专利名称：溶血磷脂酶受体的拮抗剂的制作方法
技术领域：
本文阐述化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的医药组合物和药剂， 和使用所述化合物治疗、预防或诊断与一种或一种以上溶血磷脂酸(LPA)受体相关的疾病、病症或病况的方法。
背景技术：
溶血磷脂是膜衍生的生物活性脂质介体。溶血磷脂影响包括增生、分化、存活、迁移、粘附、入侵和形态发生在内的基本细胞功能。这些功能影响许多生物过程，其包括(但不限于)神经发生、血管发生、伤口愈合、纤维化、免疫和癌发生。溶血磷脂酸(LPA)是已显示借助特异性G蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌和旁分泌方式起作用的溶血磷脂。结合至其同源GPCR的LPA(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4,LPA5,LPA6) 活化细胞内信号传导途径以产生各种生物反应。发现LPA受体的拮抗剂可用于治疗LPA起作用的疾病、病症或病况。
发明内容
在一方面中，本文提供式(I)化合物，其抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性，且因此可用作治疗或预防抑制LPA的生理活性有用的疾病的药剂，例如，涉及LPA受体的疾病、 疾病的病源或病理涉及LPA受体的疾病或LPA受体以其它方式与疾病的至少一个症状相关的疾病。在相关方面中，所述化合物可用作药剂来治疗或预防与用于治疗疾病或病症的不同治疗剂或治疗活动(例如，辐射、手术等)的应用相关的副作用、并发症或不良事件。在一方面中，式(I)化合物可用于治疗以下疾病器官(肝、肾、肺、心脏等)的纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝功能不良、肝血流紊乱等)、细胞增生性疾病(癌症(实体肿瘤、实体肿瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’ s sarcoma)、白血病、 慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)和癌细胞的侵入性转移等)、炎性疾病(牛皮癣、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(刺激性肠综合症(IBS)、炎性肠疾病(IBD)、胰腺分泌异常等)、肾脏疾病、泌尿道相关疾病(良性前列腺增生症或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髓肿瘤、椎间盘突出症、脊椎管狭窄症、源自糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道的炎性疾病、排尿障碍、尿频等)、胰脏病、与异常血管发生相关的疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、与脑相关的疾病(脑梗塞、脑出血等)、神经性疼痛、周围神经病变等、眼部疾病(年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼过滤性手术瘢痕形成等)。在一方面中，式(I)化合物用于治疗纤维性疾病或病况。在一方面中，本文阐述式(I)化合物、其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。式 ⑴化合物是选自LPApLPAyLPAyLPApLP^和LPA6的LPA受体中至少一者的拮抗剂。在一个实施例中，式(I)化合物是LPA1的拮抗剂。在一个实施例中，式(I)化合物是LPA1及 /或LPA3的拮抗剂。在一些实施例中，式(I)化合物是LPA1及/或LPA2的拮抗剂。在一些实施例中，式(I)化合物是针对LPA受体中的一者相对于其它LPA受体的选择性拮抗剂。 在一些实施例中，此一选择性拮抗剂对LPA1受体具有选择性。在一些实施例中，此一选择性拮抗剂对LPA2受体具有选择性。在一些实施例中，此一选择性拮抗剂对LPA3受体具有选择性。式(I)化合物用于治疗至少一种LPA受体被LPA活化后促成疾病、病症或病况的症状或进展的疾病、病症或病况。在一方面中，本文所述的方法、化合物、医药组合物和药剂包含LPA受体的拮抗剂。在一方面中，本文所述的方法、化合物、医药组合物和药剂包含 LPA1, LPA2、或LPA3的拮抗剂或其组合。在一方面中，本文提供式(I)化合物或其医药上可接受的盐
权利要求
1.一种具有式(I)结构的化合物或其医药上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中 R1 为-C02H、-CO2Rd 或-C ( = 0) NHSO2R10 ； R3为C1-C4烷基；R7为 H;R10为C1-C6烷基或经取代或未经取代的苯基； 各 Ra 独立地选自 H、F、Cl、Br、I、-CH3> -CF3> _0H、-OCF3 和-OCH3 ； 各 Rb 独立地选自 H、F、Cl、Br、I、-CH3> -CF3> _0H、-OCF3 和-OCH3 ； 各 Rc 独立地选自 H、F、Cl、Br、I、-CH3> -CF3> _0H、-OCF3 和-OCH3 ； m为 或1 ； P为 或1。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中 R1 为-CO2H 或-C^2Rd ；R3 为-CH3 或-CH2CH3 ； R8 为 H、-CH3 或-CF3 ； Rd 为 H、-CH3 或-CH2CH3。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1 为-CO2H ； R3 为-CH3 ； R8 为-CH3 ；L1 不存在，为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH (CH3)-、-C (CH3) 2_、-CH (CH2CH3)-、-C (CH2C H3) 2_、-CH2CH (CH3)-或-CH2C (CH3) 2_。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中
6.根据权利要求5所述的化合物，其中L1 不存在，为-CH2-、-CH (CH3) _、-C (CH3) 2_、-CH (CH2CH3)-或-C (CH2CH3) 2_ ； 各 Rc 独立地选自 H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3 和-OCH3 ； m为0 ； η为0、1或2 ； ρ为0。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中 L1不存在或为-CH2-；各 Rc 独立地选自 H、F、Cl、-CH3、-CF3 和-OH ； η为 或1。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中
9.根据权利要求8所述的化合物，其中L1 不存在，为-CH2-、-CH (CH3) _、-C (CH3) 2_、-CH (CH2CH3)-或-C (CH2CH3) 2_ ； 各 Rc 独立地选自 H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3 和-OCH3 ； m为0 ； η为0、1或2 ； ρ为0。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中L1不存在或为-CH2-；各 Rc 独立地选自 H、F、Cl、-CH3、-CF3 和-OH ； η为 或1。
11.根据权利要求2所述的化合物，其中 R1 为-C ( = 0) NHSO2R10R3 为-CH3 或-CH2CH3 ； R8 为 H、-CH3 或-CF3 ； R10 为-CH3 或-CH2CH3。
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自(4' - {3-甲基-4- [1- (2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物1) ;(4' -{3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}_联苯-4-基)-乙酸(化合物幻；(4' -{4-[1-(2，4_ 二氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物3) ； (4' -{4-[1-(2_氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物4) ； (4' -{4-[1-(3_溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物幻；(4' -{4-[1-(2_甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物6) ； (4' -{4-[1-(2_氯-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(化合物7) ；4 ’ -{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-甲酸(化合物8) ；4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-2-甲酸(化合物9) ； (4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-2-基)-乙酸(化合物10) ； (4' -{4-[1-(2_氯-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物 11) ； (4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-3-基)-乙酸(化合物12) ；3-(4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物13) ； (4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-6_氟-联苯-3-基)-乙酸(化合物14)； (4 ‘ -{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-4_氟-联苯-3-基)-乙酸(化合物15) ； (4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸甲酯(化合物16) ；2-(4' -{4-[1-(2_氯-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯(化合物 17) ；2-(4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑_5_基}-联苯-4-基)_丙酸(化合物18) ；2-(4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物19) ；2-(4' -{4-[1-(2_氟-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物20)； 4-(4 ‘ -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丁酸(化合物21) ；4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}_联苯-3-甲酸(化合物22) ； (4 ‘ -{4-[1-(4-氯_2_氟-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物23)；(4' _{4-[(R)-l-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物24) ； (4' - (4- [ (R) -1- (2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]_3_甲基-异噁唑-5-基}-2'-甲基-联苯-4-基)-乙酸(化合物25) ；2-(4' _{4-[1-(2_氟-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物26) ； (4' _{4-[(R)-l-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}_联苯-4-基)-乙酸(化合物27) ；2-(4 ‘ -{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物28) ；2-(4 ’ -(4-[(R)-1-(2-氟-苯基)_乙氧基羰基氨基]_3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物四)；2-(4' -{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物30)； 2-(4' _{4-[(R)-l-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)_丙酸(化合物31) ； (4' -{4-[1-(2，6_ 二氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物32) ；2-(4' -{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基} -2 ‘-甲基-联苯-4-基)-丙酸(化合物33) ； (4' -{4-[(S)-I-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物34) ； (4' - (4- [ (S) -1- (2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]_3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物35) ； {4' 44-(2-氯-苯甲氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物36) ； {4' -[3-甲基-4- ((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物 37) ； (4' -{4-[1-(2，3- 二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑_5_基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物38) ； (4' -{4-[1-(2，4_ 二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物39) ； (4' -{4-[1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物 40) ； (4' - {4-[1- (2，5- 二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑_5_基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物41) ； (4' -{4-[1-(2，6_ 二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物42) ； {4' -[3-甲基-4-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基)_异噁唑-5-基]-联苯-3-基}-乙酸(化合物43) ；4' -[3-甲基-4- ((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-甲酸(化合物44)； {4' - [3-甲基-4- ((R) -1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸 (化合物45) ； {4' -[3-甲基-4-((R)-l-邻甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物46) ；2-(4' _{4_[(R，R)_l_(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物47) ；2-(4' _(4_[(R， S)-l-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物48); (3 ‘-氯-4' _(4-[(R)-l-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物49) ；2-(4' -{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丁酸(化合物50)； (2'-氯-4' _(4-[ (R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物51) ； (4' -{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-2'-氟-联苯-4-基)-乙酸(化合物52) ;4' -{4-[ (R)-1-(2-氯-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-甲酸(化合物53)； (4 ‘ - {4-[ (R)-1-(3，5- 二溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物56) ； {4' -[3-甲基-4-((S)-I-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物57) ； (4' -{4-[(R)-1-(3-羟基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物58) ； {4' -[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物59)； [5-(4'-氰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯(化合物61) ； [5-(4'-氰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(化合物62) ； {3-甲基-5-[4' 42H-四唑-5-基甲基)-联苯-4-基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-l_(2-氟-苯基)-乙酯(化合物 63) ； {3-甲基-5-[4‘ 42H-四唑-5-基甲基)-联苯-4-基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸 (R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯(化合物64) ； [5-(4'-甲脒基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-l-(2-氟-苯基)-乙酯(化合物65) ； {5-[4' -O乙酰基氨基-2-亚氨基-乙基)_联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(化合物66) ；2-(2-{4‘ -[3-甲基-4-((R)-I-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}乙酰基氨基)-乙磺酸(化合物67)。
13.—种医药组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐和至少一种医药上可接受的非活性成份。
14.根据权利要求13所述的医药组合物，其中所述医药组合物(a)经调配以供静脉内注射、皮下注射、经口投予、吸入、经鼻投予、局部投予、经眼部投予或经耳投予；或(b)为片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散液、 悬浮液、溶液、乳液、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
15.一种方法，其用于(a)抑制哺乳动物的LPA的生理活性；(b)用于治疗或预防哺乳动物的LPA依赖性或LPA调介的疾病或病况；(c)用于治疗或预防哺乳动物的以下疾病器官或组织的纤维化、瘢痕形成、肝病、皮肤病、癌症、心血管疾病、呼吸疾病或病况、炎性疾病、胃肠道疾病、肾脏疾病、泌尿道相关疾病、下泌尿道的炎性疾病、排尿障碍、尿频、胰脏病、动脉阻塞、脑梗塞、脑出血、疼痛、周围神经病变或纤维肌痛；或(d)用于治疗或预防哺乳动物的以下疾病肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、 肾脏纤维化、急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维化、皮肤纤维化、肠的纤维化、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、癌症疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纤维化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、胶原血管病、动脉粥样硬化或神经性疼痛；所述方法包含将治疗有效量的根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐投予给有此需要的所述哺乳动物。
全文摘要
本文阐述为溶血磷脂酸受体的拮抗剂的化合物。本文还阐述包括本文所阐述化合物的医药组合物和药剂，以及所述拮抗剂单独和与其它化合物组合使用用于治疗LPA依赖性或LPA调介的病况或疾病的方法。
文档编号A61P11/06GK102245584SQ200980150616
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月15日 优先权日2008年12月15日
发明者托马斯·乔恩·赛德尔斯, 杰弗里·罗杰·罗普, 王博韦, 珍妮·M·阿鲁达, 约翰·霍华德·哈钦森, 蒂莫西·帕尔 申请人:艾米拉制药公司