专利名称：：一种柚皮苷固体分散体及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种柚皮苷固体分散体及其制备方法和应用。
背景技术：
：固体分散体主要采用水溶性的高分子材料为载体，也可根据情况加入表面活性剂，应用熔融法、溶剂法和溶剂-熔融法，将难溶性药物以无定形结晶形式分散在另一种固体载体中。不仅可以保持药物在载体中的高度可分散性，使药物具有良好的润湿性，提高难溶性药物溶出速度和溶解度，促进药物吸收，还可以作为速释或緩释制剂、肠溶制剂的中间体。柚皮苷是一种黄酮类化合物，是枳实、枳壳、化橘红多种药材的主要有效成分之一。现代药理研究证明，柚皮苷在降血脂、镇静、抗氧化、抗肿瘤、抗真菌、抗动脉粥样硬化、解痉、镇痛、止咳化痰、调节血糖等方面具有较强的生物活性，已被用于作苦味剂、发汗剂、还有降胆固醇等方面。虽然柚皮苷具有广泛的药理学作用，但水溶性较差，体内难以溶解，限制了吸收过程，局限了其应用于实验研究及临床开发。
发明内容本发明的目的是针对现有技术中柚皮苷的水溶性低、吸收较差的问题，提供一种明显改善柚皮苦的水溶性的、生物利用度较高的柚皮苦固体分散体。本发明的另一个目的是提供上述柚皮苷固体M体的制备方法。本发明的另一个目的是提供上述柚皮苷固体分散体在制备药物或保健品中的应用。本发明通过以下技术方案实现上述目的一种柚皮苷固体分散体，含有柚皮苷与载体材料，柚皮苦:载体材料的质量比为1:21:15;所述的载体材料可以为聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或泊洛萨姆(Poloxamer)中的任意一种或者几种的混合物。所述聚乙二醇优选PEG4000或PEG6000;所述聚乙烯吡咯烷酮优选PVPK30或PVPK90;所述泊洛萨姆优选Poloxamer188或Poloxamer407。所述柚皮苷固体M体，还添加有表面活性剂，所述表面活性剂的添加量优选为柚皮香与载体材料总重量的十六份之一(1/16)到三分之一(1/3);所述的表面活性剂优选十二烷基磺酸钠、泊洛萨姆或单硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物。本发明的柚皮苷固体分散体，釆用熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法或冷冻干燥法制备。所述熔融法包括如下步骤将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与柚皮苷混匀，加热搅拌至完全熔融，也可将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物表面活性剂加热熔融后，再加入柚皮苷搅熔，然后将熔融物在剧烈搅拌下，倾入水水浴中不锈钢盘使其迅速冷却成固体，得到的固体置于干燥器中干燥15天，或2570。C真空干燥箱中10~48h，研磨，过60100目筛，即得柚皮苷固体^:体。熔融法中所述载体材料优选泊洛萨姆188、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000;所述表面活性剂优选单硬脂酸甘油酯、十二烷基磺酸钠、泊洛萨姆188。所述溶剂法包括如下步骤将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与柚皮苷混匀，再加入有机溶剂溶解，也可以将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与柚皮苷分别溶于有机溶剂后混合，混匀后采用旋转蒸发除去有机溶剂，2570。C真空干燥箱中1048h,研磨，过60100目筛，即得柚皮苷固体^:体；所述有机溶剂为无水乙醇或95%乙醇。溶剂法中所述载体材料优选聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙烯吡咯烷酮K30;所述表面活性剂优选单^5更脂酸甘油酯、十二烷基^黄酸钠、泊洛萨姆188。所述溶剂-熔融法包括如下步骤将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物于5090°C水浴中加热使其熔融，加入用有机溶剂溶解的柚皮苷，混匀后采用旋转蒸发除去溶剂，25~70°C真空干燥箱中1048h，研磨，过60100目筛，即得柚皮苷固体分散体；所述有机溶剂为无水乙醇或95%乙醇(95%为体积百分比浓度，下同)。溶剂-熔融法中所述载体材料优选聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙烯吡咯烷酮K30、K90;所述表面活性剂优选单硬脂酸甘油酯、十二烷基磺酸钠、泊洛萨姆188。所述喷雾干燥法包括如下步骤将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与柚皮苦混匀，再加入有机溶于有机溶剂后混合，混匀后加入不溶于溶剂的辅料再混勾，然后进行喷雾干燥，过60100目筛，得柚皮香固体分散体；有机溶剂为无水乙醇或95%乙醇。喷雾干燥法中所述载体材料优选聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙烯吡咯烷酮K30、K90;所述表面活性剂优选单硬脂酸甘油酯、十二烷基磺酸钠、泊洛萨姆188;所述不溶于溶剂的辅料选自羟丙基纤维素、乳糖或甘露糖。所述冷冻干燥法包括如下步骤将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物加入有机溶剂搅拌溶解后，加入柚皮苷溶解混匀，然后进行冷冻干燥，冻干时间为2448h,取出，研磨，过60~100目筛，得柚皮苦固体^:体；所述有才几溶剂为无水乙醇或95%乙醇。冷冻干燥法中所述载体材料为泊洛萨姆188、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮K30、K90;所述表面活性剂为单^^更脂酸甘油酯、十二烷基磺酸钠、泊洛萨姆188。本发明的柚皮芬固体分散体在制备药物制剂中的应用是将制得的柚皮苦固体分散体与常规的药剂辅料经常规方法制得；可根据需要制成适当的剂型，如片剂、胶嚢剂、颗粒剂、微丸剂、口服液等；通常以口服方式使用，也可以采用其他给药方式。本发明的柚皮苷固体分散体在制备保健食品中的应用是将制得的柚皮苦固体分散体采用常规的保健食品加工方法制备成保健食品。与现有^t术相比，本发明具有以下有益效果本发明固体分散体是采用固体分散体技术分散柚皮苷，提高了其在水中的溶解度和体外溶出速度，同时可提高及生物利用度，使得柚皮苷在肠道能够较好地吸收。通过体外溶出度试验，体内生物利用度试验，证明本发明柚皮香固体分散体体外溶出度高于柚皮香常规制剂，单次口服生物利用度相当于普通制剂的150%。具体实施例方式以下通过具体的实施例进一步iJL明本发明的4支术方案。实施例l固体^t体栽体材料，比例和制备实验本实施例研究了柚皮苷与载体材料配比、载体材料种类、制备方法对固体分散体制备的影响。按以下表1和表2进行研究表l因素及水平表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>1号试验将600mg柚皮苷单体化合物溶解于20ml无水乙醇中，然后将1.2gPVPK30溶解于100ml无水乙醇，将PVPK30溶液和柚皮香溶液混合，然后剧烈搅拌使混匀，采用旋转蒸发除去有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，25。C真空干燥箱中48h,研磨，即得固体分散体。2号试验将600mg柚皮苷单体化合物溶解于20ml无水乙醇中，然后将1.2gPEG6000及3.6g乳糖加200ml水溶解，将混合载体材料溶液和柚皮苦溶液混合，用电热微型喷雾干燥器进行喷雾干燥，进风口温度为70°C,加样速度为25ml/min,即得固体分散体。3号试验将600mg柚皮苷单体化合物溶解于20ml无水乙醇中，然后将1.2gPoloxamer188于80。C水浴中加热使其熔融，加入用有机溶剂溶解的柚皮苷，剧烈搅拌使其均匀混合，继续搅拌至溶剂挥去后，迅速倒入置于水浴不锈钢盘中使其冷却成固体，于冰箱冷冻^L置6h，-2(TC预冻4h,之后冷冻干燥48h,待脆化，取出，研磨，即得固体^:体。4号试验将600mg柚皮芬单体化合物溶解于20ml无水乙醇中，然后将4.8gPVPK30及3.6g乳糖用100ml无水乙醇溶解，将混合载体材料溶液和柚皮苷溶液混合，用电热;徵型喷雾干燥器进行喷雾干燥，进风口温度为70°C，加样速度为25ml/min,即得固体分散体。5号试验将600mg柚皮香单体化合物溶解于20ml无水乙醇中，然后将4.8gPEG6000于80。C水浴中加热使其熔融，加入用有机溶剂溶解的柚皮香，剧烈搅拌使其均匀混合，继续搅拌至溶剂挥去后，迅速倒入置于冰浴不锈钢盘中使其冷却成固体，于水箱冷冻;故置6h,-2(TC预冻4h，之后冷冻干燥48h,待脆化，取出，研磨，即得固体*体。6号试验将600mg柚皮普单体化合物溶解于20ml无水乙醇中，然后将4.8gPoloxamer188于80。C水浴中加热使其熔融，加入用有机溶剂溶解的柚皮苷，剧烈搅拌使其均匀混合，继续搅拌至溶剂挥去后，迅速倒入置于水浴不锈钢盘中使其冷却成固体，于冰箱冷冻放置6h后，25。C真空干燥箱中48h,研磨，即得固体分散体。7号试验将600mg柚皮苷单体化合物溶解于20ml无水乙醇中，然后将9gPVPK30溶解于100ml无水乙醇，将PVPK30溶液和柚皮苷溶液混合，然后剧烈搅拌使混匀，采用旋转蒸发除去有机溶剂，-20°(:预冻化，之后冷冻干燥48h,取出，研磨，即得固体分散体。8号试验将600mg柚皮苷单体化合物溶解于20ml95%乙醇中，然后将9gPEG6000溶解于100ml无水乙醇，将载体材泮+溶液和柚皮香溶液混合，然后剧烈搅拌使混匀，采用旋转蒸发除去有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速倒入置于冰浴不锈钢盘中使其冷却固化，25。C真空干燥箱中48h,研磨，即得固体M体。9号试验将600mg柚皮苷单体化合物溶解于20ml95%乙醇中，然后将9gPoloxamer188及3.6g乳糖糖加200ml水溶解，将混合载体材料溶液和柚皮香溶液混合，用电热微型喷雾干燥器进行喷雾干燥，进风口温度为70°C，加样速度为25ml/min,即得固体分散体。实验结果表明，制备过程中使用不同载体材料制备固体分散体性质差别较大，以PVPK30效果最佳，Poloxamer188次之；不同比例所制备的样品均符合固体分散体要求呈无定形晶体状态存在，但各样品外观性质差异显著，1:2比例样品样品颜色呈黄橙色粉末，流动性较差，易粘结。1:8及1:15比例样品颜色呈淡黄色细粉，流动性佳。优劣如下1:15>1:8>1:2;但不同制备方法所得同一材料固体^:体性质无显著差别。实施例2柚皮苷固体g体的制备将600mg柚皮香单体化合物溶解于20ml无水乙醇中，然后将1.2gPEG6000及600mg十二烷基磺酸钠溶解于150ml无水乙醇，将混合载体材料溶液和柚皮苦溶液混合，然后剧烈搅拌使混匀，采用旋转蒸发除去有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，25。C真空干燥箱中48h,研磨，过60目筛，即得固体M体。实施例3柚皮苷固体*体的制备将600mg柚皮苦单体化合物溶解于20ml95%乙醇中，然后将1.8gPVPK30及600mgPoloxamer188溶解于150ml无水乙醇，将混合载体材料溶液和柚皮香溶液混合，然后剧烈搅拌使混匀，釆用旋转蒸发除去有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，25。C真空干燥箱中48h,研磨，过80目筛，即得固体分散体。实施例4柚皮苷固体*体的制备将600mg柚皮香单体化合物溶解于20ml无水乙醇中，然后将9.0gPVPK30及600mg单硬脂酸甘油酯溶解于150ml无水乙醇，将混合载体材料溶液和柚皮苦溶液混合，然后剧烈搅拌使混匀，采用旋转蒸发除去有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，25。C真空干燥箱中48h,研磨，过80目筛，即得固体M体。实施例24的实验结果表明，表面活性剂可以改善样品制备质量，同时对制备效率也有提高，而加入表面活性剂的量为(l/16)(l/3)时效果较佳。实施例5将600mg柚皮香单体化合物溶解于20ml无水乙醇中，然后将1.8gPVPK30溶解于100ml无水乙醇，将PVPK30溶液和柚皮苦溶液混合，然后剧烈搅拌使混匀，采用旋转蒸发除去有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，25。C真空干燥箱中48h,研磨，即得固体分散体。实施例6将600mg柚皮苷单体化合物溶解于20ml无水乙醇中，然后将3.6gPoloxamer188于80。C水浴中加热使其熔融，加入用有机溶剂溶解的柚皮香，剧烈搅拌使其均匀混合，继续搅拌至溶剂挥去后，迅速倒入置于水浴不锈钢盘中使其冷却成固体，于水箱冷冻放置6h后，25。C真空干燥箱中48h，研磨，即得固体分散体。实施例7将600mg柚皮普单体化合物溶解于20ml95%乙醇中，然后将5.4gPVPK30及600mg单硬脂酸甘油脂溶解于150ml无水乙醇，将混合载体材料溶液和柚皮普溶液混合，然后剧烈搅拌使混匀，采用旋转蒸发除去有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，25。C真空干燥箱中48h,研磨，过80目筛，即得固体分散体。实施例8固体*体体外溶出度的测定1药品、试剂和仪器试药柚皮苷(实验室制备，批号:080202);聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30,ISP);泊洛萨姆188(ISP);无水乙醇(天津市大茂化学试剂厂)；以上试剂均为分析纯。仪器ZRS-8G智能溶出仪(天津大学无线电厂)；TU-1901双光束紫外可见分光光度仪(北京普析通用仪器有限责任公司)；HWS24型恒温水浴锅(上海一恒科学仪器有限公司)；BP-211D分析天平(德国Sartorius);2.样品制备方法2.1柚皮苷与聚乙烯吡p各烷酮K30(PVPK30)制备的固体^t体将600mg柚皮苦单体化合物溶解于20ml无水乙醇中，然后分别将1.2g、1.8g、3.6g、5.4gPVPK30溶解于100ml无水乙醇,将PVPK30溶液和柚皮苷溶液混合，然后剧烈搅拌使混匀，采用旋转蒸发除去有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，25。C真空干燥箱中48h，研磨，即得固体分散体PVPSD(1:2)、PVPSD(1:3)、PVPSD(1:6)、PVPSD(1:9)。2.2柚皮苷与泊洛萨姆188制备的固体^ft体将600mg柚皮苷单体化合物溶解于20ml无水乙醇中，然后分别将1.8g、3.6g、5.4gPoloxamer188于80。C水浴中加热4吏其熔融，加入用有机溶剂溶解的柚皮普，剧烈搅拌使其均匀混合，继续搅拌至溶剂挥去后，迅速倒入置于水浴不锈钢盘中使其冷却成固体，于水箱冷冻放置6h后，25。C真空干燥箱中48h,研磨，即得固体分散体Poloxamer188SD(l:3)、Poloxamer188SD(l:6)、Poloxamer188SD(1:9)。2.3柚皮苷、PVPK30和表面活性剂制备的固体^t体将600mg柚皮苷单体化合物溶解于20ml无水乙醇中，然后将1.8gPVPK30和单硬脂酸甘油酯(Glu),1.8gPVPK30和600mg十二烷基磺酸钠(SDS)1.8g,PVPK30和泊洛萨姆188三个组合分别溶解于150ml无水乙醇，将混合载体材料溶液和柚皮香溶液混合，然后剧烈搅拌使混匀，采用旋转蒸发除去有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，25。C真空干燥箱中48h,研磨，过60目筛，即得固体^:体PVP+Glu(1:3:1)、PVP+SDS(1:3:1)、PVP+Poloxamer188(1:3:1)。3体外溶出度的测定3.1分析方法学的建立检测波长的确定分别称取柚皮苷和载体材料适量，用曱醇配制成适宜浓度的溶液，并以该溶液为空白对照，于200~600nm范围内进行扫描。结果表明柚皮苷在283nm处有最大吸收峰；而载体材料在此处对柚皮苷的测定均无干扰。因此，选定283nm作为测定波长。标准曲线^r密称耳又柚皮香适量，用曱醇配制成系列浓度的溶液，于283nm处测定吸收度，以浓度(C)对吸收度(A)进行线性回归。3.2SD溶出度的测定方法取柚皮苷50mg、含有柚皮苷50mg的固体分散体(SD)样品进行溶出度试验。每组样品平行测定3份，按中国药典2005版第二法进行。溶出介质为900mL的蒸馏水，温度为37士0.5。C,转速为100士lrpm。分别在3、6、9、12、15min取样5mL并补入相同体积的溶出介质，样品经0.8jam微孔滤膜过滤。取续滤液稀释后于283nm处测定吸收度，计算柚皮苦的溶出度。3.3测定结果标准曲线方程C=0.0301A+0.0127,R2=0.9996,线性范围3.23629.124吗/ml。本发明采用体外溶出度实验以柚皮苷原料药为对照，测定柚皮苷固体M体在体外的溶出情况，结果表明，柚皮苷固体分散体在体外溶出情况良好。结果见表3、表4和表5:表3柚皮苷-聚乙烯吡咯烷酮K30SD溶出速率<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表4柚皮苷-泊洛萨姆188SD溶出速率溶出速率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表5柚皮苷-聚乙烯吡p各烷酮K30-表面活性剂SD溶出速率<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>从表3~表5所示的结果中可以看出，原料药药物45min体外累计溶出百分率为85.0%，而本发明固体分散体则能在3~15min内达到标示量的90.4100.1%,各种比例的固体分散体的溶出度均高于原料。可见，固体分散体系增加了药物的体外释放速度，但随着SD载体比例增加，增溶作用不显著。其中以聚乙烯吡咯烷酮K30制备的固体分散体，溶出速度提高尤为显著。实施例8柚皮苷固体^t体大鼠体内药代动力学的研究1药品、试剂与仪器动物SD大鼠(SPF级)，由第一军医大学实验动物中心提供，合格证号SCXK粤2006-0015。仪器DIONEX高效液相色谱仪(美国戴安，ASI-100自动进样器、P680四元梯度泵、UVD170U检测器)；LaboratoryCentrifUges3K18(Sigma);XK96-13快速涡旋混合器(浙江)；HWS24型恒温水浴锅(上海一恒科学仪器有限公司)；BP-211D分析天平(德国Sartorius);Simplicity超纯水系统(美国Millipore)。试药柚皮苷(Sigma公司，含量>95%);柚皮苷原料药及固体M体(实验室制备，批号080202);柚皮素(Sigma公司，含量>98%);补骨脂素(中国药品生物制品检定所，含量>98%);P-葡糖醛酸酶(Sigma,具硫酸酯酶活性)；曱醇(B&G公司，色谱纯)；冰醋酸(分析纯)；去离子水(美国Millipore)。2柚皮素血药浓度的测定2.1标准溶液的配制标准储备液称取105。C干燥至恒重的柚皮素对照品各约10mg,精密称定，分别置于100ml容量瓶中，用曱醇溶解定容，配制成浓度均为100吗/ml的母液；分别精密吸取母液适量，置于10ml容量瓶中，用曱醇稀释定容成系列梯度浓度柚皮素对照品溶液(浓度依次为50吗/ml，25吗/ml，12.5吗/ml，6.25(ig/ml,3.125吗/ml),作为标准储备液，备用。内标储备液称取补骨脂素对照品5mg,精密称定，置于50ml容量瓶中，曱醇定容，配制成浓度为100吗/ml的母液，精密吸取母液，加曱醇稀释制成10吗/ml浓度对照品溶液，备用。2.2检测条件(色镨条件)色谱柱DikmaC18柱(5拜，250mmx4.6mm);流动相曱醇水(水醋酸调pH3.0)=53:47;牙全测波长283nm,324nm;流速1.0ml/min;柱温室温；进样体积50jil。2.3血浆样品的处理方法取血浆样品lOOpl,.置1.5ml离心管中，加入50pl酶(P-葡萄糖苷酸酶，1500units/ml,具硫酸酯酶活性)，37。C水浴2小时，取出，加入内标溶液lO(il,涡旋30sec混合均匀，加入190^1曱醇沉淀蛋白，离心才几上15000rpm离心12min,取上清液，50pl进样。3分析方法学考察3.1色谱条件专属性空白血浆100^13份分别加入lOjil的100昭/ml柚皮苷、10(^1的100吗/ml柚皮素、10^1的100i!g/ml补骨脂素对照品，考察是否有干扰。3.2标准曲线与线性范围精密吸取空白血浆溶液六份，每份lOO(il，，分别加入10^1内标溶液和指定的系列浓度梯度柚皮苷和柚皮素标品溶液各10|il,血浆中柚皮苷和柚皮素对照品浓度分别为125ng/ml、250ng/ml、500ng/ml、l(ig/ml、2pg/ml、4|_ig/ml、8吗/ml。按2.2.3样品的处理方法项下操作。每个样品进样50pl。以柚皮苷、柚皮素与内标的峰面积比和柚皮苦、柚皮素血浆浓度进行线性回归，即得标准曲线方程和线性范围。3.3精密度试验取标准曲线与线性范围项下制备所得柚皮苷和柚皮素高，中，低三个浓度样品(浓度分别为0.125昭/ml，l吗/ml，6吗/ml),按4.2项下操作，连续用液相检测5次，计算RSD。/。，为仪器精密度。3.4稳定性试验取标准曲线与线性范围项下制备所得柚皮苷、柚皮素高，中，低三个浓度样品(浓度分别为0.125吗/ml，l|ig/ml,6吗/ml),按4.2项下操作，在分别放置Oh，2h，4h,8h,12h后进行测定，计算RSD。/。，即得。3.5回收率试验取空白血浆溶液12份，每份lOOpl(高中低浓度分别为0.125吗/ml,1(ig/ml，6昭/ml平行操作4份)，加入内标溶液10(^1和指定浓度柚皮素、柚皮苷标准溶液lOjil,按2.2.3项下操作，用液相进行4企测，以曱醇沉淀蛋白后的药物色谱峰面积与曱醇沉淀蛋白前相应浓度样品的色镨峰面积之比计算高，中，低3个浓度的回收率。3.6最低检测限试验将低浓度样品溶液稀释成一定的浓度，进行液相检测，要求浓度(峰高)为噪音的10倍。将浓度为250ng/ml的样品分别稀释IO倍，5倍，浓度分别为25ng/ml，50ng/ml，进样50)^1。4药代动力学实验的给药方法设计及血样采集采用单次给药，SD大鼠16只，体重为250士20g，随机分为2组。实验前一天禁食12h,自由饮水，分别灌服柚皮苷原料与柚皮苷固体^:体(相当于原料药135mg/kg),于预定的时间点(0.5,1,1.5,2，3,4,5，6,7,8,12,24h)大鼠眼眶耳又血0.5ml,置1.5mL经肝素处理的塑料离心管中，3000rpm/min离心10min;取上清血浆，置水箱中-20。C保存，待分析。按"2.2.3，，样品处理方法进行操作，测定。结果以给药时间为横坐标，以柚皮素的血药浓度为纵坐标绘制药-时曲线。5实验结杲5.1方法特异性在上述流动相及色谱条件下，柚皮素以及内标与血浆中的内源性物质分离良好，无杂质峰干扰。5.2标准曲线与线性范围柚皮素在125~8000ng/ml浓度范围内线性范围良好，回归方程为Y=2.034X-0.3223,R2=0.9935。5.3精密度试验精密度实验高、中、低浓度精密度的RSD值均小于15%,效果较好，符合生物样品分析要求。5.4穂、定性试验稳定性试验高、中、低浓度稳定性12h内的RSD值均小于10%,效果较好，符合生物样品分析要求。5.5回收率试验回收率试验高、中、低浓度的回收率在99%至115%之间，RSD在10%以内，效果较好，符合生物样品分析要求。5.6最低检测限试验最低定量限为2.5ng,最低定量浓度为50ng/ml。5.7样品测定采用建立的分析方法用来检测大鼠血浆中的柚皮素的浓度，专属性强，灵敏度较高，实验结果见表6、表7所示。柚皮苷普通制剂及固体^:体口服后柚皮素血药达峰时间约在6h,血药峰值分别为8102.54士2076.31ng.mr1及11722.66士2192.30ng.mr1,生物利用度分别为31785.20士3722.81ng.h.mr1及47730.35士6717.76ng如mr1。由实验结果得知，固体分散体提高了柚皮苦的口服吸收以及生物利用度。药物的口服生物利用度是由多种原因决定的，其中之一就是药物难以溶解而限制其吸收。柚皮苷固体分散体通过提高柚皮苷的溶解度和溶出度而达到提高生物利用度的目的。表6大鼠灌胃给药后血浆样品测定结杲(n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>权利要求1.一种柚皮苷固体分散体，其特征在于含有柚皮苷与载体材料，柚皮苷载体材料的质量比为1∶2～1∶15；所述的载体材料选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或泊洛萨姆中的任意一种或者几种的混合物。2.如权利要求1所述的柚皮苦固体^:体，其特征在于所述柚皮苷固体分散体中还添加有表面活性剂，所述表面活性剂的添加量为柚皮苦与载体材料总重量的1/16-1/3;所述的表面活性剂选自泊洛萨姆188、十二烷基磺酸钠或单硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物。3.如权利要求1所述的柚皮苷固体^R体，其特征在于所述聚乙二醇为PEG4000或PEG6000;所述聚乙烯吡咯烷酮为PVPK30或PVPK90;所述泊洛萨姆为Poloxamer188或Poloxamer407。4.权利要求1或2所述柚皮苷固体^:体的制备方法，其特征是将柚皮香与载体材料及其他常规辅料通过熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法或冷冻干燥法制备得到。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述熔融法是将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与柚皮苦混匀，加热搅拌至完全熔融，或将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物表面活性剂加热熔融后，再加入柚皮香搅熔，然后将熔融物在剧烈搅拌下，倾入水水浴中的容器中迅速冷却成固体，得到的固体置于干燥后即得柚皮苷固体分散体。6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述溶剂法是将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与柚皮苷混匀，再加入有机溶剂溶解，或将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与柚皮香分别溶于有机溶剂后混合，混匀后采用旋转蒸发除去有机溶剂，再经过干燥即得柚皮香固体分散体；所述有才几溶剂为无水乙醇或95%乙醇。7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述溶剂-熔融法是将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物于5090。C水浴中加热使其熔融，加入用有机溶剂溶解的柚皮苷，混匀后采用旋转蒸发除去溶剂，再经过干燥即得柚皮普固体分散体；所述有机溶剂为无水乙醇或95%乙醇。8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述喷雾干燥法是将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与柚皮苷混匀，再加入有机溶剂溶解，或将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与柚皮苷分别溶于有机溶剂后混合，混匀后加入不溶于溶剂的辅料再混匀，然后进行喷雾干燥后即得柚皮苷固体分散体；有机溶剂为无水乙醇或95%乙醇；所述不溶于溶剂的辅料选自羟丙基纤维素、乳糖或甘露糖。9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述冷冻干燥法是将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物加入有机溶剂搅拌溶解后，加入柚皮苷溶解混匀，然后进行冷冻干燥后即得柚皮苷固体分散体；所述有机溶剂为无水乙醇或95%乙醇。10.权利要求1所述柚皮苷固体分散体在制备药物制剂或保健食品中的应用。全文摘要本发明提供了一种柚皮苷固体分散体及其制备方法和应用，所述柚皮苷固体分散体含有柚皮苷与载体材料，柚皮苷∶载体材料的质量比为1∶2～1∶15；所述的载体材料为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或泊洛萨姆中的任意一种或者几种的混合物。所述柚皮苷固体分散体的制备方法是将柚皮苷与载体材料及其他常规辅料通过熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法或冷冻干燥法制备得到。所述应用是所述柚皮苷固体分散体在制备药物制剂或保健食品中的应用。本发明固体分散体是采用固体分散体技术分散柚皮苷，提高了其在水中的溶解度和体外溶出速度，同时可提高其生物利用度。文档编号A61K31/7042GK101543476SQ200910039230公开日2009年9月30日申请日期2009年5月5日优先权日2009年5月5日发明者维彭,方思琪,李沛波,杨翠平,王永刚,苏薇薇申请人:中山大学