专利名称：脱乙酰酶抑制剂和其用途的制作方法
脱乙酰酶抑制剂和其用途相关申请案交叉参考本申请案根据35U. S. C. § 119(e)主张2008年7月23日提出申请的美国临时专利申请案USSN 61/082,899的优先权，其以引用的方式并入本文中。
背景技术：
努力鉴别影响特定生物功能的小有机分子以影响生物学和医学二者。这些分子用作治疗剂和生物功能的探针。在来自新兴化学遗传学领域的一个实例中，其中小分子可用于改变其所结合的生物分子的功能，这些分子已经通过作用于化学蛋白质剔除、由此造成蛋白质功能丧失而用于阐明信号传导途径(施赖伯(khreiber)等人，美国化学会志 (J.Am· Chem. Soc. )，1990，112，5583 ；米奇森(Mitchison)，化学与生物(Chem. and Biol.), 1994，1，3)。另外，由于这些小分子与具体生物靶的相互作用和其影响特定生物功能的能力，其也可用作候选物用于治疗剂开发。最近特别感兴趣的一种生物靶是组蛋白脱乙酰酶(参见例如，关于使用组蛋白脱乙酰酶的抑制剂治疗癌症的讨论马克斯(Marks)等人，癌症自然评论(Nature Reviews Cancer) 2001，1，194 ；约翰斯顿(Johnstone)等人，药物发现自然评论(Nature Reviews Drug Discovery) 2002，1，287 ；还参见美国专利第 7, 250, 504 号；美国专利第 6，777，217 号；美国公开申请案2005/(^876 ；其每一者以引用的方式并入本文中)。蛋白质通过赖氨酸残基的乙酰化和脱乙酰化进行转译后修饰在调节细胞功能方面起到关键作用。HDAC 是锌水解酶，其通过组蛋白蛋白质和其它转录调节剂的N-乙酰基-赖氨酸残基的脱乙酰化调节基因表达(哈西格(Hassig)等人，化学生物学新见(Curr. Opin. Chem. Biol.) 1997, 1，300-308)。HDAC参与控制细胞形状和分化的细胞途径，且至少一种HDAC抑制剂已展示在治疗其它顽固癌症方面有效(沃瑞尔(Warrell)等人，美国国家癌症机构期刊(J. Natl. Cancer Inst.) 1998，90，1621-1625)。已经描述了i^一种利用Si作为辅因子的人类 HDAC(汤顿(Taunton)等人，科学(Science) 1996，272，408-411 ；杨(Yang)等人，生物化学杂志(J. Biol. Chem.) 1997，272，沘001-沘007 ；葛罗辛格(Grozinger)等人，美国国家科学院院刊(Proc. Natl. Acad. ki. U.S. A.) 1999，96，4868-4873 ；卡奥(Kao)等人，基因和发育(Genes Dev.) 2000，14，55-66 ；胡(Hu)等人，生物化学杂志(J. Biol. Chem.) 2000，275， 15254-15264 ；M (Zhou)等人，美国国家科学院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.) 2001, 98，10572-10577 ；文特尔(Venter)等人，科学(Science) 2001，291，1304-1351)。这些成员属于三种相关类型(I型、II型和IV型)。已经鉴别出利用NAD作为辅因子的另外七种 HDAC0业内仍需要更有效和/或更特异性的脱乙酰酶抑制剂(例如，HDAC抑制剂)用于治疗与异常脱乙酰酶活性相关的疾病(例如，癌症)。
发明内容
本发明提供新颖脱乙酰酶抑制剂和制备及使用这些新颖化合物的方法。在某些实施例中，脱乙酰酶抑制剂是组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。在某些实施例中，脱乙酰酶抑制剂是微管蛋白脱乙酰酶(TDAC)抑制剂。本发明化合物可用于治疗增殖性疾病，例如，癌症。举例来说，在一个方面中，本发提供式(I)新颖化合物，
权利要求
1. 一种式(I)化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中η为4到7且包括4和7。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中η为4。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中η为5。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中η为6。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中m为0、1或2。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中ρ为0、1或2。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中k为0、1或2。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中m、ρ和k的和为0。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中m、p和k的和为1。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中m、ρ和k的和为2。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中民是-以=0)Rb，其中&选自-OR' 或-N(R" )2，其中R'是氢或任选经取代的烷基部分，且其中R"是氢、-0H、任选经取代的芳基部分或任选经取代的杂芳基部分。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中民是-C02H。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中&是-OR'；且R'是任选经取代的烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R'是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)215
16.根据权利要求12所述的化合物，其中&选自-NHR"，且其中R"选自-0H、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R"是-0H。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中R"是任选经取代的芳基部分。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述芳基部分具有以下结构
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组
21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
22.一种医药组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物和医药上可接受的赋形剂。
23.—种抑制脱乙酰酶活性的方法，所述方法包括使脱乙酰酶与根据权利要求1所述的化合物接触的步骤。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述脱乙酰酶经纯化。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述脱乙酰酶存在于细胞中。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述脱乙酰酶是HDAC6。
27.一种治疗患有增殖性病症的个体的方法，所述方法包含将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物投与给个体的步骤。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述个体为哺乳动物。
29.根据权利要求观所述的方法，其中所述个体是人类。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述增殖性病症是癌症。
31.根据权利要求27所述的方法，其中所述增殖性病症是发炎性疾病。
32.根据权利要求27所述的方法，其中所述增殖性病症是与皮肤相关的增殖性病症。
33.根据权利要求27所述的方法，其中所述增殖性病症是皮肤T细胞淋巴瘤。
34.根据权利要求27所述的方法，其中所述投与步骤包含经口或经静脉内投与所述化合物。
全文摘要
本发明提供式(I)新颖化合物和其医药组合物。本发明化合物可用作脱乙酰酶抑制剂(例如，组蛋白脱乙酰酶抑制剂)且可用于治疗增殖性疾病，例如癌症。特别地，本发明化合物是HDAC6抑制剂。本发明还提供用于制备本发明化合物的合成方法。
文档编号A61K31/15GK102164888SQ200980137438
公开日2011年8月24日 申请日期2009年7月22日 优先权日2008年7月23日
发明者斯图尔特·L·施赖伯, 汤伟平, 詹姆斯·埃利奥特·布拉德纳 申请人:哈佛大学校长及研究员协会, 达纳-法伯癌症研究所有限公司