专利名称：药物给药用的纳米粒子载体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及用于药物活性化合物和/或其它化合物的口服给药的纳米粒子载体。
背景技术：
已知喷雾干燥技术在具有特定特性比如粒度、密度和形状的药物粉末的制备中得 到了广泛应用，所述药物粉末主要用于肺部药物递送(drug delivery)。通过将悬浮液或 溶液雾化成液滴，之后在流动热空气中进行干燥处理而制备固体粉末是一种早已确立的方 法。尽管通常被认为是一种脱水方法，但是喷雾干燥也可以被用作将活性物质包埋在 聚合物基体或壳中的包封法。据报导，使用干燥助剂，尤其是糖比如乳糖、山梨糖醇和海藻 糖，已成功地将若干种胶体体系比如乳液或脂质体在保持它们的结构的情况下喷雾干燥。喷雾干燥技术的优点之一在于它是一种可应用于许多药物产品并且导致产生易 流动粉末的成本有效且快速干燥的方法，其特征在于非常低的水含量，因而防止了活性成 分的降解。这对于开发长时间稳定载体是有意义的，这主要是在这些载体处于为了活性化 合物在感兴趣的部位上的递送而特别设计的纳米尺度范围内时。最近，已经表明，喷雾干燥技术可以制备负载有活性剂的纳米尺度固体粒子和固 体类脂纳米粒子，以将其用作用于肺部气道(pulmonary airways)的递送体系。值得注意 的是，在这种技术被应用于制备固体纳米粒子的大多数情况下，它实际上是通过其它技术 获得的纳米胶囊的干燥方法。之后，将该纳米粒子的悬浮液进行喷雾干燥。这通常导致具 有从纳米至微米尺寸的非常宽尺寸范围的粒子的产生，尽管在制剂中存在作为干燥赋形剂 的二糖。最近，报导了在药物递送领域中的液体胶体体系的喷雾干燥，其中含有包封在乳 酸-乙醇酸共聚物(PLGA)中的DNA的单乳液(油包水乳液)成功地被喷雾干燥。另一个 报导是在乳糖的存在下对双乳液(水包油-油包水(oil-in-water-in-oil)或0/W/0)进 行了喷雾干燥，其旨在保持橙色油(orange oil)并且在两种情况下，所产生的粒子均处于 微米尺寸范围内。已经确定需要具有窄尺寸分布范围，典型地为180至250nm的球形纳米粒子。理 想地，这种粒子应当具有基本上平滑的表面并且是易流动的。发明概述本发明提供了一种用于制备药物递送用的纳米粒子载体的方法，所述纳米粒子是 通过如下步骤制备的-制备水-油-水的双乳液，所述双乳液包含一种或多种形成所述纳米粒子载体的 基材(basis)的聚合物；-将待递送的所述药物共混到一个或多个乳液相中；-将碳水化合物掺入油相或外水相；和-将所述乳液进行喷雾干燥以形成IOOnm至IOOOnm的窄粒度分布的纳米粒子。由此制备出的纳米粒子可以是多官能纳米粒子。
碳水化合物可以是糖类。所述糖类可以是二糖。二糖可以是乳糖、麦芽糖、异麦芽糖、甘露二糖(marmobiose)、海藻糖、纤维二糖寸。糖类可以与可阳离子生物降解的粘膜粘附多糖(muco-adhesive polysaccharide) 且多糖可以是壳聚糖或其衍生物。可以将表面活性剂掺入乳液的油相。可以将表面活性剂掺入乳液的水相。表面活性剂可以是非离子型表面活性剂。表面活性剂可以基于炔二醇化学物质(acetylenic diol chemistry)。表面活性剂可以是聚合物非离子型表面活性剂。在水相中的聚合物非离子型表面活性剂可以是部分水解的聚乙烯醇(PVA)。聚合物可以在乳液的油相中。在油相中的聚合物可以是PLGA (乳酸_乙醇酸共聚物)。油相和水相聚合物可以同时存在。可以向油相中添加药物。 药物可以是添加到内水相中的亲水性药物。药物可以是疏水性的，并且可以任选地被添加到油相中。药物可以是利福平、异烟胼、乙胺丁醇或吡嗪酰胺(Pyrazynamide)。乳液的外水相可以包含聚乙二醇(PEG)。油相可以包含硬脂酸。由此形成的纳米粒子可以基本上是球形的。该纳米粒子的粒度分布可以为直径180nm至250nm。下面对实施方案的描述应当宽泛解释，而不应当解释为限制本发明的范围。本发明实施方案详述1.实验物品对于本实验而言，包括异烟胼(INH)、乙胺丁醇(ETH)、吡嗪酰胺(PZA)和利福平的 抗结核病抗生素已经被成功负载在DL乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA50:50))的聚合物核-壳 纳米粒子中，所述DL乳酸-乙醇酸共聚物是一种广泛用作载体的可生物降解的和生物相容 性的聚合物。掺混INH(或Eth或PZA或RIF)的PLGA的亚微米固体粒子已经通过将典型 油包水-水包油(W/0/W)双乳液直接喷雾干燥而获得。在制剂中，壳聚糖，一种可阳离子生物降解的粘膜粘附多糖，被用作吸收促进剂， 而采用一水合乳糖用作喷雾干燥助剂。PVA被视为双乳液的主要稳定剂组分，而PEG被掺混 以增加载体的生物循环。作为助表面活性剂的Surfynol 104PG-50 在使粒度朝纳米尺寸范围降低，同时 使尺寸分布显著变窄方面扮演了重要的角色。2.材料和方法2. 1 材料
第一线(frontline)的抗结核病药物是从Sigma购买的。DL乳酸-乙醇酸共聚物 (PLGA) 50:50 (Mw 45000-75000))和壳聚糖(低Mw，85%脱乙酰)均由Sigma提供。聚乙烯 醇(PVA) (Mw 13000-23000，并且部分水解(87-89% ))也从Sigma获得。硬脂酸由Merck 提供，而Surfynol 104PG-50 ，即一种二聚(Gemini) 二醇型表面活性剂由Air Products提 供。聚乙二醇(PEG) (Mw 9000)从BASF Chemicals购买。由Merck提供的一水合乳糖被用 作赋形剂。二氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈为分析和HPLC级，也由Merck提供。2. 2 方法2. 2. 1 制剂纳米粒子的制备通过基于如下过程的方法实现从双乳液W/0/W中进行界面聚合 物沉淀，随后进行有机溶剂的蒸发。在本发明中，溶剂蒸发和干燥的步骤通过应用喷雾干燥 技术而被组合在一个步骤中。 简要地，将50mg的INH溶解在2ml的磷酸盐缓冲溶液(pH7. 4)中，其被添加到将 IOOmg的PLGA (50:50)溶解在8ml有机溶剂(DCM或乙酸乙酯)中所得的溶液中。还可以将 任选的2ml的0. 2% (w/v)硬脂酸溶解在相同的溶剂(DCM或乙酸乙酯)中。将Surfynol 104PG-50 的液滴有意添加到PLGA油相中或含有PVA的外水相中。使用高速均化器(Silverson L4R)将该混合物在5000rpm下进行乳化3分钟，以 产生W/0乳液。然后，立即将所得的这种第一乳液以限定体积比倾倒入已知浓度的PVA(1 或2% w/v)、PEG 0. 5% w/v、壳聚糖和乳糖水溶液的水相容积(volume)内，并且通过高速 均化器(Silverson L4R)在8000rpm乳化5min以再次形成双乳液W/0/W。将得到的最终乳 液直接进料通过喷雾干燥器，以利用在表1中所规定的条件制备纳米粒子。喷雾干燥使用具有标准喷嘴(0.7mm直径)的Bilchi小型喷雾干燥器型号B_290 (Bilchi Lab，瑞士)制备各种制剂的干燥粉末。在表1中编辑了所使用的条件。表lB-290BUchi小型喷雾干燥器的喷雾干燥工艺条件
权利要求
一种用于制备药物递送用的纳米粒子载体的方法，所述纳米粒子是通过如下步骤制备的 制备水 油 水的双乳液，所述双乳液包含一种或多种形成所述纳米粒子载体的基材的聚合物； 将待递送的所述药物共混到一个乳液相中； 将碳水化合物掺入油相或外水相；和 将所述乳液进行喷雾干燥以形成100nm至1000nm的窄粒度分布的纳米粒子。
2.如权利要求1所述的方法，其中这样制备的所述纳米粒子是多官能纳米粒子。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述碳水化合物是糖类。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述糖类是二糖。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述二糖选自包括乳糖、麦芽糖、异麦芽糖、甘露二 糖、海藻糖和纤维二糖的组。
6.如权利要求3至5中任一项所述的方法，其中将所述糖类与可阳离子生物降解的粘 膜粘附多糖组合。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述多糖是壳聚糖和/或其衍生物。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将表面活性剂掺入所述乳液的所述油相。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将表面活性剂掺入所述乳液的所述水相。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子型表面活性剂。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述表面活性剂基于炔二醇化学物质。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述表面活性剂是聚合物非离子型表面活性剂。
13.如权利要求12所述的方法，其中在所述水相中的所述聚合物非离子型表面活性剂 是 PVA。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述乳液的所述油相中存在聚合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中在所述油相中的所述聚合物是PLGA(乳酸-乙醇 酸共聚物)。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中聚合物同时存在于所述油相和所述水 相中。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述药物添加到所述油相中。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述药物是被添加到内水相中的亲水性药物。
19.如权利要求17或权利要求18所述的方法，其中所述药物是疏水性的。
20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物选自利福平、异烟胼、乙胺丁 醇或吡嗪酰胺。
21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述乳液的所述外水相包含聚乙二醇 (PEG)。
22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述油相包含硬脂酸。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中这样形成的所述纳米粒子基本上是球2形的。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述纳米粒子的粒度分布是直径ISOnm至250nm。
25.如权利要求1所述的方法，所述方法基本上如本文中所述。
26.—种基本上如本文中所述的新方法。
全文摘要
本发明提供了一种用于制备药物递送用的纳米粒子载体的方法，所述纳米粒子是通过如下步骤制备的制备水-油-水的双乳液，所述双乳液包含一种或多种形成所述纳米粒子载体的基材的聚合物；将待递送的所述药物共混到一个乳液相中；将碳水化合物掺入油相或外水相；和将所述乳液进行喷雾干燥以形成100nm至1000nm的窄粒度分布的纳米粒子，所述纳米粒子基本上是球形的。
文档编号A61K9/51GK101951895SQ200880127030
公开日2011年1月19日 申请日期2008年2月18日 优先权日2008年2月18日
发明者隆基·卡隆博 申请人:Csir公司