噻唑衍生物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：噻唑衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及感染相关的药物领域，更确切地说，是涉及一类具有抗病毒、抗菌作用的噻唑衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。
背景技术：
：在许多微生物体内都有一些酶可以从其它的糖中分解出N-乙酰基-神经氨酸(NANA),也叫唾液酸。已经证明神经氨酸酶抑制剂可以防止或治疗由携带神经氨酸酶的病毒或细菌引起的疾病。许多文献和专利报道了多种结构神经氨酸酶抑制剂，如苯曱酸类[US6509359；二氢吡喃类[W09636628；环己烯类[KimCU.etal，(1998)J.Med.Chem.41(14)，2451國2460.；环戊烷类[ChandP.etal，(2001)J.Med.Chem.44(25)，4379-4392.；吡咯烷类[WangGT.etal,(2001)J.Med.Chem.44(8),1192-1201;HanessianS.eta1，(2002)J.Am.Chem.Soc.124(17)，4716-4721等等。目前，神经氨酸酶抑制剂是抗流感病毒的研究的新热点。目前已经上市的神经氨酸酶抑制剂类抗流感药物有葛兰素公司的扎那米韦(zanamivir)和罗氏公司的奥司米韦(oseltamivir)，一方面，两种药物临床应用的疗效不能令人满意，另一方面长期用药容易引起病毒耐药，这就迫切需要不断寻找结构新颖、疗效好的药物。细菌感染一直是人类面临的又一个严重的感染问题，近年来，由于抗生素的广泛使用，耐药菌大量增加和蔓延，迫切需要研究新的抗菌药物。
发明内容本发明的一个目的是针对现有技术的不足，寻找新结构的抗病毒药物或抗菌药物，提供了具有通式I结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明另一个目的是提供具有通式I结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法。本发明的再一个目的是提供含有通式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在制备预防和治疗敏感病毒、细菌引起的感染药物中的应用。本发明涉及通式(I)的化合物具有下列结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(I)其中RfH、C厂Cs烷基，以及被卣素、羟基、腈基、、M、硝基、d-C5烷基、C3-Cs环烷基、d-Q烷氧基、C厂Cs酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的d-Q烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R4，R5时分别为H、R6、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>;其中，R6为C广Q烷基、C3-Q环烷基、芳基、五元、六元杂环，以及被卣素、羟基、腈基、、氨基、硝基、C广Cs烷基、C3-Cs环烷基、C厂Cs烷氧基、C广Cs酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的d-Cs烷基、C3-C8环烷基、芳基、五元、六元杂环。R3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Y=O、S；R2为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>时，R7为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>；R2为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>时，R7为R6、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>；X、Rt、R5、R6同上所述,本发明涉及通式(I)结构优选的化合物包括Rl-H、C广Cs烷基，以及被卤素、羟基、腈基、、氨基、硝基、d-C:烷基、Cs画C6环烷基、d國Cs烷氧基、C广Cs酰基、苯基、取代苯基、五元、六凡杂环等基团单取代或多取代的CVC5烷基；—N、一NN—R4R2:R5、HH、其中，x=o、S、N_Rso、Rt，Rs时或分别为H、R6、—c—R6、—C-O-Re、0;其中，R6为C广Cs烷基、Cs-C6环烷基、苯基、五元、六元杂环，以及被卣素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、d-Cs烷基、Cs-C6环烷基、CrCs烷氧基、d-Cs酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C广Cs烷基、C5-C6环烷基、苯基、五元、六元杂环；-nyR3:H'V^0、—HN人其中Y-O、S;Roo,-《4,-N入Rs-N人O-ReR2为Rs时117为h6、h6;X、R4、R5、Re同上所述。14xR2为HH时:R7为R6、-oo人本发明涉及通式(I)结构中更优选的化合物包括R1:H、曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基，它们可任意的被下列一个至三个基团所取代氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、曱酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噢唑、吡唑、蓉吩、吡咯、歧溱、嘧咬、吡漆、哌啶、四氢噢汾、四氢吹喃、四氢瘗喃、吗啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、歧嚷、嗜咬、吡唤、喊咬、四氬逸汾、四氬吹喃、四氢噢喃、吗啉、旅漆等等所取代的苯、咪哇、吡咬、噁唑、异噁唑、吹喃、漆唑、吡唑、噢汾、吡咯、歧。秦、嘧啶、吡嚷、派，定、四氢噢汾、四氢吹喃、四氢參喃、吗啉、哌溱；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，X=0、S、N_Rs<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，R6为曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噢唑、吡唑、噻吩、吡咯、歧唤、嘧啶、吡嚷、哌啶、四氢噢吩、四氢吹喃、四氢蓬喃、吗啉、哌溱，它们可任意的被下列一个至三个基团所取代氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、曱酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、吹喃、遙哇、吡峻、噢汾、吡咯、峻-秦、嘧咬、吡、秦、p底咬、四氳噢汾、四氬吹喃、四氢漆喃、吗啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡咬、噁唑、异噁唑、吹喃、遙唑、吡唑、镶吩、吡咯、歧嚷、嘧啶、吡嚷、哌咬、四氢噢汾、四氩吹喃、四氢蓬喃、吗淋、派噪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噢唑、吡唑、噻汾、吡咯、哒唤、嘧啶、吡溱、哌啶、四氢噢吩、四氢吹喃、四氢噢喃、吗啉、哌溱；R3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中:Y=0、S;R2为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>时；R7为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>；R2为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>时；R7为R6，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>X、Rj、R5、R6同上所述。本发明涉及通式(I)结构中更优选的化合物及其编号为Ll:2-(叔丁氧羰基胺基)-2-(2-(5-氧代-2-疏代咪唑烷基)嗔唑-4-基)乙酸乙酯L2:2-氨基-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯盐酸盐L3:2-乙酰胺基-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)瘗唑-4-基)乙酸乙酯L4:2-苯甲酰胺基-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)瘗唑-4-基)乙酸乙酯L5:2_(呔喃_2-曱酰胺基)-2-(2_(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯L6:2-(甲烷磺酰胺基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)瘗唑-4-基)乙酸乙酯L7:2-(4-甲基苯磺酰胺基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯L8:2-(叔丁氧羰基(甲基)胺基)-2_(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑_4-基)乙酸乙酯L9:2-(曱胺基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)瘻唑-4-基)乙酸乙酯L10:2-(2，3-二叔丁氧羰基胍基)-2_(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯Lll:2-胍基-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)漆唑-4-基)乙酸乙酯盐酸盐Ll2:2-(叔丁氧羰基胺基)-2-(2-(3_乙氧羰基硫脲基)漆唑4-基)乙酸乙酯L13:2-(2-(3-苯曱酖基>5克脲基)噢喳-4-基)-2-(叔丁氧羰基胺基)乙酸乙酯L14:2-(叔丁氧羰基胺基)-2-(2-(3-(呋喃-2-甲酰基)硫脲基)噢唑-4-基)乙酸乙酯L15:2_(叔丁氧羰基胺基)-2-(2-(3-(呋喃-2-甲酰基)脲基)噻唑-4-基)乙酸乙酯L16:2-(2-乙酰胺基瘗唑-4-基)-2-(2，3-二叔丁氧羰基胍基)乙酸乙酯L17:2-(2，3-二叔丁氧羰基胍基)-2-(2-(2-氯乙酰胺基)噻唑-4-基)乙酸乙酯L18:2-(2-乙酰胺基遂唑-4-基)-2-胍基乙酸乙酯L19:2-乙酰胺基-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)瘗唑-4-基)乙酸L20:2-氨基-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸盐酸盐L21:2-氨基-2-(2-(3-乙氧羰基硫脲基)噻唑-4-基)乙酸乙酯盐酸盐本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成由II还原制备ffl，m同二碳酸二叔丁酯反应制备iv,IV同氯乙酰氯反应制备V,V同硫氰酸盐反应制备Ia,Ia去保护制备Ib,Ib再同烷基化试剂、酰基化试剂或者磺酰化试剂反应制备Ic;Ib也可同相应试剂反应制备Id;IV同酰基化试剂、磺酰化试剂、酰基异硫氰酸酯或者酰基氰酸酯反应制备Ie，Ie去保护制备If，If再同烷基化试剂、酰基化试剂或者磺酰化试剂反应制备Ig;If也可同相应试剂反应制备Ih;Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih也可在碱性条件下水解再酸化成羧酸，或进一步同碱性物质成盐。Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih化合物中的胺基也可同各种无机酸或者有机酸成盐。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>X、Y、Rt、Rs的定义同上文所述。本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐，根据不同衍生物可以含有羧基或胺基，羧基可与碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应，它们包括，但不限于氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺、葡曱胺等生成盐；胺基可以与各种无机酸(如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，但不仅限于此)或有机酸(如甲酸、乙酸、杼檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等等，但不仅限于此)生成盐。本发明所述式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶嚢、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂。采用乳糖或淀粉作为所述固体口服制剂的稀释剂；使用明胶，甲基纤维素、羟丙曱纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；使用淀粉、羧曱基纤维素钠、羧曱淀粉钠、低取代羟丙曱纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；使用滑石粉，微份硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤将活性成分与载体以及选择性地与一份崩解添加剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行湿法或干法制粒，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗粘剂制成适当的制剂。本发明的系列化合物还可以通过非肠道形式给药。优选的非肠道给药形式为注射剂给药，包括注射用水针，注射用粉针及小输液。本发明的系列化合物实际服用化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，患者的给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应和症状的严重程度等等。本发明通式I化合物的生物活性通过以下方式测定1、抗病毒试验取不同滴度实验病毒种原液，无菌分装冷冻保存。选取ICR种小鼠20只，随机分为4组，每组5只。将小鼠用乙醚麻醉后，分别滴鼻感染不同滴度的病毒原液，每鼠20ul。记录小鼠感染时间，出现肺炎症状的时间和感染后小鼠死亡的天数，选择引起小鼠90%左右死亡的病毒液用于正式试验感染。取ICR种小鼠，体重15g左右，雌雄兼用，用上述筛选好的滴度滴鼻感染各组小鼠。于病桊接种24小时按体重平均分组，分别为阴性对照组、不同治疗组，剂量50mg/kg。给药途径为灌胃，每日一次，连续给药十天。观察14日内小鼠发病率和生存状况，以动物的死亡率和存活时间为评价指标。2、抑菌试验菌种标准肺炎克雷白杆菌CMCC46117、标准金黄色葡萄球菌CMCC26003,购于中国药品生物制品检定所。样品准备精确称量各样品3.2mg，用少量DMSO溶解后，无菌生理盐水稀释到5ml(浓度为640ng/ml);取lml稀释到浓度为128ng/ml，再用直径0.22nm的微孔滤膜过滤后备用。MIC的测定用肉汤培养基配制好的化合物液进行倍比稀释，使终浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25照/ml。在96孔板的1孔、12孔分别加入200nl菌液和肉汤培养基对照；之后从2-ll孔依次由高到低加入不同浓度药液100nl，之后再加入100jil的菌液，震荡均匀后置37^恒温培养箱培养16~18小时，观察没有细菌生长的最小浓度(MIC)。具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，发明的化合物经高效液相色谱(HPLC)、薄层色谱(TLC)和熔点(m.p.)进行检测，随后采用核磁共振。H-NMR)进一步确证其结构。实施例l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>反应瓶中加入30gH,250ml无水乙醇，50ml冰乙酸，搅拌下加入500ml水稀释的40ml浓盐酸，4gl0。/。钯炭，常压氬化。以吸氲量结合TLC控制反应完全，过滤，滤饼用水洗(50mlx2),合并滤液，减压浓缩，残余约150~200ml溶液。取上述溶液，冰浴，碳酸钾粉末调节溶液pH值至8-9，逐渐出现不溶物，加入30.0g二碳酸二叔丁酯的100mlTHF溶液，加完后冰浴搅拌lh,出现大量固体，升至25C反应，TLC控制反应完全，倾入1000ml水中，搅拌，过滤，滤饼用水洗(200mlx2)，无水乙醇洗(100mlx2),石油醚洗(100mlx2)，干燥，得近白色固体IV30.0g。m.p.l44.4~145.0X:，iHNMR(DMSO，400MHz)，8:1.145(t，3H，CH3)，1.374(s，9H，N-Boc)，4.085(m，2H，OCH2)，4.994(d，lH，CH-C=O)，6.482(s，lH，Thiazole-H)，6.975(s，2H，Thiazole-NH2)，7.111(d，lH，NH-Boc)。250ml反应瓶中加入28.6gIV，100mlDMF，搅拌溶解，冰浴下加入15-20g三乙胺，010。C滴加11.8g氯乙酰氯(约30min加完)，水浴反应2h，撤去冰浴，升至25。C反应，TLC控制反应完全，倾入800ml水中，搅拌出现固体，过滤，滤饼用水洗(100mlx3)，干燥，得固体V33g。m.p.175.8~176.5X:，iHNMR(DMSO，400MHz)，S:1.150(t，3H,CH3)，1.383(s，9H，N國Boc)，4.0卯(m，2H，OCH2)，4.350(s，2H，ClCH2C=O)，5.240(d，lH，CH-C=O)，7.210(s，lH，Thiazole-H)，7.500(d，lH，NH-Boc)，12.587(s，lH，Thiazole-NH)。反应瓶中加入33gV,300ml乙腈，搅拌升温50。C,未溶清，加入8.0g四正丁基溴化铵，10.0g碘化钾，搅拌15min，加入7.1g硫氰酸钠，50。C搅拌反应3h,补加lg硫氰酸钠，升温60。C搅拌反应2h，升温70。C搅拌反应l~2h,TLC控制反应完全。降温，加入100ml水，反应液溶清，减压蒸尽乙腈，得油状物浮于水面上，250ml乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗(20mlx3)，无水碌u酸钠干燥，减压蒸干，得22g浅黄色固体Ll。实施例2反应瓶中加入4gLl，10ml二氯曱烷，10ml三氟乙酸，30。C搅拌反应，点板控制反应完全。减压蒸尽溶剂，得油状物，加入10ml三氯甲烷，冰浴搅拌下加入过量盐酸乙醇，出现固体，过滤，石油醚洗(10mlx2)，干燥，得1.4g类白色固体L2。实施例3o反应瓶中加入4gLl，10ml二氯曱烷，10ml三氟乙酸，30"C搅拌反应，点板控制反应完全。减压蒸尽溶剂，得油状物。加入10ml四氩呋喃，水浴下滴加2.0g三乙胺，搅拌10min,滴加0.6g乙酰氯，25。C反应，TLC控制反应完全，加入150ml乙酸乙酯和100ml水，分相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得油状物，石油醚-乙酸乙酯精制，得2.5§浅黄色固体13。实施例47参照实施例3的操作，以表中不同结构的酰氯或磺酰氯替代实施例3的乙酰氯反应，得到下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>实施例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>反应瓶中加入1.6gLl，30ml四氬呋喃，搅拌溶解，冰浴下加入0,32g氢氧化钠，1.1g碳酸钾以及0.6g碘甲烷，水浴反应，点板控制反应完全。加入100ml乙酸乙酯和20ml水，分相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得油状物，硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯=2:1),得(K8g浅黄色固体L8。实施例9反应瓶中加入0.4gL8，6ml二氯曱烷，6ml三氟乙酸，30。C搅拌反应，点板控制反应完全。减压蒸尽溶剂，得油状物。加入10ml水，水浴下滴加三乙胺调节pH到9，出现固体，过滤，滤饼用水洗，石油醚洗，千燥，得0.14g浅黄色固体L9。实施例IO反应瓶中加入3gLl，10ml二氯曱烷，10ml三氟乙酸，30"C搅拌反应，点板控制反应完全。减压蒸尽溶剂，得油状物。加入30ml四氢呋喃，水浴下滴加三乙胺调节pH到9，加入2,3gN，N'-二叔丁氧基羰基-lH-吡唑-l-甲脒，25"C反应，TLC控制反应完全，加入150ml乙酸乙酯和100ml水，分相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗(10mlx3),无7jc硫酸钠干燥，减压蒸干，得油状物，硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯=1:1)，得1.0g浅黄色油状物L10。实施例ll<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>反应瓶中加入1.0gL10，10ml二氯甲烷，10ml三氟乙酸，30。C搅拌反应，点板控制反应完全。减压蒸尽溶剂，得油状物，加入10ml三氯曱烷，水浴撹拌下加入过量盐酸乙醇，出现固体，过滤，石油醚洗(10mlx2)，干燥，得0,56g类白色固体Lll。实施例12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>将0.52g碌u氰酸钠加入到30ml的乙酸乙酯中，搅拌加入0.70g氯甲酸乙酯，60t:搅拌反应l3h,加入1.6glV，升温回流，点板控制反应完全，过滤，减压蒸尽溶剂，得油状物，硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯=2:1)，得1.2g白色固体L12。实施例13~15参照实施例12的操作，以表中不同结构的酰基异硫氰酸酯或者酰基氰酸酯替代实施例12中由氯曱酸乙酯和硫氰酸钠反应制备的乙氧酰基异硫氰酸酯反应，得到下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>实施例16反应瓶中加入5glV，20ml四氢呋喃，冰浴搅拌下滴加1.5g乙酰氯，水浴反应2h,撤去冰浴，升至25"反应，TLC控制反应完全，倾入100ml水中，搅拌出现固体，过滤，滤饼用水洗(100mlx3),干燥，得3.5g固体。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>将上述固体加入到20ml二氯曱烷中，加入10ml三氟乙酸，30。C搅拌反应，点板控制反应完全。减压蒸尽溶剂，得油状物。加入30ml乙腈，冰浴下滴加三乙胺调节pH到9，加入2.3§1\'-二叔丁氧基羰基-111-吡唑-1-甲脒，25。C反应，TLC控制反应完全，加入150ml乙酸乙酯和100ml水，分相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗(10mlx3)，无水^琉酸钠干燥，减压蒸干，得油状物，硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯=3:1),得0,8g浅白色固体L16。实施例17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>参照实施例16的操作，由化合物V制得化合物L17。实施例18反应瓶中加入0.化L16,5ml二氯甲烷，5ml三氟乙酸，30。C搅拌反应，N一BocHNNH人NH，又Jl、COOC2HsH3CHN、？又、COOC2H5H3CHN、Z点板控制反应完全。减压蒸尽溶剂，得油状物，加入5ml水，冰浴下滴加三乙胺调节pH到9，出现固体，过滤，滤饼用水洗，石油醚洗，干燥，得0,20g浅黄色固体L18。实施例19oHN^^CH3COOC2H5HNOOHNCH3COOHHNO反应瓶中加入0.84gL3，0.6g碳酸钾的20ml水溶液，搅拌溶解。室温反应，点板控制反应完全，冰浴下稀盐酸调节pH至34，出现固体，过滤，滤饼用少量水洗，乙醇洗(5mlx2)，石油醚洗(5mlx3)，干燥，得0.3g黄色固体L19。买施例20HNHN—Boc参照实施例16和实施例11的操作，由化合物L1制得化合物L20。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物作为活性成分。实施例22片剂制备方法如下:处方L1-L3微晶纤维素预胶化淀粉1000片用量80g30g40g乳糖120g羟丙甲纤维素8g羧曱基淀粉钠12g硬脂酸镁qs二氧化珪qs工艺将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入羟丙曱纤维素水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60"烘箱中干燥约2-3小时，将剩余羧曱基淀粉钠，硬脂酸镁和二氧化硅与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用异型冲压片。实施例23胶嚢的制备如下:处方L6丄8-敞晶纤维素乳糖低取代羟丙纤维素10%淀粉浆硬脂酸镁IOOO粒胶嚢用量100g20g120g6gqsqs工艺将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入聚维酮水溶液适量制软材，过20目筛，制得湿颗粒于50-60x:烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶嚢灌装。实施例24口服溶液剂的制备(每1000瓶:i:)L11，L20200g甘露醇100g柠檬酸20g橙味香精10g阿斯巴甜10g尼泊金qs蒸馏水50000ml工艺取蒸馏水10ml，称取处方量的柠檬酸、甘露醇、橙味香精、阿斯巴甜、样品搅拌使溶解，加入防腐剂后，灌装于瓶中。实施例25(分散片)(每1000片量)L4-L5乳糖微晶纤维素交联聚为酮阿斯巴甜橘子香精2%羟丙甲纤维素二氧化硅硬脂酸镁50g120g40g内加10g外加10gqsqs工艺将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，20目筛制粒，55t:干燥，18目筛整粒。最后加入润滑剂和剩余的交联聚为酮混合均匀压片。实施例26(口崩片)(每1000片量)L13-L1970g甘露醇100g微晶纤维素40g交联羧曱基纤维素钠、20g硬脂酸镁qs二氧化珪qs工艺将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，采用辊压机压饼，再用整粒剂过18目筛整粒，最后加入润滑剂混合均匀压片。实施例27(泡腾片)(每1000片量)L8-L950g酒石酸100g碳酸氢钠80g曱基纤维素10g麦芽糖醇10g柠檬香精5g硬脂酸镁qs制备工艺同实施例22。实施例28(咀嚼片)(每1000片量)lio-m200g甘露醇80g山梨醇30g甜菊甙5g橙皮酊5g5%聚维酮水溶液qs硬脂酸qs制备工艺同实施例22。实施例29(颗粒剂每1000袋)L2-L4300g乳糖600g甘露醇180g香精5g2%羟丙曱纤维素(水)qs工艺将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55X:干燥，16目筛整粒，测定袋重包装。实施例30(肠溶片)(1000片量)素片处方L5-U775g乳糖180g预胶化淀粉60g羧曱基纤维素钠10g羧曱基淀粉钠10g10%聚维酮水溶液qs硬脂酸镁qs制备工艺同实施例22。包衣处方素片80g丙烯酸树脂L100-558.0g滑石粉2.0g二氧化钛1.6g柠檬酸三乙酯qs95%乙醇加至145ml包衣工艺a、将处方量的丙烯酸树脂L100-55、二氧化钬、滑石粉、柠檬酸三乙酯溶于95%的乙醇中，充分混匀。b、将处方量素片置于包衣锅中，开动鼓风，使片温为40C左右，用喷枪喷入肠溶衣，喷速为5ml/分钟，至肠溶衣喷完，干燥lh,分装即可。实施例31注射液的制备(1000支量)L19，L212.0g磷酸二氢钠l.Og柠檬酸0.5g氯化钠18g注射用水2000ml工艺取注射用水1000ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-7.0，加入0.1%的活性炭吸附20分钟。先用045nm滤膜滤过，补加水至全量，再用022nm精滤。按每安剖2毫升灌装，105t;高温灭菌30分钟即得注射液。实施例32冻干粉针的制备(1000支量)L19，L204.0g甘露醇150g氯化钠18g注射用水2000ml工艺取注射用水1000ml，称取处方量的甘露醇、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用O.lmol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为3.0-6.0,加入0.15%的活性炭吸附20分钟。先用045pm滤膜滤过，补加水至全量，再用022fim精滤。按每安剖2毫升灌装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥15小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得冻干粉针。实施例33小输液的制备(100支量)磷酸二氢钠15g氯化钠90g注射用水10000ml工艺取注射用水2000ml，称取处方量的磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用O.lmol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-6.0,加入0.10%的活性炭吸附20分钟。先用045pm滤膜滤过，补水至10000ml，再用022nm精滤。按每安剖灌封每瓶100ml，灭菌，即得氯化钠注射液。本发明涉及通式(I)化合物的生物活性测定结果:<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>注1、对小鼠感染流感病毒的影响试验中，小鼠死亡率<50%为+;2、体外抑菌试验中，MlC0ig/ml)<64为+。权利要求1、具有式I结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物:其中:R1:H、C1-C8烷基，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C8烷基；R2:其中，X＝O、S、N-R5R4，R5时或分别为H、R6、其中，R6为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳基、五元、六元杂环，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳基、五元、六元杂环。R3:其中:Y＝O、S；R2为时:R7为R2为时:R7为R6、X、R4、R5、R6同上所述。2.权利要求l所定义的具有式I结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，优先下列结构，其中，Rj:H、C厂Cs烷基，以及被卣素、羟基、腈基、、、硝基、d-C5烷基、Cs-C6环烷基、C,-Cs烷氧基、d-Cs酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的d-Cs烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，X=0、S、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R4，Rs时或分别为H、&、—&—R6、-S-o-Re、R6;其中，R6为d-Cs烷基、Cs-C6环烷基、苯基、五元、六元杂环，以及被卣素、羟基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R3:其中Y=0、S;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C5烷基、C5-C6环烷基、苯基、五元、六元杂环；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Y=O,S;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>X、R4、R5、R6同上所述。3.权利要求2所定义的具有式I结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，更优先下列结构，其中，R1:H、曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基，它们可任意的被下列一个至三个基团所取代氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、曱酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、腈基、絲、城、硝基、Ci-Cs烷基、Cs-C6环烷基、d-Cs烷氧基、C广Cs酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的CrCs烷基、C5-C6环烷基、苯基、五元、六元杂环；曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡咬、噁唑、异噁唑、吹喃、噢唑、吡唑、漆汾、吡咯、哒噪、嘧啶、吡溱、哌啶、四氢噢吩、四氢吹喃、四氢塞喃、吗啉、哌漆等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、峻嚷、嘧咬、吡，秦、派咬、四氲遙汾、四氬吹喃、四氩虔喃、吗啉、派嗪；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，x=o、S、N-R5R4,R5时或分别为H、R6、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>;其中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、苯基、咪唑、吡咬、噁唑、异噁唑、呋喃、漆唑、吡唑、噢吩、吡咯、歧嚷、嘧啶、吡，秦、哌啶、四氢遙汾、四氢吹喃、四氢參喃、吗啉、哌嗪，它们可任意的被下列一个至三个基团所取代氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、曱酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噢喳、p比哇、噢汾、p比咯、喊"秦、嘧咬、p比噪、p底咬、四氩噢汾、四氬p夫喃、四氬噻喃、吗啉、哌溱、以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基，环己烷基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丁氧基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，苯基，咪唑，吡啶，噁唑，异噁唑，呋喃，噻唑，吡唑，噻吩，吡咯，嘧啶，吡嗪，哌啶，四氢噻吩，四氢呋喃，四氢噻喃，吗啉，哌嗪等等所取代的苯，咪唑，吡啶，噁唑，异噁唑，呋喃，噻唑，吡唑，噻吩，吡咯，嘧啶，吡嗪，哌啶，四氢噻吩，四氢呋喃，四氢噻喃，吗啉，哌嗪;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>;其中Y＝O,S;R2为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>;R7为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>;R2为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>;R7为R6，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>;X、R4、R5、R6同上所述。4.权利要求3所定义的具有式I结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，选自2-(叔丁氧羰基胺基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯2-氨基-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯盐酸盐2-乙酰胺基-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)瘗唑-4-基)乙酸乙酯2-苯曱酰胺基-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯2-(呔喃-2-曱酰胺基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯2-(甲烷磺酰胺基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯2-(4-曱基苯磺酰胺基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)蓬唑-4-基)乙酸乙酯2-(叔丁氧羰基(甲基)胺基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)嚷唑-4-基)乙酸乙酯2-(甲胺基)-2-(2_(5-氧代-2-疏代咪唑烷基)瘗唑-4-基)乙酸乙酯2-(2,3-二叔丁氧羰基胍基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯2-胍基-2-(2-(5-氧代-2-疏代咪唑烷基)噢唑-4-基)乙酸乙酯盐酸盐2-(叔丁氧羰基胺基)-2-(2-(3-乙氧羰基疏脲基)瘗唑-4-基)乙酸乙酯2-(2-(3-苯曱酰基硫脲基)漆唑-4-基)-2-(叔丁氧羰基胺基)乙酸乙酯2-(叔丁氧羰基胺基)-2_(2-(3-(呋喃-2-曱酰基)硫脲基)塞唑斗基)乙酸乙酯2-(叔丁氧羰基胺基)-2-(2-(3-(呋喃-2-甲酰基)脲基)噻唑-4-基)乙酸乙酯2-(2-乙酰胺基噻唑-4-基)-2-(2，3-二叔丁氧羰基胍基)乙酸乙酯，2-(2，3-二叔丁氧羰基胍基)-2-(2-(2-氯乙酰胺基)遙唑-4-基)乙酸乙酯2-(2-乙酰胺基漆喳-4-基)-2-胍基乙酸乙酉旨2-乙酰胺基-2-(2-(5-氧代-2_硫代咪唑烷基)噢唑-4-基)乙酸2-氨基-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸盐酸盐2-氨基-2-(2-(3-乙氧羰基硫脲基)噻唑-4-基)乙酸乙酯盐酸盐。5.合成权利要求1-4之一的通式I化合物的方法，包括以下步骤由n还原制备m,ffl同二碳酸二叔丁酯反应制备IV，IV同氯乙酰氯反应制备V，V同硫氰酸盐反应制备Ia,Ia去保护制备Ib，Ib再同烷基化试剂、酰基化试剂或者磺酰化试剂反应制备Ic;Ib也可同相应试剂反应制备Id;IV同酰基化试剂、磺酰化试剂、酰基异硫氰酸酯或者酰基氰酸酯反应制备Ie，Ie去保护制备If,If再同烷基化试剂、酰基化试剂或者磺酰化试剂反应制备Ig;If也可同相应试剂反应制备Ih;Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih也可在碱性条件下水解再酸化成羧酸，或进一步同碱性物质成盐。Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih化合物中的胺基也可同各种无机酸或者有机酸成盐。其中R为H、烷基。X、Y、R4、Rs的定义同上文所述。6.权利要求1-4所定义的具有式I结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物在制备感染药物方面的应用。7.—种药物组合，含有权利要求1-4的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物作为有效成分、以及另外至少一种抗感染药物。8.—种药物组合物，含有权利要求1-4之一的具有式I结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，以及适当的栽体或赋形剂。9.权利要求8所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口^制剂或注射剂。10.根据权利要求9所述固体及液体口服制剂包括片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶嚢、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂；所述注射剂，包括注射用水针，注射用粉针及小输液。全文摘要本发明涉及具有式I结构的噻唑衍生物及其制备方法，含有他们的药物组合物，以及它们作为药物，特别是作为抗病毒、抗菌药物方面的用途。其中，各基团定义如说明书所述。文档编号A61P31/00GK101386620SQ20081015253公开日2009年3月18日申请日期2008年10月29日优先权日2008年10月29日发明者刘冰妮,张士俊,徐为人,王平保,静袁,黄长江申请人:天津药物研究院