)或TFA/H2O/TIS/苯甲醚(92/2/4/2，v/v)清除混合液室温下2小时同时去保护并从树脂上裂解。然后在真空下蒸发溶剂，将肽沉淀并用冷的二乙醚洗涤三次以除去清除剂(scavenger)。将粗产物直接用于环化反应。
环化方法通过于pH 7.0在包含20％二甲基亚砜(DMSO)的0.2M醋酸铵缓冲液中空气氧化或通过用在含有30％DMSO的2.7M胍缓冲液中的2，2’-吡啶基二硫化物(2，2’-pyridyldisulfide)完成游离的半胱氨酸巯基的氧化。在一般情况下，用高效液相色谱仪分离终产物。
纯化用标准的制备HPLC技术完成纯化。环化后立刻将肽稀释并上样到HPLC柱上并用含水0.1％三氟乙酸/乙腈梯度洗脱，同时在214nm下监控。将适当的片段收集并冻干。终产物的进一步表征用本领域已知的分析HPLC和质谱分析完成，并且将数据在下面表2中总结。
乙酸盐的转化将肽吸附于用0.1％TFA/H2O平衡了的2.1×25cm ZorbaxC18制备柱上。然后用2体积的0.1M醋酸铵/5％乙腈接着用2柱体积水洗涤柱子。将肽用2％乙酸洗脱并冻干。
图解A
将下面的化合物作为例子仅为了说明并不用于以任何方式限定本发明。
实施例21号化合物Ac-环[Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了在第6步和第8步分别不使用Fmoc-Glu(OtBu)和Fmoc-Arg(pbf)。
实施例32号化合物Ac-Cya-Arg-环[Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了在第6步用Fmoc-Ala代替Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间加入额外的一步即加入Fmoc-Cya(Fmoc-磺基丙氨酸)。并且，树脂上肽的环化(形成二硫键)用在DMF中的10当量碘于室温下进行2小时而实施。
实施例43号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第6步用Fmoc-Ala而不是用Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例54号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Arg-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第6步用Fmoc-Arg(Pbf)而不是用Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例65号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Asn-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第6步用Fmoc-Asn而不是用Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例76号化合物Ac-环[Cys-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步不用Fmoc-Arg(Pbf)。在第6步用Fmoc-Asp代替Fmoc-Glu(OtBu)。
实施例87号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第6步用Fmoc-Asp代替Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例98号化合物Ac-环[Cys-Gln-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步不用Fmoc-Arg(Pbf)。在第6步用Fmoc-Gln代替Fmoc-Glu(OtBu)。
实施例109号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Gln-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH的合成可以根据实施例1得以制备，除了不用第1步Fmoc-Cys(Trt)；在第6步用Fmoc-Gln(Trt)代替Fmoc-Glu(OtBu)。而且用预上样Fmoc-Cys(Trt)-Wang树脂(Wang，J.Am.Chem.Soc.95卷1328-33页，1972年)代替Rink树脂。
实施例1110号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Gln-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OMe的合成根据实施例10可以得以制备。裂解、环化和纯化后将肽(化合物9号)溶解于无水甲醇中。然后，将氯化氢气体起泡入甲醇溶液约半分钟。允许反应在室温下进行十分钟。在真空下除去溶剂，并如实施例1所述纯化终产物。
实施例1211号化合物Tyr-Arg-环[Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第6步用Fmoc-Gly代替Fmoc-Glu(OtBu)。第8步后加入Fmoc-Tyr(tBu)。省略第9步中用乙酸酐乙酰化。
实施例1312号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第6步用Fmoc-Gly代替Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例1413号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-His-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第6步用Fmoc-His代替Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例1514号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第6步用Fmoc-Ile代替Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例1615号化合物Ac-环[Cys-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步不用Fmoc-Arg(Pbf)。在第6步用Fmoc-Leu代替Fmoc-Glu(OtBu)。
实施例1716号化合物Ac-环[Cys-Lys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步不用Fmoc-Arg(Pbf)。在第6步用Fmoc-Lys(Boc)代替Fmoc-Glu(OtBu)。
实施例1817号化合物N-甲基-Tyr-Arg-环[Cys-Met-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第9步不用乙酸酐乙酰化。第8步后使用Fmoc-N-甲基-Tyr。而且在第6步用Fmoc-Met代替Fmoc-Glu(OtBu)。
实施例1918号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Met-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第6步用Fmoc-Met代替Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例2019号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Phe-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第6步用Fmoc-Phe代替Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例2120号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Pro-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第6步用Fmoc-Pro代替Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例2221号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Ser-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第6步用Fmoc-Se代替Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例2322号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Thr-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第6步用Fmoc-Thr代替Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例2423号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Trp-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第6步用Fmoc-Trp代替Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例2524号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Tyr-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第6步用Fmoc-Tyr(tBu)代替Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例2625号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第6步用Fmoc-Val代替Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例2726号化合物Ac-Arg-环[Cys-Cya-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了在第6步用Fmoc-Cya替换Fmoc-Glu(OtBu)。并且，用在DMF中的10当量的碘在树脂上室温下进行2小时肽环化(形成二硫键)。
实施例2827号化合物Ac-D-Arg-环[Cys-Cya-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了分别用Fmoc-Cya和Fmoc-D-Arg(pbf)替换第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。并且，用在DMF中的10当量的碘在树脂上室温下进行2小时肽环化。
实施例2928号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Cya-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了在第6步用Fmoc-Cya替换Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。并且，用在DMF中的10当量的碘在树脂上室温下进行2小时肽环化。
实施例3029号化合物环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了省略第8步和第9步。
实施例3130号化合物Ac-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步不用Fmoc-Arg(Pbf)。
实施例3231号化合物Ac-环[Cys-Glu-His-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步不用Fmoc-Arg(Pbf)。而且，在第4步用Fmoc-4-F-D-Phe代替Fmoc-D-Phe。
实施例3332号化合物Ac-环[Cys-Glu-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第4步用Fmoc-4-Cl-D-Phe代替Fmoc-D-Phe。在第8步不用Fmoc-Arg(Pbf)。
实施例3433号化合物Ac-环[Cys-Glu-His-(4-Br-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步不用Fmoc-Arg(Pbf)。而且，用Fmoc-4-Br-D-Phe代替Fmoc-D-Phe。
实施例3534号化合物Ac-环[Cys-Glu-(1-甲基-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成
可以根据实施例1得以制备，除了在第5步用Fmoc-1-甲基-His代替Fmoc-His(Trt)。在第8步不用Fmoc-Arg(Pbf)。
实施例3635号化合物Ac-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Lys-Pro-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第1步之前使用Fmoc-Lys(Boc)和Fmoc-Pro。在第8步不用Fmoc-Arg(Pbf)。
实施例3736号化合物Ac-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Ser-Pro-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第1步之前使用Fmoc-Ser和Fmoc-Pro。在第8步不用Fmoc-Arg(Pbf)。
实施例3837号化合物N-丙酰基-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了不进行第8步。而且，第9步用丙酸/DCC/HOBt代替乙酸酐进行。
实施例3938号化合物N-丁酰基-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了不进行第8步。而且，第9步用丁酸/DCC/HOBt代替乙酸酐进行。
实施例4039号化合物N-戊酰基-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了不进行第8步。而且，第9步用戊酸/DCC/HOBt代替乙酸酐进行。
实施例4140号化合物3-胍基丙酰基-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成通过以前描述的标准Fmoc化学组装肽树脂Cys(Trt)Glu(OtBu)His(Trt)-D-Phe-Arg(Pbf)Trp(Boc)Cys(Trt)-Rink-PS。然后使用三倍过量的用DMF中DCC/HOBt活化的商业可获得的FmocHNCH2CH2COOH处理树脂。用在DMF中的30％哌啶除去Fmoc基团，然后将树脂用另外的DMF和DCM洗。然后将树脂在NMP中悬浮并用NMP中2.0当量的N，N-二(Boc)-1-脒基吡唑和2.0当量的DIEA处理并室温下振摇过夜。(Bernatowicz，Wu和Matsueda，J.Org.Chem.57(8)卷2497-2502页，1992年)。
用NMP、DCM和甲醇充分洗涤树脂。随后的游离胺的茚三酮检测是阴性。将树脂裂解、去保护，并如先前描述将得到的肽环化并纯化。
实施例4241号化合物4-胍基丁酰基-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成如上面的实施例40制备肽，除了用FmocHNCH2CH2CH2COOH代替Fmoc-HNCH2CH2COOH。
实施例4342号化合物5-胍基戊酰基-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成如上面的实施例40制备肽，除了用FmocHNCH2CH2CH2CH2COOH代替FmocHNCH2CH2COOH。
实施例4443号化合物Ac-Dap-环[Cys-Clu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了不用乙酸酐而用由DCC/HOBt活化的3.0当量的N-α-Fmoc-N-β-tBoc-L-二氨基丙酸处理ArgCysGluHis-D-PheArgTrpCys树脂。通过用DMF中的30％哌啶处理去除N端Fmoc基团。室温下用无水DMF中的5当量乙酸酐和10当量DIEA处理游离N端1小时。如实施例1进行树脂裂解、环化和纯化。
实施例4544号化合物Ac-Dab-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了不用乙酸酐而用由DCC/HOBt活化的3.0当量的N-α-Fmoc-N-γ-tBoc-L-二氨基丁酸处理Arg-Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys树脂。通过用DMF中的30％哌啶处理去除N端Fmoc基团。室温下用无水DMF中的5当量乙酸酐和10当量DIEA处理游离N端1小时。如实施例1进行树脂裂解、环化和纯化。
实施例4645号化合物Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第9步不用乙酸酐乙酰化。而且，用Wang树脂代替Rink树脂。
实施例4746号化合物D-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了在第8步用Fmoc-D-Arg(pbf)替换Fmoc-Arg(pbf)。而且，不进行第9步的用乙酸酐乙酰化。
实施例4847号化合物Ac-D-Arg-环[Cys-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了分别用Fmoc-Phe和Fmoc-D-Arg(pbf)替换第4步中的Fmoc-D-Phe和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。
实施例4948号化合物Ac-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备。
实施例5049号化合物Ac-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH的合成可以根据实施例1得以制备，除了用Wang树脂代替Rink树脂。
实施例5150号化合物Ac-Arg-环[Cys-Glu-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第4步用Fmoc-4-Cl-D-Phe代替Fmoc-D-Phe。
实施例5251号化合物Ac-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成以及Ac-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第5步用Fmoc-(1-Me-His)代替Fmoc-His(Trt)。由于Fmoc-(1-Me-His)的未保护侧链，该残基在偶联过程中外消旋化而提供两种肽Ac-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2和Ac-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2这两种肽异构体很容易在HPLC上分离。通过二维NMR技术采用适当的标准肽和对照分辨每种肽中1-Me-His残基的绝对构型。
实施例5352号化合物Ac-D-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步用Fmoc-D-Arg(Pbf)代替Fmoc-Arg(Pbf)。
实施例5453号化合物Ac-D-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步用Fmoc-D-Arg(pbf)代替Fmoc-Arg(pbf)。而且，用Wang树脂代替Rink树脂。
实施例5554号化合物Ac-hArg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步用Fmoc-hArg(Pbf)代替Fmoc-Arg(Pbf)。
实施例5655号化合物Ac-Cit-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步用Fmoc-Cit代替Fmoc-Arg(Pbf)。
实施例57
56号化合物Ac-Cit-环[Cys-Glu-(1-甲基-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成以及Ac-Cit-环[Cys-Glu-(1-甲基-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第5步用Fmoc-1-甲基-His代替Fmoc-His(Trt)。在第8步用Fmoc-Cit代替Fmoc-Arg(Pbf)。由于Fmoc-(1-甲基-His)的未保护侧链，该残基在偶联过程中外消旋化而提供两种肽Ac-Cit-环[Cys-Glu-(1-甲基-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2和Ac-Cit-环[Cys-Glu-(1-甲基-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2。
这两种肽异构体很容易在HPLC上分离。通过二维NMR技术采用适当的标准肽和对照分辨每种肽中1-Me-His残基的绝对构型。
实施例5857号化合物Ac-Leu-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步用Fmoc-Leu代替Fmoc-Arg(Pbf)。
实施例5958号化合物Ac-Lys-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步用Fmoc-Lys(Boc)代替Fmoc-Arg(Pbf)。
实施例6059号化合物Ac-Lys(ipr)-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步用Fmoc-Lys(ipr)(Boc)代替Fmoc-Arg(Pbf)。
实施例6160号化合物Ac-nLeu-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步用Fmoc-nLeu代替Fmoc-Arg(Pbf)。
实施例62
61号化合物Ac-nLeu-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Ser-Pro-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第1步之前使用Fmoc-Ser和Fmoc-Pro。而且在第8步用Fmoc-nLeu代替Fmoc-Arg(Pbf)。
实施例6362号化合物Ac-Orn-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步用Fmoc-Orn代替Fmoc-Arg(Pbf)。
实施例6463号化合物Ac-Val-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步用Fmoc-Val代替Fmoc-Arg(Pbf)。
实施例6564号化合物N-(2-萘磺酰基)-D-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了分别用Fmoc-D-Arg(pbf)和2-萘磺酰氯替换第8步中的Fmoc-Arg(pbf)和第9步中的乙酸酐。
实施例6665号化合物N-(4-(2-萘亚磺酰氨基)-4-氧代-丁酰基)-D-Are-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了分别用Fmoc-D-Arg(pbf)和丁二酸酐替换第8步中的Fmoc-Arg(pbf)和第9步中的乙酸酐。如下进行连接萘2’-磺酰胺第9步后，将树脂在DCM中膨胀并用无水DMF洗涤数次。然后将无水DMF中的5当量萘2’-磺酰胺、10当量PyBOP和10当量DIEA与催化量的DMAP(4-(N，N’-二甲基氨基)吡啶)加至树脂。偶联反应允许在室温下进行3小时，将树脂洗涤并干燥。
实施例6766号化合物3-(4-羟苯基)丙酰基-Arg-环-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了不用乙酸酐而用由DCC/HOBt活化的过量3-(4-羟苯基)丙酸处理Arg-Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys树脂。如实施例1进行环化和纯化。
实施例6867号化合物3-(4-甲基苯甲酰基)丙酰基-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了不用乙酸酐而用由DCC/HOBt活化的过量3-(4-甲基苯甲酰基)丙酸处理Arg-Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys树脂。如实施例1进行环化和纯化。
实施例6968号化合物Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第9步不用乙酸酐乙酰化。第8步后加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例7069号化合物Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第9步不用乙酸酐乙酰化。第8步后加入Fmoc-Tyr(tBu)。而且用Wang树脂代替Rink树脂。
实施例7170号化合物Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH-(CH2)6-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了用1，6-二氨基己烷三苯甲基树脂(Nash、Bycroft和Chan，Tet.Lett.37(15)卷2625-28页，1996年)代替Rink树脂。而且不进行第9步。
实施例7271号化合物Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Glu-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第1步之前使用Fmoc-Glu。第8步后加入Fmoc-Tyr(tBu)。省略第9步中用乙酸酐乙酰化。
实施例7372号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例7473号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。用Wang树脂代替Rink树脂。
实施例7574号化合物N-丁二酰-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了用丁二酸酐代替乙酸酐进行第9步。第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例7675号化合物N-戊二酰-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了用戊二酸酐代替乙酸酐进行第9步。第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例7776号化合物N-戊二酰-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH的合成可以根据实施例1得以制备，除了用戊二酸酐代替乙酸酐进行第9步。第8步和第9步加入Fmoc-Tyr(tBu)。用Wang树脂代替Rink树脂。
实施例7877号化合物N-葡糖酸基(gluconoyl)-Tyr-Arg-环-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了不进行第9步。第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。将肽溶解于DMF中并与葡糖酸内酯/DMAP反应过夜。然后纯化终产物。
实施例7978号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-醇的合成根据公开的方法(Yan和Mayer，J.Org.Chem.68(3)1161-62，2003)将商业上可获得的Fmoc-Cys(Trt)醇连接至商业上可获得的三氯乙酰亚胺(trichloroacetimidate)衍生的Wang树脂上。然后以常规的方式将肽链延长以获得树脂结合的Tyr-Arg-Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys醇序列。室温下用无水DMF中的5当量乙酸酐和10当量DIEA如上进行α-氨基的乙酰化1小时。如上实施例进行树脂裂解、环化和纯化。
实施例8079号化合物Ac-Tyr-D-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步用Fmoc-D-Arg(Pbf)代替Fmoc-Arg(Pbf)。在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例8180号化合物Ac-Tyr-Arg-环[dCys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第7步用Fmoc-D-Cys代替Fmoc-Cys(Trt)。第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例8281号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成以及82号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第5步用Fmoc-(1-Me-His)代替Fmoc-His(Trt)。而且，在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。由于Fmoc-(1-Me-His)的未受保护的侧链，该残基在偶联过程中外消旋化而提供两种肽Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2和Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2。
这两种肽异构体很容易在HPLC上分离。通过二维NMR技术采用适当的标准肽和对照分辨每种肽中1-Me-His残基的绝对构型。
实施例8384号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-His)-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成以及85号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第5步用Fmoc-1-甲基-His代替Fmoc-His(Trt)。在第4步用Fmoc-4-F-D-Phe代替Fmoc-D-Phe。在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。由于Fmoc-(1-Me-His)的未受保护的侧链，该残基在偶联过程中外消旋化而提供两种肽Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-His)-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2和Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2。
这两种肽异构体很容易在HPLC上分离。通过二维NMR技术采用适当的标准肽和对照分辨每种肽中1-Me-His残基的绝对构型。
实施例8486号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第4步用Fmoc-4-Cl-D-Phe代替Fmoc-D-Phe。第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例8587号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-His)-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成以及88号化合物Ac-Tyr-Arg-环-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了分别在第4步用Fmoc-4-Cl-D-Phe代替Fmoc-D-Phe和在第5步用Fmoc-(1-Me-His)代替Fmoc-His(Trt)。而且，在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。由于Fmoc-(1-甲基-His)的未受保护的侧链，该残基在偶联过程中外消旋化而提供两种肽Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-His)-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2和Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-DHis)-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2这两种肽异构体很容易在HPLC上分离。通过二维NMR技术采用适当的标准肽和对照分辨每种肽中1-Me-His残基的绝对构型。
实施例8689号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-(4-Br-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第4步用Fmoc-4-Br-D-Phe代替Fmoc-D-Phe。在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例8790号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-His)-(4-Br-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成以及91号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-(4-Br-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了分别在第4步用Fmoc-4-Br-D-Phe代替Fmoc-D-Phe和在第5步用Fmoc-(1-Me-His)代替Fmoc-His(Trt)。而且，在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。由于Fmoc-(1-Me-His)的未受保护的侧链，该残基在偶联过程中外消旋化而提供两种肽Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-His)-(4-Br-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2和Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-(4-Br-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2。
这两种肽异构体很容易在HPLC上分离。通过二维NMR技术采用适当的标准肽和对照分辨每种肽中1-Me-His残基的绝对构型。
实施例8892号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-(4-Me-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第4步用Fmoc-4-Me-D-Phe代替Fmoc-D-Phe。第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例8993号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-(4-OMe-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第4步用Fmoc-4-OME-D-Phe代替Fmoc-D-Phe。第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例9094号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-His)-(4-OMe-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成和95号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-(4-OMe-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第5步用Fmoc-1-Me-His代替Fmoc-His(Trt)。在第4步用Fmoc-4-OMe-D-Phe代替Fmoc-D-Phe。在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。由于Fmoc-(1-Me-His)的未受保护的侧链，该残基在偶联过程中外消旋化而提供两种肽Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-His)-(4-OMe-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2和Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-(4-OMe-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2。
这两种肽异构体很容易在HPLC上分离。通过二维NMR技术采用适当的标准肽和对照分辨每种肽中1-Me-His残基的绝对构型。
实施例9196号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(3-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成
可以根据实施例1得以制备，除了在第5步用Fmoc-3-Me-His代替Fmoc-His(Trt)。第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例9299号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Bzl-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成和100号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Bzl-D-His)-DPhe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第5步用Fmoc-1-Bzl-His代替Fmoc-His(Trt)。在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。由于Fmoc-(1-Bzl-His)的未受保护的侧链，该残基在偶联过程中外消旋化而提供两种肽Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Bzl-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2和Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Bzl-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2这两种肽异构体很容易在HPLC上分离。通过二维NMR技术采用适当的标准肽和对照分辨每种肽中1-Bzl-His残基的绝对构型。
实施例93101号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-Bom-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第5步用Fmoc-1-Bom-His代替Fmoc-His(Trt)。第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例94110号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(β-(2-呋喃基)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第5步用Fmoc-β-(2-呋喃基)-Ala代替Fmoc-His(Trt)。第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例95111号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(β-(噻吩-2-基)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第5步用Fmoc-β-(噻吩-2-基)-Ala代替Fmoc-His(Trt)。第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例96112号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(β-(1，3-噻唑-4-基)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第5步用Fmoc-β-(1，3-噻唑-4-基)-Ala代替Fmoc-His(Trt)。第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例97113号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(β-(吡啶-4-基)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第5步用Fmoc-β-(吡啶-4-基)-Ala代替Fmoc-His(Trt)。第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例98114号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-甘氨醇的合成可以根据实施例1得以制备，除了用甘氨醇2-氯三苯甲基树脂(Barlos、Chatzi、Gatos和Stavropoulos，Int.J.Pept.Protein Res.37(6)卷513-20页，1991年)代替Rink树脂。
实施例99115号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-2-(2-氨基乙氧基)乙醇的合成可以根据实施例1得以制备，除了用2-(2-氨基乙氧基)乙醇2-氯三苯甲基树脂(Barlos、Chatzi、Gatos和Stavropoulos，Int.J.Pept.ProteinRes.37(6)卷513-20页，1991年)代替Rink树脂。
实施例100116号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Ser醇的合成可以根据实施例1得以制备，除了用Wang树脂代替Rink树脂。在步骤1之前根据公开的方法(Yan和Mayer，J.Org.Chem.68卷1161-62页，2003年)将Wang树脂用Fmoc-丝氨醇(tBu)预上样。在第8步和第9步之间使用Tyr(tBu)。
实施例101117号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH-(CH2)6-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了用1，6-二氨基己烷三苯甲基树脂(Nash、Bycroft和Chan，Tet.Lett.37(15)卷2625-28页，1996年)代替Rink树脂。
实施例102118号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Glu-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第1步之前用Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例103119号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Ser-Pro-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第1步之前使用Fmoc-Ser和Fmoc-Pro。而且在第8步和第9步间使用Fmoc-Tyr。
实施例104120号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Ser-Pro醇的合成可以根据实施例1得以制备，除了用Wang树脂代替Rink树脂。在步骤1之前根据公布的方法(Yan和Mayer，J.Org.Chem.68卷1161-62页，2003年)将Wang树脂用Fmoc-脯氨醇预上样并随后加入Fmoc-Ser(tBu)。而且在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例105121号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Lys-Pro-NH2的合成
可以根据实施例1得以制备，除了在第1步之前使用Fmoc-Lys(Boc)和Fmoc-Pro。在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例106122号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Lys-Pro醇的合成可以根据实施例1得以制备，除了用Wang树脂代替Rink树脂。在步骤1之前根据公布的方法(Yan和Mayer，J.Org.Chem.68卷1161-62页，2003年)将Wang树脂用Fmoc-脯氨醇预上样并随后加入Fmoc-Lys(Boc)。而且在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例107123号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-Arg-Phe-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第1步之前使用Fmoc-Arg(Pbf)和Fmoc-Phe。在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例108124号化合物Ac-Tyr-Cit-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步用Fmoc-Cit代替Fmoc-Arg(Pbf)。并在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例109125号化合物Ac-Tyr-Cit-环[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成和Ac-Tyr-Cit-环[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第5步用Fmoc-1-Me-His代替Fmoc-His(Trt)。在第8步用Fmoc-Cit代替Fmoc-Arg(Pbf)。在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。由于Fmoc-(1-Me-His)的未受保护的侧链，该残基在偶联过程中外消旋化而提供两种肽Ac-Tyr-Cit-环[Cys-Glu-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2和
Ac-Cit-环[Cys-Glu-(1-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2这两个肽异构体很容易在HPLC上分离。通过二维NMR技术采用适当的标准肽和对照分辨每种肽中1-Me-His残基的绝对构型。
实施例110126号化合物Ac-Tyr-hArg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步用Fmoc-hArg(Pbf)代替Fmoc-Arg(Pbf)。第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(OtBu)。
实施例111127号化合物Ac-Tyr-(l-β-hArg)-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步用Fmoc-l-β-hArg(Pbf)代替Fmoc-Arg(Pbf)。在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例112128号化合物Ac-Tyr-Lys-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步用Fmoc-Lys(Boc)代替Fmoc-Arg(Pbf)。第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例113129号化合物Ac-Tyr-Ser-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步用Fmoc-Ser代替Fmoc-Arg(Pbf)。在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例114130号化合物Ac-Tyr-val-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步用Fmoc-Val代替Fmoc-Arg(Pbf)。在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例115131号化合物N-丁二酰基-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH的合成可以根据实施例1得以制备，除了用丁二酸酐代替乙酸酐进行第9步。第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。用Wang树脂代替Rink树脂。
实施例116132号化合物环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了在第6步和第8步分别不使用Fmoc-Glu(OtBu)和Fmoc-Arg(Pbf)。而且不用在第9步中使用乙酸酐乙酰化。最后，在第7步中用高半胱氨酸代替半胱氨酸。
实施例117133号化合物环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步的Fmoc-Glu(OtBu)、第8步的Fmoc-Arg(pbf)以及不用在第9步中使用乙酸酐乙酰化。在第7步中用高半胱氨酸代替半胱氨酸。用Wang树脂代替Rink树脂。
实施例118134号化合物环[hCys-His-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步的Fmoc-Glu(OtBu)、第8步的Fmoc-Arg(pbf)以及不用在第9步中使用乙酸酐乙酰化。而且在第7步用Fmoc-hCys(Trt)代替Fmoc-Cys(Trt)，以及在第4步用Fmoc-(4-F-D-Phe)代替Fmoc-D-Phe。
实施例119135号化合物环[hCys-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步的Fmoc-Glu(OtBu)、第8步的Fmoc-Arg(pbf)以及不用在第9步中使用乙酸酐乙酰化。而且在第7步使用Fmoc-hCys(Trt)，以及在第4步用Fmoc-4-Cl-D-Phe代替Fmoc-D-Phe。
实施例120
136号化合物Ac-环[hCys-His-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。而且分别用Fmoc-Phe和Fmoc-hCys(Trt)代替第4步中的Fmoc-D-Phe和第7步中的Fmoc-Cys(Trt)。
实施例121137号化合物Ac-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了在第6步和第8步分别不使用Fmoc-Glu(OtBu)和Fmoc-Arg(Pbf)。而且在第7步中用高半胱氨酸代替半胱氨酸。
实施例122138号化合物Ac-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第7步中用高半胱氨酸代替半胱氨酸，并在第8步中省略Fmoc-Arg(Pbf)。用Wang树脂代替Rink树脂。
实施例123139号化合物Ac-环[hCys-His-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。此外，分别在第7步用Fmoc-hCys(Trt)代替Fmoc-Cys(Trt)和在第四步用Fmoc-(4-F-D-Phe)代替Fmoc-D-Phe。
实施例124140号化合物Ac-环[hCys-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了在第6步和第8步不使用Fmoc-Glu(OtBu)和Fmoc-Arg(pbf)。而且，分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-4-Cl-D-Phe代替第4步和第7步中的Fmoc-Cys(Trt)和Fmoc-D-Phe。
实施例125141号化合物N-环丙烷羰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。用Fmoc-hCys(Trt)代替第7步中的Fmoc-Cys(Trt)。而且，在第9步中使用用DIC(1，3-二异丙基碳二亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑)预活化的环丙烷羧酸代替乙酸酐。
实施例126142号化合物N-环丁烷羰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。在第7步中用Fmoc-hCys(Trt)代替Fmoc-Cys(Trt)。而且，在第9步中使用用DIC(1，3-二异丙基碳二亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑)预活化的环丁烷羧酸代替乙酸酐。
实施例127143号化合物N-环戊烷羰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。用Fmoc-hCys(Trt)代替第7步中的Fmoc-Cys(Trt)。而且，在第9步中使用用DIC(1，3-二异丙基碳二亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑)预活化的环戊烷羧酸代替乙酸酐。
实施例128144号化合物N-环己烷羰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。在第7步中用Fmoc-hCys(Trt)代替Fmoc-Cys(Trt)。而且，在第9步中使用用DIC(1，3-二异丙基碳二亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑)预活化的环己烷羧酸代替乙酸酐。
实施例129145号化合物N-己酰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。在第7步中用Fmoc-hCys(Trt)代替Fmoc-Cys(Trt)。而且，在第9步中使用用DIC(1，3-二异丙基碳二亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑)预活化的正己酸代替乙酸酐。
实施例130146号化合物N-苯甲酰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。在第7步中用Fmoc-hCys(Trt)代替Fmoc-Cys(Trt)。而且，在第9步中使用用DIC(1，3-二异丙基碳二亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑)预活化的苯甲酸代替乙酸酐。
实施例131147号化合物4-苯基丁酰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。在第7步中用Fmoc-hCys(Trt)代替Fmoc-Cys(Trt)。而且，在第9步中使用用DIC(1，3-二异丙基碳二亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑)预活化的4-苯基丁酸代替乙酸酐。
实施例132148号化合物3-胍基丙酰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)。分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-β-Ala(Fmoc-3-氨基丙酸)代替第7步中的Fmoc-Cys(Trt)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。而且第9步用下面的处理(胍基化)代替乙酰化Fmoc去保护后，用NMP(N-甲基吡咯烷酮)中的10当量N，N’-二(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(carboxamidine)和10当量DIEA室温下过夜孵育树脂。
实施例133149号化合物5-胍基戊酰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)。分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-5-氨基-戊酸代替第7步中的Fmoc-Cys(Trt)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。而且第9步用下面的处理(胍基化)代替乙酰化Fmoc去保护后，用NMP(N-甲基吡咯烷酮)中的10当量N，N’-二(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒和10当量DIEA室温下过夜孵育树脂。
实施例134150号化合物N-苯基磺酰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。而且在第7步中用Fmoc-hCys(Trt)代替Fmoc-Cys(Trt)。在第9步用苯磺酰氯代替乙酸酐。
实施例135151号化合物N-(2-萘磺酰基)-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以制备，除了在第6步不使用Fmoc-Glu(OtBu)和在第8步不使用Fmoc-Arg(pbf)。而且在第7步中用Fmoc-hCys(Trt)代替Fmoc-Cys(Trt)。在第9步用2-萘磺酰氯代替乙酸酐。
实施例136152号化合物N-(4-苯基亚磺酰氨基-4-氧代-丁酰基)-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。在第7步中用Fmoc-hCys(Trt)代替Fmoc-Cys(Trt)。在第9步用丁二酸酐代替乙酸酐。而且，在第9步后加入额外步骤。如下连接苯磺酰胺第9步后，将树脂在DCM中膨胀并用无水DMF洗涤数次。然后将无水DMF中的5当量苯磺酰胺、10当量PyBOP和10当量DIEA与催化量的DMAP(4-(N，N’-二甲基氨基)吡啶)加至树脂。允许偶联反应在室温下进行3小时，然后将树脂洗涤并干燥。
实施例137153号化合物Arg-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成
根据实施例1可以得以制备，除了在第6步和第9步分别不使用Fmoc-Glu(OtBu)和不用乙酸酐乙酰化。而且在第7步中用高半胱氨酸代替半胱氨酸。
实施例138154号化合物D-Arg-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了用Fmoc-D-Arg(pbf)替换第8步中的Fmoc-Arg(pbf)并在第6步和第9步分别不使用Fmoc-Glu(OtBu)和不用乙酸酐乙酰化。最后，在第7步中用高半胱氨酸代替半胱氨酸。
实施例139155号化合物Arg-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH的合成根据实施例1可以得以制备，除了在第6步和第9步分别不使用Glu(OtBu)和不用乙酸酐乙酰化。而且，用Wang树脂代替Rink树脂。最后，在第7步中用高半胱氨酸代替半胱氨酸。
实施例140156号化合物Arg-环[hCys-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成和157号化合物Arg-环[hCys-(1-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第5步用Fmoc-(1-Me-His)代替Fmoc-His(Trt)。在第6步用Fmoc-hCys(Trt)代替Fmoc-Cys(Trt)。而且不用在第9步中使用乙酸酐乙酰化。由于Fmoc-(1-Me-His)的未保护侧链，该残基在偶联过程中外消旋化而提供两种肽Arg-环[hCys-(1-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2和Arg-环[hCys-(1-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2这两种肽异构体很容易在HPLC上分离。通过二维NMR技术采用适当的标准肽和对照分辨每种肽中1-Me-His残基的绝对构型。
实施例141158号化合物Ac-Arg-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)。而且在第7步中用高半胱氨酸代替半胱氨酸。
实施例142159号化合物Ac-Arg-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)。而且在第7步中用高半胱氨酸代替半胱氨酸。最后用Wang树脂代替Rink树脂。
实施例143160号化合物Ac-nLeu-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)。分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-nLeu代替第7步中的Fmoc-Cys(Trt)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。
实施例144161号化合物N-苯基磺酰基-Gly-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)。而且，分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-Gly代替第7步和第8步中的Fmoc-Cys(Trt)和Fmoc-Arg(pbf)。在第9步用苯磺酰氯代替乙酸酐。
实施例14516号化合物Tyr-Arg-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了在第6步和第9步分别不使用Fmoc-Glu(OtBu)和不用乙酸酐乙酰化。而且在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。最后在第七步用高半胱氨酸代替半胱氨酸。
实施例146163号化合物Tyr-Arg-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第9步不用乙酸酐乙酰化，并在第七步用高半胱氨酸代替半胱氨酸。而且在第8步后加入Fmoc-Tyr(tBu)。最后用Wang树脂代替Rink树脂。
实施例147164号化合物Ac-Tyr-Arg-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第7步中用高半胱氨酸代替半胱氨酸。在第6步不使用Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例148165号化合物Ac-Tyr-Arg-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用Fmoc-Glu(OtBu)。而且在第7步中用高半胱氨酸代替半胱氨酸。第8步后加入Fmoc-Tyr(tBu)。最后，用Wang树脂代替Rink树脂。
实施例149166号化合物Ac-Tyr-Arg-环[hCys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第8步和第9步之间使用Fmoc-Tyr(tBu)。在第7步中用高半胱氨酸代替半胱氨酸。
实施例150167号化合物Ac-环[hCys-His-(β-环己基-D-Ala)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。而且分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-(β-环己基-D-Ala)代替第7步中的Fmoc-Cys(Trt)和第4步中的Fmoc-D-Phe。
实施例151168号化合物Ac-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-青霉胺]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。而且分别用Fmoc-青霉胺(Trt)和Fmoc-hCys(Trt)代替第1步和第7步中的Fmoc-Cys(Trt)。
实施例152169号化合物Ac-环[hCys-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-青霉胺]-NH2的合成
根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。分别用Fmoc-青霉胺(Trt)、Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-4-Cl-D-Phe代替第1步和第7步的Fmoc-Cys(Trt)及第4步的Fmoc-D-Phe。
实施例153170号化合物N-己酰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-青霉胺]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-青霉胺(Trt)代替第7步和第1步中的Fmoc-Cys(Trt)。而且，在第9步中使用用DIC(1，3-二异丙基碳二亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑)预活化的正己酸代替乙酸酐。
实施例154171号化合物N-环戊烷羰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-青霉胺]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。分别用Fmoc-青霉胺(Trt)和Fmoc-hCys(Trt)代替第1步和第7步的Fmoc-Cys(Trt)。而且，在第9步中使用用DIC(1，3-二异丙基碳二亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑)预活化的环戊烷羧酸代替乙酸酐。
实施例155172号化合物N-环己烷羰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-青霉胺]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-青霉胺(Trt)代替第7步和第1步中的Fmoc-Cys(Trt)。而且，在第9步中使用用DIC(1，3-二异丙基碳二亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑)预活化的环己烷羧酸代替乙酸酐。
实施例156
173号化合物N-苯甲酰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-青霉胺]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-青霉胺(Trt)代替第7步和第1步中的Fmoc-Cys(Trt)。而且，在第9步中使用用DIC(1，3-二异丙基碳二亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑)预活化的苯甲酸代替乙酸酐。
实施例157174号化合物4-苯基丁酰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-青霉胺]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-青霉胺(Trt)代替第7步和第1步中的Fmoc-Cys(Trt)。而且，在第9步中使用用DIC(1，3-二异丙基碳二亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑)预活化的4-苯基丁酸代替乙酸酐。
实施例158175号化合物N-(苯基磺酰基)-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-青霉胺]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。而且分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-青霉胺(Trt)代替第7步和第1步中的Fmoc-Cys(Trt)。在第9步用苯磺酰氯代替乙酸酐。
实施例159176号化合物(4-苯磺酰胺)丁酰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-青霉胺]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步用Fmoc-γ-氨基丁酸代替Fmoc-Arg(pbf)。而且第7步和第1步中分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-青霉胺(Trt)代替Fmoc-Cys(Trt)。在第9步用苯磺酰氯代替乙酸酐。
实施例160177号化合物Ac-nLeu-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-青霉胺]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)。分别用Fmoc-青霉胺(Trt)、Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-nLeu代替第1步和第7步的Fmoc-Cys(Trt)及第8步的Fmoc-Arg(pbf)。
实施例161178号化合物N-苯磺酰基-Gly-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-青霉胺]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)。而且分别用Fmoc-青霉胺(Trt)、Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-Gly代替第1步、第7步和第8步中的Fmoc-Cys(Trt)、Fmoc-Cys(Trt)和Fmoc-Arg(pbf)。在第9步用苯磺酰氯代替乙酸酐。
实施例162179号化合物环[3-硫代丙酰基-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步的Fmoc-Glu(OtBu)、第8步的Fmoc-Arg(pbf)以及不用在第9步中使用乙酸酐乙酰化。而且分别用Fmoc-hCys(Trt)和(S-Trt)-3-硫代丙酸代替第1步和第7步中的Fmoc-Cys(Trt)。
实施例163180号化合物环[Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了在第6步和第8步不使用Fmoc-Glu(OtBu)和Fmoc-Arg(pbf)。不使用第9步中的乙酸酐乙酰化。而且在第1步中用Fmoc-hCys(Trt)代替Fmoc-Cys(Trt)。
实施例164181号化合物环[Cys-His-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步的Fmoc-Glu(OtBu)、第8步的Fmoc-Arg(pbf)以及不用在第9步中使用乙酸酐乙酰化。而且分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-(4-F-D-Phe)代替第1步中的Fmoc-Cys(Trt)和第4步中的Fmoc-D-Phe。
实施例165182号化合物环[Cys-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了在第6步和第8步不使用Fmoc-Glu(OtBu)和Fmoc-Arg(pbf)。不用在第9步中使用乙酸酐乙酰化。而且，分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-4-Cl-D-Phe代替第1步和第4步中的Fmoc-Cys(Trt)和Fmoc-D-Phe。
实施例166183号化合物Ac-环[Cys-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了在第6步和第8步不使用Fmoc-Glu(OtBu)和Fmoc-Arg(pbf)。而且，分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-4-Cl-D-Phe代替第1步和第4步中的Fmoc-Cys(Trt)和Fmoc-D-Phe。
实施例167184号化合物Ac-环[Cys-His-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。而且分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-4-F-D-Phe代替第1步中的Fmoc-Cys(Trt)和第4步中的Fmoc-D-Phe。
实施例168185号化合物Ac-环[Cys-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。而且分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-4-Cl-D-Phe代替第1步中的Fmoc-Cys(Trt)和第4步中的Fmoc-D-Phe。
实施例169186号化合物Arg-环[Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和不用第9步中用乙酸酐乙酰化。而且在第1步中用Fmoc-hCys(Trt)代替Fmoc-Cys(Trt)。
实施例170187号化合物Arg-环[Cys-His-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和不用第9步中用乙酸酐乙酰化。而且分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-4-F-D-Phe代替第1步中的Fmoc-Cys(Trt)和第4步中的Fmoc-D-Phe。
实施例171188号化合物Arg-环[Cys-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和不用第9步中用乙酸酐乙酰化。而且，分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-4-Cl-D-Phe代替第1步和第4步中的Fmoc-Cys(Trt)和Fmoc-D-Phe。
实施例172189号化合物Ac-Arg-环[Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)。而且在第1步中用Fmoc-hCys(Trt)代替Fmoc-Cys(Trt)。
实施例173190号化合物Ac-Arg-环[Cys-His-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)。而且分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-4-F-D-Phe代替第1步中的Fmoc-Cys(Trt)和第4步中的Fmoc-D-Phe。
实施例174191号化合物Ac-Arg-环[Cys-His-(4-Cl-D-Phe)-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)。而且分别用Fmoc-hCys(Trt)和Fmoc-4-Cl-D-Phe代替第1步中的Fmoc-Cys(Trt)和第4步中的Fmoc-D-Phe。
实施例175192号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了在第1步用Fmoc-hCys(Trt)代替Fmoc-Cys(Trt)。在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例176193号化合物Ac-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了用Fmoc-hCys(Trt)代替第1步和第7步中的Fmoc-Cys(Trt)。在第6步中不用Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步中不用Fmoc-Arg(Pbf)。
实施例177194号化合物Arg-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了用Fmoc-hCys(Trt)代替第1步和第7步中的Fmoc-Cys(Trt)。在第6步中不用Fmoc-Glu(OtBu)。不用在第9步中使用乙酸酐乙酰化。
实施例178195号化合物Ac-Arg-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了用Fmoc-hCys(Trt)代替第1步和第7步中的Fmoc-Cys(Trt)。在第6步不使用Fmoc-Glu(OtBu)。
实施例179196号化合物Ac-Tyr-Arg-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成可以根据实施例1得以制备，除了用Fmoc-hCys(Trt)代替第1步和第7步中的Fmoc-Cys(Trt)。在第6步中不用Fmoc-Glu(OtBu)。在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例180197号化合物Ac-Tyr-Arg-环[hCys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2的合成
可以根据实施例1得以制备，除了用Fmoc-hCys(Trt)代替第1步和第7步中的Fmoc-Cys(Trt)。在第8步和第9步之间加入Fmoc-Tyr(tBu)。
实施例181198号化合物Ac-环(s-CH2)-S)[Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成根据实施例1可以得以制备，除了不使用第6步中的Fmoc-Glu(OtBu)和第8步中的Fmoc-Arg(pbf)。而且将线性肽从树脂上裂解和去保护后，不进行形成二硫键的环化。取而代之的是，将粗产物肽(200mg)悬浮于含有3mL 1.0M TBAF(THF中的氟化四丁基铵)的200mL二氯甲烷/乙腈(1∶1v/v)中并室温下搅拌30分钟。然后加入3mL冰醋酸淬灭反应。在真空下除去溶剂。
实施例18283号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-His-(4-F-D-Phe)-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成氨基酸的侧链保护方案与标准的叔丁氧羰基tBoc化学一致，如下面方案B所示Cys(4-甲基Bzl)、Trp(CHO)、4-F-D-Phe、His(3-bom)、Glu(O-cHx)、Cys(4-甲基Bzl)、Arg(p-Tos)、Tyr(2-BrZ)。用商业上可获得的MBHA树脂(Midwest Biotech)作为固体支持物。通过人工使用用DCC/HOBt活化的三倍过量的氨基酸单偶联每一残基或通过使用设定有厂商标准t-Boc方法的ABI 431A或ABI 433A合成仪的自动方法进行偶联。用无水DMF中的5当量乙酸酐、10当量DIEA室温下1小时完成N端乙酰化。通过用在DMF中的20％哌啶处理树脂结合的肽将色氨酸甲酰基去保护，随后用DMF和二氯甲烷洗涤。在存在间甲酚和甲苯硫酚清除剂时通过用液态氟化氢0℃处理1小时将肽同时从树脂上裂解并去保护。通过乙醚沉淀、用乙醚洗涤、萃取至乙酸水溶液中并冻干来回收肽。
环化方法通过在pH7.0于含20％二甲基亚砜(DMSO)的0.2M醋酸铵缓冲液中空气氧化或通过用在含有30％DMSO的2.7M胍缓冲液中的2，2’-吡啶基二硫化物完成游离的半胱氨酸巯基的氧化。在每一情况下，用高效液相色谱法分离终产物。
纯化用标准的制备HPLC技术完成纯化。环化后立刻将肽稀释并上样到HPLC柱上并含水的0.1％三氟乙酸/乙腈梯度洗脱同时在214nm处监控。将合适的片段收集并冻干。终产物的进一步表征用分析HPLC和质谱分析完成。
乙酸盐的转化将肽吸附于用0.1％TFA/H2O平衡了的2.1×25cm Zorbax C18制备柱上。然后用2体积的0.1M醋酸铵/5％乙腈接着用2柱体积水洗涤柱子。将肽用2％乙酸洗脱并冻干。
用质谱法表征产物并用本领域可接受的方法检测HPLC纯度，结果在下面表2中总结。
方案B
实施例18397号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(5-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成和98号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(5-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例182得以制备，除了在第5步用Boc-5-Me-(D/L)-His(3-Boc)代替Boc-His(3-Bom)。这两种肽异构体很容易在HPLC上分离，它提供Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(5-Me-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2和Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(5-Me-D-His)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2。
通过二维NMR技术采用适当的标准肽和对照分辨每种肽中5-Me-His残基的绝对构型。
实施例184102号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-吡唑基-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成和Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-吡唑基-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例182得以制备，除了在第5步用Boc-1-吡唑基-(D/L)Ala代替Boc-His(3-Bom)。这两种肽异构体很容易在HPLC上分离，它提供Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-吡唑基-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2和Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(1-吡唑基-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2通过二维NMR技术采用适当的标准肽和对照分辨每种肽中该His残基置换物的绝对构型。
实施例185103号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成和104号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例182得以制备，除了在第5步用Boc-4-苯基-1H-咪唑基-(D/L)Ala代替Boc-His(3-Bom)。这两种肽异构体很容易在HPLC上分离，它提供Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2通过二维NMR技术采用适当的标准肽和对照分辨每种肽中该His残基置换物的绝对构型。
实施例186105号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(2-吡嗪-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成和Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(2-吡嗪-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例182得以制备，除了在第5步用Boc-2-吡嗪-(D/L)Ala代替Boc-His(3-Bom)。这两种肽异构体很容易在HPLC上分离，它提供Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(2-吡嗪-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2和Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(2-吡嗪-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2通过二维NMR技术采用适当的标准肽和对照分辨每种肽中该His残基置换物的绝对构型。
实施例187106号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(β-(1，2，4-三唑-3-基)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成、107号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(β-(1，2，4-三唑-3-基)-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成、108号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(β-((1-苯甲基)-1，2，4-三唑-3-基)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成和109号化合物Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(β-((1-苯甲基)-1，2，4-三唑-3-基)-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2的合成可以根据实施例182得以制备，除了在第5步用Boc-(β-((1-苯甲基)-1，2，4-三唑-3-基)-(D/L)Ala代替Boc-His(3-Bom)。在HF裂解期间，部分除去了苯甲基保护基团，并且该合成产生4种肽-异构体。这四种肽异构体很容易在HPLC上分离，它提供Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(β-((1-苯甲基)-1，2，4-三唑-3-基)-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(β-(1，2，4-三唑-3-基)-D-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(β-((1-苯甲基)-1，2，4-三唑-3-基)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2和Ac-Tyr-Arg-环[Cys-Glu-(β-(1，2，4-三唑-3-基)-Ala)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2。
通过二维NMR技术采用适当的肽标准品和对照分辨每种肽中该组氨酸残基置换物的绝对构型。
表2分析数据
实施例188MC受体表达质粒的构建人MC1表达质粒的构建用人基因组DNA(Clontech目录号6550-1)作为模板通过PCR克隆人MC1cDNA。在RCR中使用含有起始密码子(ATG)和EcoRI位点的hMC1基因特异性正向引物以及含有终止密码子和XbaI位点的hMC1基因特异性反向引物。将由PCR产生的全长hMC1cDNA克隆至pUC18/SmaI质粒(Pharmacia目录号27-5266-01)中，并通过DNA测序确定正确的hMC1 cDNA。用EcoRI和XbaI消化经过测序的pUC18hMC1，并随后将hMC1 cDNA片段亚克隆至pcDNA3.1(Invitrogen目录号V790-20)中以产生表达质粒pCDNA3-hMC1。
人MC3表达质粒的构建用人基因组DNA(Clontech目录号6550-1)作为模板通过PCR克隆人MC3cDNA。在RCR中使用含有起始密码子(ATG)和EcoRI位点的hMC3基因特异性正向引物以及含有终止密码子和XbaI位点的hMC3基因特异性反向引物。将由PCR产生的全长hMC3cDNA克隆至pUC18/SmaI质粒(Pharmacia目录号27-5266-01)中，并通过DNA测序确定正确的hMC3cDNA。用EcoRI和XbaI消化经过测序的pUC18hMC3，并随后将hMC3cDNA片段亚克隆至pcDNA3.1(Invitrogen目录号V790-20)中以产生表达质粒pCDNA3-hMC3。
人MC4表达质粒的构建使用人胎儿脑cDNA(Clontech目录号7402-1)作为模板通过PCR以与hMC3cDNA相似的方式克隆人MC4(hMC4)cDNA。用EcoRI/XbaI消化hMC4cDNA PCR产物，并然后将其亚克隆至pCIneo(Promega目录号E1841)并测序。得到的hMC4R质粒具有两个突变，随后将这两个突变纠正以产生编码正确hMC4蛋白的hMC4 cDNA。然后将纠正过的hMC4cDNA亚克隆至pcDNA3.1中以产生表达质粒pCDNA3-hMC4。
人MC5表达质粒的构建用人基因组DNA(Clontech目录号6550-1)作为模板通过PCR克隆人MC5cDNA。在RCR中使用含有起始密码子(ATG)和HindIII位点的hMC5基因特异性正向引物以及含有终止密码子和XbaI位点的hMC5基因特异性反向引物。将由PCR产生的全长hMC5cDNA克隆至pUC18/SmaI质粒(Pharmacia目录号27-5266-01)中，并通过DNA测序确定正确的hMC5cDNA。用EcoRI和XbaI消化经过测序的pUC18hMC5，并随后将hMC5cDNA片段亚克隆至pcDNA3.1(Invitrogen目录号V790-20)中以产生表达质粒pCDNA3-hMC5。
表达人MCR的稳定HEK-293细胞根据Lipofectamine Plus Reagent(Invitrogen目录号10964-013)方法通过用pCDNA3-hMC4R和CRE-萤光素酶报告质粒共转染HEK-293细胞产生表达全部hMCR的稳定293细胞。为了选取稳定的转染子，转染开始48小时后将浓度300μg/mL的Genticin(G418)加至培养基中。2-3周后，40-50个单独的克隆得以选择、繁殖并用萤光素酶报告基因检测试剂盒(Roche，目录号1814036)检测萤光素酶活性。具有由10nM NDP-αMSH高度激活的萤光素酶活性的约五个稳定的克隆得以建立。
实施例189黑皮质素受体全细胞cAMP积累检测无酚红的Hank′s平衡盐溶液(HBSS-092)、1M HEPES、Dulbecco’s改良Eagle培养基(DMEM)、胎牛血清(FBS)、抗生素/抗真菌溶液和醋酸钠获自GibcoBRL。Triton X-100、抗坏血酸、cAMP和3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤(IBMX)购自Sigma。牛血清白蛋白(BSA)获自Roche。SPA PVT抗体结合的珠II型抗绵羊珠和125I cAMP获自Amersham。抗山羊cAMP抗体获自ICN。基于Hank′s的无酶细胞解离液获自SpecialtyMedia。NDP-αMSH获自Calbiochem公司。二甲亚砜(DMSO)获自Aldrich公司。
化合物制备在激动剂检测法中，将化合物制备成10mM并将NDP-αMSH(对照)制备成100％DMSO中的33.3μM储液。将这些溶液在100％DMSO中系列稀释。将化合物板进一步稀释于化合物稀释缓冲液(HBSS-092、1mM抗坏血酸、1mM IBMX、0.6％DMSO、0.1％BSA)中以产生检测法中的终浓度范围即对于化合物在600nM-6pM之间和对于0.5％DMSO中的NDP-αMSH对照在100nM-1pM之间。将20μL化合物溶液从该板转移进4个PET 96孔板中(对于每个受体所有检测都进行两次)。
细胞培养和细胞刺激将用人MC3R或MC4R稳定转染的HEK 293细胞在含有10％FBS和1％抗生素/抗真菌溶液的DMEM中生长。检测当天，将细胞用无酶细胞解离液移出并在细胞缓冲液(HBSS-092、0.1％BSA、10mM HEPES)中以1×106细胞/mL再悬浮。将40μL细胞悬液加至每孔含有20μL稀释过的化合物或对照的PET 96孔板中。将板在水浴中37℃下孵育20分钟。通过加入50μL淬灭缓冲液(50mM乙酸钠、0.25％Triton X-100)终止检测。
cAMP浓度测定在SPA缓冲液(50mM乙酸钠、0.1％BSA)中进行放射性配体结合检测法。将珠、抗体和放射性配体稀释于SPA缓冲液中以给每个96孔板提供足够的体积。向每个淬灭的检测孔加入100μL含有33.33μL珠、33.33μL抗体和33.33μL125I-cAMP的混合液。这基于210μL最终检测体积中的6.3mg/mL珠、0.65％的抗山羊抗体和61pM125I-cAMP(含有25,000-30,000CPM)的终浓度。12小时孵育后将板子在Wallac MicroBeta计数器中计数。
用在同样条件下检测的标准曲线将数据转化为pmol的cAMP。用Activity Base软件分析数据产生激动剂效力(EC50)，并产生与NDP-αMSH相比较的相对效力百分比数据。
表3MC4效力和选择性
序列表<110>伊莱利利公司<120>黑皮质素受体4(MC4)激动剂及其用途<130>X15871M<140>PCT/US2004/016625<141>2004-06-17<150>US 60/479,740<151>2003-06-19<150>US 60/557,347<151>2004-03-29<150>US 60/570,676<151>2004-05-13<150>US 60/570,737<151>2004-05-13<160>201<170>PatentIn版本3.3<210>1<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)
<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<400>1Cys His Phe Arg Trp Cys1 5<210>2<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝磺基丙氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)
<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>2Xaa Arg Cys Ala His Phe Arg Trp Cys1 5<210>3<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<222>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>3Tyr Arg Cys Ala His Phe Arg Trp Cys
1 5<210>4<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>4Tyr Arg Cys Arg His Phe Arg Trp Cys1 5<210>5<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>5Tyr Arg Cys Asn His Phe Arg Trp Cys1 5<210>6<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
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<221>二硫化物<222>(1)..(7)
<220>
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<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化
<400>7Tyr Arg Cys Asp His Phe Arg Trp Cys1 5<210>8<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>8Cys Gln His Phe Arg Trp Cys1 5<210>9<211>9<212>PRT
<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<400>9Tyr Arg Cys Gln His Phe Arg Trp Cys1 5<210>10<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)
<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>用甲氧基替换OH<400>10Tyr Arg Cys Gln His Phe Arg Trp Cys1 5<210>11<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>11Tyr Arg Cys Gly His Phe Arg Trp Cys1 5
<210>12<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>12Tyr Arg Cys Gly His Phe Arg Trp Cys1 5<210>13<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<40O>13Tyr Arg Cys His His Phe Arg Trp Cys1 5<210>14<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>14Tyr Arg Cys Ile His Phe Arg Trp Cys1 5<210>15<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>15
Cys Leu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>16<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>16Cys Lys His Phe Arg Trp Cys1 5<210>17<211>9<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>合成构建体<220>
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<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>17Tyr Arg Cys Met His Phe Arg Trp Cys1 5<210>18<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>18Tyr Arg Cys Met His Phe Arg Trp Cys1 5<210>19<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES
<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>19Tyr Arg Cys Phe His Phe Arg Trp Cys1 5<210>20<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>20Tyr Arg Cys Pro His Phe Arg Trp Cys1 5<210>21
<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
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<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>21Tyr Arg Cys Ser His Phe Arg Trp Cys1 5<210>22<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES
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<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>22Tyr Arg Cys Thr His Phe Arg Trp Cys1 5<210>23<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)
<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>23Tyr Arg Cys Trp His Phe Arg Trp Cys1 5<210>24<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>24Tyr Arg Cys Tyr His Phe Arg Trp Cys
1 5<210>25<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>25Tyr Arg Cys Val His Phe Arg Trp Cys1 5<210>26<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa＝磺基丙氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>酰胺化<400>26Arg Cys Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>27<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)
<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa＝磺基丙氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>27Arg Cys Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>28<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)
<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa＝磺基丙氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>28Tyr Arg Cys Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>29<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>29Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>30<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>30Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5
<210>31<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>4-氟取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>31Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>32<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>4-氯取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>32Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>33<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)
<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>4-溴取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>33Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>34<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>1-甲基取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>34Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>35<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>35Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Lys Pro1 5
<210>36<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>36Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Ser Pro1 5<210>37<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-丙酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>37Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>38<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-丁酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>38Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>39<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-戊酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>39
Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>40<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>3-胍基丙酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>40Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>41<211>7<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>4-胍基丁酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>41Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>42<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>5-胍基戊酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>42Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>43<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基二氨基丙酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>43Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>44<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基二氨基丁酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>44Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>45
<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<400>45Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>46<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)
<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>46Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>47<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>47Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys
1 5<210>48<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>48Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>49<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<400>49Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>50<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>4-氯取代的，D型
<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>50Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>51<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>1-甲基取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化
<400>51Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>52<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>52Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5
<210>53<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<400>53Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>54<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高精氨酸<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>54Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>55<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化
<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝瓜氨酸<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>55Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>56<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝瓜氨酸
<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>1-甲基取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>56Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>57<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)
<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>57Leu Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>58<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化
<400>58Lys Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>59<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝N(ε)-异丙基赖氨酸<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>59Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5
<210>60<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝正亮氨酸<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>60Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>61<211>10<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝正亮氨酸<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>61Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Ser Pro1 5 10<210>62<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝鸟氨酸<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>62Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>63<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化
<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>63Val Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>64<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-(2-萘磺酰基)取代的，D型<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>64Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>65<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-(2-萘磺酰基氨基-4-氧代-丁酰基)取代的，D<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>65
Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>66<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>3-(4-羟苯基)丙酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>66Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>67<211>8<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>3-(4-甲基苯甲酰基)丙酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>67Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>68<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>68Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>69<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<400>69Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>70<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>NH-(CH2)6-NH2取代的<400>70Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>71<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)
<223>酰胺化<400>71Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Glu1 5 10<210>72<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>72Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>73<211>9
<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<400>73Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>74<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-丁二酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)
<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>74Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>75<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-戊二酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化
<100>75Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>76<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-戊二酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<400>76Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>77<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>葡糖酸基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>77Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>78<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)
<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>自氨基酸还原为氨基醇<400>78Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>79<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>D型<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型
<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>79Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>80<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化
<400>80Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>81<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>1-甲基取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>81Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5
<210>82<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>1-甲基取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>82Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>83<211>9<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4-氟取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>83Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>84<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化
<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>1-甲基取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4-氟取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>84Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>85<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>1-甲基取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4-氟取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>85Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>86<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4-氯取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>86Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>87<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>1-甲基取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>4-氯取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>87
Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>88<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>1-甲基取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4-氯取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>88Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5
<210>89<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4-溴取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>89Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>90<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>1-甲基取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4-溴取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>90Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>91<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>1-甲基取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4-溴取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>91Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>92<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)<223>4-甲基取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>92Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>93<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4-甲氧基取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>93
Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>94<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>1-甲基取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4-甲氧基取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>94Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>95
<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>1-甲基取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4-甲氧基取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>95Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>96<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>3-甲基取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>96Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>97<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>5-甲基取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>97Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>98<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物
<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>5-甲基取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>98Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>99<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)
<223>1-苄基取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>99Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>100<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>1-苄基取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)
<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>100Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>101<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>1-苄氧基甲基取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)
<223>酰胺化<400>101Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>102<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>1-吡唑取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>102Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys
15<210>103<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>4-苯基-1H-咪唑-2-基取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>103Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys1 5<210>104<211>9
<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>4-苯基-1H-咪唑-2-基取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>104Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys1 5<210>105<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
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<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
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<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)
<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>β-(1，2，4-三唑-3-基)取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>106Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys1 5<210>107<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)
<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>β-(1，2，4-三唑-3-基)取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>107Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys1 5<210>108<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>β-((1-苄基)1，2，4-三唑-3-基)取代的
<220>
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<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>108Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys1 5<210>109<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>β-((1-苄基)1，2，4-三唑-3-基)取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型
<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>109Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys1 5<210>110<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>β-(2-呋喃基)取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化
<400>110Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys1 5<210>111<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
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<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>111Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys1 5
<210>112<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>β-(1，3-噻唑-4-基)取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>112Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys1 5<210>113<211>9<212>PRT
<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222><5)..(5)<223>β-(吡啶-4-基)取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>113Tyr Arg Cys Glu Ala Phe Arg Trp Cys1 5<210>114<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
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<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)
<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
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<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
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<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>NH-(CH2)6-NH2取代的<400>117Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>118<211>10<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>118Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Glu1 5 10<210>119<211>11<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化
<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(11)..(11)<223>酰胺化<400>119Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Ser Pro1 5 10<210>120<211>11<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(11)..(11)<223>自氨基酸还原为氨基醇<400>120Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Ser Xaa1 5 10<210>121<211>11<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(11)..(11)<223>酰胺化<400>121Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Lys Pro1 5 10
<210>122<211>11<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(11)..(11)<223>自氨基酸还原为氨基醇<400>122Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Lys Xaa1 5 10<210>123<211>11<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(11)..(11)<223>酰胺化<400>123Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Cys Arg Phe1 5 10<210>124<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
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<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>124Tyr Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>125<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa＝瓜氨酸<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES
<222>(5)..(5)<223>1-甲基取代的<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>125Tyr Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>126<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa＝高精氨酸<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>126Tyr Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>127<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa＝1-β-高精氨酸<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES
<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>127Tyr Xaa Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>128<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>128Tyr Lys Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>129
<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>129Tyr Ser Cys Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>130<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>130Tyr Val Cys G1u His Phe Arg Trp Cys1 5<210>131<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-丁二酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)
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<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<400>132Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>133<211>6
<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<400>133Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>134<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸
<220>
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<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<400>134Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>135<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4-氯取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化
<400>135Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>136<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<400>136Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>137<211>6<212>PRT
<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙胱化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<400>137Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>138<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<400>138Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>139<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)
<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4-氟取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<400>139Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>140<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4-氯取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<400>140Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>141<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-环丙烷羰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型
<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<400>141Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>142<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-环丁烷羰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化
<400>142Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>143<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-环戊烷羰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<400>143Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5
<210>144<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-环己烷羰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
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<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<400>145Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>146<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体
<220>
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<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<400>146Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>147<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
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<220>
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<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<400>147Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>148<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
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<223>合成构建体<220>
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<223>合成构建体<220>
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<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
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<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<400>150Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>151<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
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<223>合成构建体<220>
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<221>MISC_FEATURE
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Arg Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>158<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>158Arg Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>159
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<223>合成构建体<220>
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<223>合成构建体<220>
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<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
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<223>合成构建体<220>
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<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(8)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<400>163Tyr Arg Xaa His Phe Arg Trp Cys
1 5<210>164<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(8)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>164Tyr Arg Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>165<211>8
<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(8)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<400>165Tyr Arg Xaa His Phe Arg Trp Cys1 5<210>166<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)
<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(8)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>166Tyr Arg Xaa Glu His Phe Arg Trp Cys1 5<210>167<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
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<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<220>
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<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
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<220>
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<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa＝青霉胺<400>169Xaa His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>170<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-己酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa＝青霉胺<400>170Xaa His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>171<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
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<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa＝青霉胺<400>171Xaa His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>172<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-环己烷羰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa＝青霉胺<400>172Xaa His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>173<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-苯甲酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa＝青霉胺<400>173Xaa His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>174<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>4-苯基丁酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa＝青霉胺<400>174Xaa His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>175<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-苯基磺酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa＝青霉胺<400>175Xaa His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>176<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
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<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸
<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa＝青霉胺<400>176Xaa His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>177<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝正亮氨酸<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(7)
<220>
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<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
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<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N-苯基磺酰基取代的<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(7)
<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Xaa＝青霉胺<400>178Gly Xaa His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>179<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
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<221>二硫化物<222>(1)..(6)
<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>179Xaa His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>180<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化
<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>180Cys His Phe Arg Trp Xaa1 5<21O>181<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4-氟取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>181Cys His Phe Arg Trp Xaa1 5
<210>182<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4-氟取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>182Cys His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>183<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>183Cys His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>184<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化
<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4-氟取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>184Cys His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>185<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)
<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4-氯取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>185Cys His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>186<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化
<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>186Arg Cys His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>187<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>4-氟取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>187Arg Cys His Phe Arg Trp Xaa1 5
<210>188<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>4-氯取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>188Arg Cys His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>189<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>189Arg Cys His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>190<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化
<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>4-氟取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>190Arg Cys His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>191<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(7)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>4-氯取代的，D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>191Arg Cys His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>192<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(9)..(9)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>192Tyr Arg Cys Glu His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>193<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>193Xaa His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>194<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(7)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>194Arg Xaa His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>195<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(7)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>195Arg Xaa His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>196<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(8)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(8)..(8)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>196Tyr Arg Xaa His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>197<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(3)..(9)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa＝高半胱氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(9)..(9)<223>Xaa＝高半胱氨酸<400>197Tyr Arg Xaa Glu His Phe Arg Trp Xaa1 5<210>198<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>二硫化物<222>(1)..(6)<223>S-CH2-S键合<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>酰胺化<400>198Cys His Phe Arg Trp Cys1 5
<210>199<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝Arg，Tyr-Arg，Tyr-β-Arg，或缺乏<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝经修饰的氨基酸，包括Arg，瓜氨酸，高精氨酸，Leu，Lys，N-异丙基-Lys，正亮氨酸，鸟氨酸，或Val<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝经修饰的基团，包括Tyr-Arg，Tyr-瓜氨酸，Cya-Arg，Tyr-高精氨酸，Tyr-1-β-高精氨酸，Tyr-Lys，Tyr-Ser，或Tyr-Val<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<223>S-S或S-CH2-S二硫桥<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa＝Cys，高半胱氨酸，或脱氨基半胱氨酸；可为D或L型<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa＝Glu，Gln，Asp，Asn，Ala，Gly，Thr，Ser，Pro，Met，Ile，Val，Arg，His，Tyr，Trp，Phe，Lys，Leu，磺基丙氨酸，或缺乏
<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa＝His，经修饰His，或经修饰Ala；D或L型<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(5)..(5)<223>Xaa＝Phe，经修饰Phe，或经修饰Ala；D或L型<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa＝Arg或经修饰Arg；D或L型<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(8)..(8)<223>Xaa＝Cys，高半胱氨酸，或经修饰半胱氨酸或高半胱氨酸(如酰胺，醇，或青霉胺)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(9)..(9)<223>Xaa＝Ser-Pro-NH2，Lys-Pro-NH2，Ser-OH，Ser-Pro-OH，Lys-OH，Ser醇，Ser-Pro醇，Arg-Phe NH2，Glu-NH2，或缺乏<400>199Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Xaa1 5<210>200<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)<223>Xaa＝Arg，Tyr-Arg，Tyr-β-Arg，或缺乏<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝经修饰的氨基酸，包括Arg，瓜氨酸，高精氨酸，Leu，Lys，N-异丙基-Lys，正亮氨酸，鸟氨酸，或Val<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝经修饰的基团，包括Tyr-Arg，Tyr-瓜氨酸，Cya-Arg，Tyr-高精氨酸，Tyr-1-β-高精氨酸，Tyr-Lys，Tyr-Ser，或Tyr-Val<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa＝Cys或高半胱氨酸<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa＝Glu，Gln，Asp，Asn，Ala，Gly，Thr，Ser，Pro，Met，Ile，Val，Arg，His，Tyr，Trp，Phe，Lys，Leu，半胱氨酸，或缺乏<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>His可为任选取代的，D或L型<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>Phe可为任选取代的，D或L型<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)<223>Xaa＝Cys，高半胱氨酸，或经修饰半胱氨酸或高半胱氨酸如酰胺<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(9)..(9)<223>Xaa＝Ser-Pro-NH2，Lys-Pro-NH2，Ser-OH，Ser-Pro-OH，Lys-OH，Ser醇，Ser-Pro醇，Arg-Phe-NH2，Glu-NH2，或缺乏<400>200Xaa Xaa Xaa His Phe Arg Xaa Xaa1 5<210>201<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<223>合成构建体<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝Arg，Tyr-Arg，Tyr-β-Arg，或缺乏<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝经修饰的氨基酸，包括Arg，瓜氨酸，高精氨酸，Leu，Lys，N-异丙基-Lys，正亮氨酸，鸟氨酸，或Val<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa＝经修饰的基团，包括Tyr-Arg，Tyr-瓜氨酸，Tyr-高精氨酸，Tyr-1-β-高精氨酸，Tyr-Lys，Tyr-Ser，或Tyr-Val<220>
<221>二硫化物<222>(2)..(8)<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa＝Cys或高半胱氨酸<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa＝Glu，Gln，Asp，Asn，Ala，Gly，Thr，Ser，Pro，Met，Ile，Val，Arg，His，Tyr，Trp，Phe，或缺乏<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>His可为任选取代的，D或L型<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>Phe可为任选取代的，D或L型<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(8)..(8)<223>Xaa＝Cys，高半胱氨酸，或经修饰半胱氨酸或高半胱氨酸如酰胺<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(9)..(9)<223>Xaa＝Ser-Pro-NH2，Lys-Pro-NH2，Ser-OH，Ser-Pro-OH，Lys-Pro-OH，Arg-Phe-NH2，Glu-NH2，或缺乏<400>201Xaa Xaa Xaa His Phe Arg Trp Xaa Xaa1 权利要求
1.下式的化合物 及其可药用盐，其中W是Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、Phe、Lys、Leu、Cya或缺乏，R1是-H、-C(O)CH3、-C(O)(CH2)1-4CH3、-C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2，Tyr-βArg-、Ac-Tyr-β-hArg-、葡糖酸基-Tyr-Arg-、Ac-二氨丁酰基-、Ac-二氨丙酰基-、N-丙酰基、N-丁酰基-、N-戊酰基-、N-甲基-Tyr-Arg-、N-戊二酰基-Tyr-Arg-、N-丁二酰基-Tyr-Arg-、R6-SO2NHC(O)CH2CH2C(O)-、R6-SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg-、R6-SO2NHCH2CH2CH2C(O)-、C3-C7环烷基羰基、苯基磺酰基、C8-C14双环芳基磺酰基、苯基-(CH2)qC(O)-、C8-C14双环芳基-(CH2)qC(O)-、 或 其中R2是-H、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)(CH2)1-4CH3、-NH-TyrC(O)CH3、R6SO2NH-、Ac-Cya-NH-、Tyr-NH-、HO-(C6H5)-CH2CH2C(O)NH-或CH3-(C6H5)-C(O)CH2CH2C(O)NH-；R3是C1-C4直链或支链烷基、NH2-CH2-(CH2)q-、HO-CH2-、(CH3)2CHNH(CH2)4-、R6(CH2)q-、R6SO2NH-、Ser、Ile、 或 q是0、1、2或3；R6是苯基或C8-C14双环芳基；m是1或2；n是1、2、3或4；R9是(CH2)p或(CH3)2C-；P是1或2；R10是NH-或缺失；R7是任选地用R4取代的5-或6-元杂芳基或5-或6-元杂芳环；R4是H、C1-C4直链或支链烷基、苯基、苄基或(C6H5)-CH2-O-CH2-；R8是苯基、任选地用X取代的苯基环或环己基；X是H、Cl、F、Br、甲基或甲氧基；R11是-C(O)或-CH2；R5是-NH2、-OH、甘氨醇、NH2-Pro-Ser-、NH2-Pro-Lys-、HO-Ser-、HO-Pro-Ser-、HO-Lys-、-Ser醇、-Ser-Pro醇、-Lys-Pro醇、HOCH2CH2-O-CH2CH2NH-、NH2-Phe-Arg-、NH2-Glu-、NH2CH2RCH2NH-、RHN-或RO-，其中R是C1-C4直链或支链烷基；并且L是-S-S-或-S-CH2-S-。
2.下式的化合物 及其可药用盐，其中W是单键、Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp或Phe；R1是-H、-C(O)CH3、-C(O)(CH2)1-4CH3、-C(O)(CH2)1-4-NHC(NH)NH2、Tyr-βArg、葡糖酸基-Tyr-Arg、Ac-Dab、Ac-Dap、N-丁二酰基-Tyr-Arg、N-丙酰基、N-戊酰基、N-戊二酰基-Tyr-Arg、N-丁酰基、 或 其中R2是-H、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)(CH2)1-4CH3或-NH-TyrC(O)CH3；R3是C1-C4直链或支链烷基、Ser、Ile、 或 q是0、1、2或3；m是1或2；P是1或2；R4是H或C1-C4直链或支链烷基；X是H、Cl、F、Br、甲基或甲氧基；并且R5是-NH2、-OH、甘氨醇、-Ser-Pro-NH2、-Lys-Pro-NH2、-Ser-OH、-Ser-Pro-OH、-Lys-Pro-OH-Arg-Phe-NH2、-Glu-NH2、-NHR或-OR、其中R是C1-C4直链或支链烷基。
3.权利要求2所述的化合物，所述化合物的条件是特别地将R2＝Tyr、R3＝Arg、W＝Glu、R4＝H、X＝H、m＝1、p＝1和R5＝NH2的组合排除。
4.下式的化合物 及其可药用盐，其中W是Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、Phe、Lys、Leu、Cya或缺乏；R1是-H、-C(O)CH3、-C(O)(CH2)1-4CH3、-C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2、Tyr-βArg-、Ac-Tyr-β-hArg-、葡糖酸基-Tyr-Arg-、Ac-二氨丁酰基-、Ac-二氨丙酰基-、N-丙酰基、N-丁酰基-、N-戊酰基-、N-甲基-Tyr-Arg-、N-戊二酰基-Tyr-Arg-、N-丁二酰基-Tyr-Arg-、R6-SO2NHC(O)CH2CH2C(O)-、R6-SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg-、R6-SO2NHCH2CH2CH2C(O)-、C3-C7环烷基羰基、苯基磺酰基、C8-C14双环芳基磺酰基、苯基-(CH2)qC(O)-、C8-C14双环芳基-(CH2)qC(O)-、 或 其中R2是-H、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)(CH2)1-4CH3、-NH-TyrC(O)CH3、R6SO2NH-、Ac-Cya-NH-、Tyr-NH-、HO-(C6H5)-CH2CH2C(O)NH-或CH3-(C6H5)-C(O)CH2CH2C(O)NH-；R3是C1-C4直链或支链烷基、NH2-CH2-(CH2)q-、HO-CH2-、(CH3)2CHNH(CH2)4-、R6(CH2)q-、R6SO2NH-、Ser、Ile、 或 q是0、1、2或3；R6是苯基或C8-C14双环芳基；m是1或2；P是1或2；R4是H、C1-C4直链或支链烷基、苯基、苄基或(C6H5)-CH2-O-CH2-；X是H、Cl、F、Br、甲基或甲氧基；并且R5是-NH2、-OH、甘氨醇、NH2-Pro-Ser-、NH2-Pro-Lys-、HO-Ser-、HO-Pro-Ser-、HO-Lys-、-Ser醇、-Ser-Pro醇、-Lys-Pro醇、HOCH2CH2-O-CH2CH2NH-、NH2-Phe-Arg-、NH2-Glu-、NH2CH2RCH2NH-、RHN-或RO-，其中R是C1-C4直链或支链烷基。
5.权利要求4所述的化合物，其中W是Glu或缺乏；R1是H-、Ac-、Arg-、Ac-Arg-或Ac-D-Arg-；m是1或2；p是1；以及R5是NH2或OH。
6.权利要求4所述的化合物，其中W是Glu；R1是Ac-D-Arg-；m是1；p是1；以及R5是NH2。
7.权利要求4所述的化合物，其中W缺乏；R1是Ac-；m是2；p是1；以及R5是NH2。
8.权利要求4所述的化合物，其中W是Glu；R1是Ac-Arg-；m是1；p是1；以及R5是NH2。
9.权利要求4所述的化合物，其中W缺乏；R1是H；m是2；p是1；以及R5是NH2。
10.权利要求4所述的化合物，其中W缺乏；R1是Arg-；m是2；p是1；以及R5是OH。
11.化合物，其选自1-198号化合物。
12.权利要求11所述的化合物，其中化合物是48、52、132、137或155号化合物。
13.权利要求12所述的化合物，其中化合物是Ac-D-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2。
14.权利要求12所述的化合物，其中化合物是Ac-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2。
15.药物组合物，其包含可药用载体和至少一种如权利要求1-14中任意一项所述的化合物。
16.用于激动MC4受体的方法，所述方法包括给需要的患者施用药学有效量的至少一种权利要求1-14中任意一项所述化合物的步骤。
17.在哺乳动物中治疗肥胖症的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物施用药学有效量的至少一种权利要求1-14中任意一项所述化合物的步骤。
18.在哺乳动物中治疗糖尿病的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物施用药学有效量的至少一种权利要求1-14中任意一项所述化合物的步骤。
19.在哺乳动物中治疗雄性和/或雌性性功能障碍的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物施用药学有效量的至少一种权利要求1-14中任意一项所述化合物的步骤。
20.用作药物的权利要求1-14中任意一项所述的化合物。
21.如权利要求1-14中任意一项所述化合物的用途，用于制备治疗肥胖症的药物。
22.如权利要求1-14中任意一项所述化合物的用途，用于制备治疗糖尿病的药物。
23.如权利要求1-14中任意一项所述化合物的用途，用于制备治疗性功能障碍的药物。
全文摘要
本发明涉及MC4受体的肽激动剂，并涉及其用于治疗对活化该受体产生响应的疾病如肥胖、糖尿病及男性 和/或女性性功能障碍的用途。
文档编号A61P3/00GK1809372SQ200480017178
公开日2006年7月26日 申请日期2004年6月17日 优先权日2003年6月19日
发明者D·B·弗洛拉, M·L·海曼, J·L·赫特尔, H·M·休恩, J·P·迈尔, D·L·斯米立, 晏良增, 张连山 申请人:伊莱利利公司